CN111892596B - 含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备和应用 - Google Patents

含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含多氟吡唑结构的β‑咔啉类化合物的制备和应用。通过多氟吡唑醛与β‑咔啉化合物的缩合反应形成。所述含多氟吡唑结构的β‑咔啉类化合物对肿瘤细胞HGC‑27和HepG2呈现出良好的抑制作用，该化合物可用于制备抗肿瘤细胞药物。

Description

含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备和应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的三大疾病之一，近年来癌症的发病率逐步上升。所以，寻找与发现有效的抗癌药物与治疗方法是目前医学界重要研究热点之一。
吡唑化合物是一类重要的含氮杂环，许多吡唑杂环化合物对肿瘤细胞显示出优异的抑制效果，一些含有吡唑环的药物如塞来昔布等已被用于治疗许多疾病。
β-咔啉也是一类重要化合物，一些β-咔啉化合物对肿瘤细胞也显示出良好的抑制活性。
因此，为了继续从β-咔啉化合物中寻找与发现具有良好抗肿瘤活性的药物，合理地将取代吡唑单元与β-咔啉骨架衔接在一起。本发明公开了一类具有药用价值的含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供对HGC-27和HepG2肿瘤细胞具有良好抑制作用的一类含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物，其具有通式I结构，
Figure BDA0002654512260000011
优选地，含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物，具有如下的结构：
Figure BDA0002654512260000021
Figure BDA0002654512260000031
本发明提供上述含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，再加入中间体Ⅲ，反应一段时间后，停止反应，除去溶剂后所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标化合物I，
Figure BDA0002654512260000032
优选地，含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备方法，包括如下的反应步骤：
Figure BDA0002654512260000033
Figure BDA0002654512260000041
其中，中间体II可参照文献(Molecules 2017,22,2000)方法制备得到，中间体III可参照文献(Chin.J.Org.Chem.2016,36,1431)方法制备得到。
通式I化合物对肿瘤细胞显示出良好抑制作用，所述的肿瘤细胞有HGC-27和HepG2。
本发明公开的含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物对肿瘤细胞HGC-27和HepG2显示优异的抑制效果，因此可以用来制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1：
Figure BDA0002654512260000051
将10mmol中间体Ⅱa溶于50mL二氯甲烷，室温下加入中间体Ⅲa 10mmol，加好后，加热回流反应15小时。除去溶剂后，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ia；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H,NH),11.84(s,1H,NH),8.90(s,1H,Ar-H),8.48(s,1H,N＝CH),8.44(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.70(d,3H,J＝10.8Hz,Ar-H),7.55-7.63(m,2H,Ar-H),7.44(t,1H,J＝54.0Hz,CHF2),7.34(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.23-7.28(m,2H,Ar-H),7.14-7.19(m,3H,Ar-H),3.91(s,3H,CH3),3.76(s,3H,CH3).
实施例2：
Figure BDA0002654512260000052
将20mmol中间体Ⅱb溶于50mL乙醇，室温下加入中间体Ⅲb 22mmol，加好后，加热回流反应10小时。除去溶剂后，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ib；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.87(s,1H,NH),11.76(s,1H,NH),8.88(s,1H,Ar-H),8.48(s,1H,N＝CH),8.43(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),8.06(d,2H,J＝6.8Hz,Ar-H),7.70(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.61(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.53(d,1H,J＝9.2Hz,Ar-H),7.47(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.35(s,1H,CHF2),7.32(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.19(d,1H,J＝6.8Hz,Ar-H),7.04(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),3.81(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3).
实施例3：
Figure BDA0002654512260000061
将6mmol中间体Ⅱa溶于35mL氯仿，室温搅拌下向其中加入中间体Ⅲc 7mmol，加好后，继续室温搅拌12小时。除去溶剂后，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ic；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.88(s,1H,NH),11.84(s,1H,NH),8.84(s,1H,Ar-H),8.44(d,2H,J＝10.0Hz,Ar-H and N＝CH),7.69(t,3H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.37(t,1H,J＝53.0Hz,CHF2),7.33(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.18(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.16(d,1H,J＝4.4Hz,Ar-H),3.91(s,3H,CH3),3.89(s,3H,CH3),3.76(s,3H,CH3).
实施例4：
Figure BDA0002654512260000062
