CN111393413B - 一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物(I)及其制备方法和应用。通过氯代吡啶联苯基甲基氯与吡唑肟缩合得到。所述一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物对肿瘤细胞SMMC‑7721和HepG2都展现出优良的防治效果，该化合物可用于制备抗肿瘤细胞药物。

Description

一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，癌症的发病率逐年来呈现上升的趋势。寻找与发现新型抗肿瘤药物是目前药物化学工作者需要解决的关键问题之一。
吡唑类化合物作为重要的氮杂环在医药领域发挥着重要作用，如镇痛药安替比林等。
吡啶环亦为重要含氮杂环骨架，吡啶类化合物在医药领域也具有广泛的应用。
因此，通过吡唑骨架与取代吡啶基团的结合有望从中能够得到具有优良抗肿瘤活性的新化合物。
发明内容
本发明的目的是提供对人肝癌细胞SMMC-7721和人肝癌细胞HepG2展现优良的抑制活性的一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物，其具有通式I结构，
Figure BDA0002488356240000011
优选地，一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物，具有以下的结构：
Figure BDA0002488356240000021
本发明提供上述一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下的反应步骤：
将中间体Ⅱ、中间体Ⅲ溶于有机溶剂，接着加入适量缚酸剂，反应一段时间后，减压条件下除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到目标物，
Figure BDA0002488356240000031
优选地，一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物的制备方法，包括以下的反应步骤：
Figure BDA0002488356240000032
其中，中间体II参照文献(Chin.J.Org.Chem.2015,35,2617)方法合成而得到，中间体III参照文献(J.Agric.Food Chem.2008,56,10805)方法合成而得到。
通式I化合物对人肝癌细胞SMMC-7721和人肝癌细胞HepG2显示出良好的抑制效果。
本发明公开的一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物对人肝癌细胞SMMC-7721和人肝癌细胞HepG2具有良好的抑制效果，因此可用于制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1：
Figure BDA0002488356240000041
在一反应瓶中加入13mmol化合物Ⅱ、10mmol化合物Ⅲa及30mL DMF，室温搅拌下向其中加入3mL三乙胺，接着将反应液加热至80℃，反应26小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得目标物Ia；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H,Py-H),7.76(s,1H,CH＝N),7.72～7.74(m,1H,Py-H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H,Py-H),6.82～7.22(m,8H,Ar-H),5.03(s,2H,CH2),4.91(s,2H,CH2),3.60(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3).
实施例2：
Figure BDA0002488356240000042
在一反应瓶中加入15mmol中间体Ⅱ、10mmol中间体Ⅲb及30mL丙酮，室温搅拌下向其中加入60mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，接着将反应液室温搅拌19小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得目标物Ib；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H,Py-H),7.73～7.76(m,2H,Py-H and CH＝N),7.35(d,J＝8.0Hz,1H,Py-H),6.81～7.25(m,8H,Ar-H),5.04(s,2H,CH2),4.91(s,2H,CH2),3.61(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3).
实施例3：
Figure BDA0002488356240000051
在一反应瓶中加入10mmol中间体Ⅱ、10mmol中间体Ⅲc及35mL乙腈，室温搅拌下向其中加入15mmol碳酸钠，接着将反应液加热回流反应15小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得目标物Ic；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H,Py-H),7.71～7.74(m,2H,Py-H and CH＝N),7.34(d,J＝8.0Hz,1H,Py-H),6.80～7.25(m,6H,Ar-H),6.30(s,1H,Ar-H),5.03(s,2H,CH2),4.94(s,2H,CH2),3.59(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),2.20(s,3H,CH3).
实施例4：
Figure BDA0002488356240000052
在一反应瓶中加入8mmol中间体Ⅱ、9mmol中间体Ⅲd及35mL三氯甲烷，室温搅拌下向其中加入20mmol碳酸氢钠，接着将反应液继续室温搅拌13小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得目标物Id；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H,Py-H),7.81～7.84(m,2H,Ar-H and CH＝N),7.67～7.72(m,2H,Py-H and Ar-H),7.41～7.49(m,2H,Ar-H),7.30～7.36(m,2H,Py-H and Ar-H),7.23～7.25(m,1H,Ar-H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.07(s,1H,Ar-H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),4.96(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),3.64(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3).
实施例5：
目标物对肿瘤细胞的活性筛选
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测定了目标物对人肝癌细胞SMMC-7721和人肝癌细胞HepG2的体外抗肿瘤活性。5-氟尿嘧啶(5-FU)被选作为阳性对照药。取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，放于恒温CO2培养箱中培养24小时。换液后，加入待测目标物,每孔20μL，培养48小时后，将MTT加入96孔板中，每孔20μL，在培养箱中反应4小时，吸去上清液，加入二甲基亚砜，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟后，用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。以简化概率单位法计算出目标物的IC50值。
表1.Ia-Id的抗肿瘤活性数据(IC50,μmol/L)
化合物 SMMC-7721 HepG2
Ia 1.05 1.00
Ib 1.15 1.14
Ic 1.32 2.02
Id 1.52 0.84
5-FU 35.7 37.8
目标化合物Ia-Id的抗肿瘤活性数据如表1所示。实验数据表明，目标化合物Ia-Id对人肝癌细胞SMMC-7721和人肝癌细胞HepG2都表现出优良的防治效果，目标物Ia-Id对人肝癌细胞SMMC-7721的IC50值分别为1.05，1.15，1.32和1.52μmol/L，明显好于阳性对照药5-FU的抑制活性；目标物Ia-Id对人肝癌细胞HepG2的IC50值分别为1.00，1.14，2.02和0.84μmol/L，都优于阳性对照药5-FU的防治效果。试验结果显示，通过吡唑骨架与取代吡啶基团的有机结合，得到的化合物都表现出优良的抗肿瘤活性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一种含氯代吡啶的吡唑类化合物，其特征在于结构为：
Figure FDA0003578201310000011
2.如权利要求1所述的一种含氯代吡啶的吡唑类化合物的制备方法，其特征在于方法如下：
Figure FDA0003578201310000012
Figure FDA0003578201310000021
3.如权利要求1所述的一种含氯代吡啶的吡唑类化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途，其特征在于：所述肿瘤细胞为人肝癌细胞SMMC-7721和人肝癌细胞HepG2。
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