将12mmol中间体Ⅱc溶于50mL甲醇，室温下加入中间体Ⅲc 15mmol，加好后，加热回流反应18小时。除去溶剂后，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Id；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.88(s,1H,NH),11.86(s,1H,NH),8.85(s,1H,Ar-H),8.48(s,1H,N＝CH),8.43(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.68-7.71(m,3H,Ar-H),7.60(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.31-7.46(m,2H,CHF2 and Ar-H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.11(t,1H,J＝9.2Hz,Ar-H),6.95-6.97(m,2H,Ar-H),3.92(s,3H,CH3),3.90(s,3H,CH3),3.78(s,3H,CH3).
实施例5：
Figure BDA0002654512260000071
将10mmol中间体Ⅱd溶于30mL乙腈，室温下向其中加入中间体Ⅲd 8mmol，加好后，室温反应22小时。除去溶剂以后，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ie；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.93(s,1H,NH),11.88(s,1H,NH),8.88(s,1H,Ar-H),8.46(d,2H,J＝12.0Hz,N＝CH and Ar-H),7.69(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.59(d,3H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.23-7.50(m,4H,CHF2 and Ar-H),7.10(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),3.94(s,6H,CH3),3.78(d,6H,J＝12.4Hz,CH3).
实施例6：
Figure BDA0002654512260000072
将7mmol中间体Ⅱe溶于35mL四氯化碳，室温搅拌下向其中加入中间体Ⅲc 6mmol，加好后，继续室温搅拌26小时。除去溶剂后，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物If；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.88(s,1H,NH),11.84(s,1H,NH),8.85(s,1H,Ar-H),8.51(s,1H,N＝CH),8.43(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.68-7.71(m,3H,Ar-H),7.61(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.45-7.51(m,1H,Ar-H),7.33(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.22-7.29(m,2H,Ar-H),6.99(t,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),3.94(s,3H,CH3),3.90(s,3H,CH3),3.87(s,3H,CH3).
实施例7：
化合物对肿瘤细胞的活性筛选
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测定了化合物的体外抗肿瘤活性。测试对象为人胃癌细胞HGC-27和人肝癌细胞HepG2。选择5-氟尿嘧啶(5-FU)作为阳性对照药。取处于指数生长期的人胃癌细胞HGC-27和人肝癌细胞HepG2制成4×103个细胞/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，在37℃、5％CO2培养箱中培养36小时。接着将待测化合物的供试液(10μL)加入测试孔中，每个浓度设平行孔，并使用等量的DMSO作空白对照，在CO2培养箱中培养24小时后，弃上清液，每孔加入10μL 5％的MTT，继续培养4小时后，吸弃上清液，每孔加入100μL DMSO，在振动器振荡20分钟，用酶标仪在570nm波长测定OD值，计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％，通过机率单位加权回归法计算出化合物的IC50值。
表1.化合物Ia-If的细胞毒性数据(IC50,μM)
化合物 HGC-27 HepG2
Ia 1.07 1.11
Ib 0.39 0.84
Ic 0.62 1.79
Id 0.53 0.64
Ie 2.21 0.93
If 6.41 1.34
5-FU 34.10 37.80
通过表1中的试验结果可看出，所合成的化合物Ia-If对人胃癌细胞HGC-27和人肝癌细胞HepG2都表现出良好的抑制效果，均高于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)。实验结果表明，在β-咔啉活性单元中引入多氟吡唑基团，形成的化合物对人胃癌细胞HGC-27和人肝癌细胞HepG2有明显的抗肿瘤活性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一种含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物，其特征在于结构为：
Figure FDA0003653000250000011
Figure FDA0003653000250000021
2.如权利要求1所述的含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备方法，其特征在于方法如下：
Figure FDA0003653000250000022
Figure FDA0003653000250000031
3.如权利要求1所述的含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途，其特征在于：含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物对肿瘤细胞HGC-27和HepG2显示抑制效果。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596949A (zh) * 2011-03-28 2014-02-19 Sjt分子研究有限公司 用于代谢综合征的治疗的化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596949A (zh) * 2011-03-28 2014-02-19 Sjt分子研究有限公司 用于代谢综合征的治疗的化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of novel b-carboline/acylhydrazone hybrids as potent antitumor agents and overcome drug resistance;Yong Li,等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20180507;第152卷;第516-526页 *
Synthesis and biological activities of novel 1,3,4-thiadiazole containing pyrazole oxime derivatives;Hong Dai，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20160507;第26卷;第3818-3821页 *
Valéria Aquilino Barbosa，等.Synthesis and evaluation of novel hybrids b-carboline-4-thiazolidinones as potential antitumor and antiviral agents.《European Journal of Medicinal Chemistry》.2016,第124卷第1093-1104页. *

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