CN115028551B - 一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种叠氮‑九甘醇‑丙酸的制备方法。该方法包括步骤1.先得到N3‑PEG3‑OTs；步骤2.在步骤1的基础上反应得到得到N3‑PEG6‑OH；步骤3.在步骤2的基础上反应得到N3‑PEG6‑OTs；步骤4.在步骤3的基础上反应N3‑PEG9‑OH；步骤5.在步骤4的基础上反应得到N3‑PEG9‑丙酸酯；步骤6.在步骤5的基础上反应得到N3‑PEG9‑丙酸。该方法原料简单易得，步骤较短、纯化简单，获得的产品是均一稳定的含自合成的单分散聚乙二醇片段的产物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法。
背景技术
聚乙二醇为高度亲水的聚醚，易溶于有机溶剂和水，具有优良的物理化学和生物性质，并且无毒、无抗原和致免疫原性，是已获得FDA批准进入人体的添加剂，聚乙二醇具有良好的生物相容性，对人体无毒，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，这些特点使得它在生物医学领域应用十分广泛，所以用其修饰小分子药物是当今新药研发的热门领域。将聚乙二醇和小分子相连，可以改变这些物质在体内的药代动力学、生理学的特性，从而把聚乙二醇的一些特性传递给小分子药物。如中国专利CN 110981967 A就应用到叠氮九聚乙二醇丙酸的片段制备多肽类药物。
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量的水溶性聚醚。但是聚乙二醇并非单一组分的化合物，而是具有一定聚合度分布的同系混合物。一般工业上的聚合度在4以下的聚乙二醇可以通过蒸馏或变成衍生物后通过结晶、洗脱等方式纯化得到比较纯的单分散性的聚乙二醇；而聚合度大于4以上的聚乙二醇在工业上很难获得很纯的单分散性的聚乙二醇产品。产品构成决定产品性质，特别是对于药用制剂而言，产品的内部构成直接影响最终产品的安全性和稳定性。
现有技术中如CN 107235848 A(一种氨基聚乙醇丙酸的制备方法)、CN108707228A(一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法)、等所使用的聚乙醇当聚合度大于4时都必须走精细化合成路线获得，成本高昂。现有如文献Journal of Chemical Research,2016,40,368-370,都是以4聚乙二醇(聚合度≤4)为原料，并且上叠氮后的产物都需要氢气还原后再上苄基，再脱叔丁醇后再氢气脱苄基，最后才能得到较纯的产物，步骤繁琐，相对于该文献路线，本发明无上苄基再脱苄基的增加步骤过程，直接脱掉叔丁醇，步骤简单。
中国专利CN109096128B(一种氨基聚乙二醇的制备方法)所选择的聚乙二醇优选的聚合度为1.2和3；并且该专利在接丙酸叔丁酯时使用的碱为水溶液(如氢氧化钠水溶液)，该处在接上丙酸叔丁酯片段后叔丁酯在短时间内会大量水解掉成相应的丙酸盐，而有机溶剂中的碱不易水解掉叔丁醇片段。
发明内容：
鉴于此，为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法。该制备方法原料简单易得，都是大宗化工原料，步骤较短、纯化简单，无需柱层析分离纯化，得到的产品是含单分散聚乙二醇片段的产物，是一种工业上可以量产的，含有聚合度大于4的单分散聚乙二醇的制备方法。
为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案为：
一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，该方法以N3-PEG3-OH为原料，先生产N3-PEG3-OTs；再以N3-PEG3-OTs为原料进一步生产N3-PEG6-OH；以N3-PEG6-OH为原料进一步生产N3-PEG6-OTs；以N3-PEG6-OTs为原料生产N3-PEG9-OH；以N3-PEG9-OH为原料进一步生产N3-PEG9-丙酸酯；最后以N3-PEG9-丙酸酯为原料生产N3-PEG9-丙酸。
涉及的反应路线如下：
一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1.向容器中依次加入N3-PEG3-OH、二氯甲烷、碱、对甲苯磺酰氯，使其反应得到N3-PEG3-OTs；
步骤2.向容器中依次加入三甘醇和四氢呋喃，控制一定温度后加入钠氢，再加入步骤1得到的N3-PEG3-OTs，使其反应得到N3-PEG6-OH；
步骤3.向容器中依次加入步骤2得到的N3-PEG6-OH、二氯甲烷、碱、对甲苯磺酰氯，使其反应得到N3-PEG6-OTs；
步骤4.向容器中依次加入三甘醇、四氢呋喃，在一定温度条件下加入钠氢，最后加入步骤3得到的N3-PEG6-OTs，使其反应得到N3-PEG9-OH；
步骤5.向容器中依次加入步骤4得到的N3-PEG9-OH和四氢呋喃，在一定温度条件下加入钠氢，最后加入溴丙酸酯，使其反应得到N3-PEG9-丙酸酯；
步骤6.向容器中依次加入步骤5得到的N3-PEG9-丙酸酯和酸，使其反应得到N3-PEG9-丙酸。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤1的反应条件为：温度为-5-25℃，具体可为-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃；时间为10-20h，具体可为10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h；N3-PEG3-OH、碱和对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.3-2:1.05-1.3，具体可为1:1.3:1.05、1:1.4:1.05、1:1.5:1.05、1:1.6:1.05、1:1.7:1.05、1:1.8:1.05、1:1.9:1.05、1:2:1.05、1:1.3:1.1、1:1.3:1.2、1:1.3:1.3、1:1.4:1.1、1:1.4:1.2、1:1.4:1.3、1:1.5:1.1、1:1.5:1.2、1:1.5:1.3、1:1.6:1.1、1:1.6:1.2、1:1.6:1.3、1:1.7:1.1、1:1.7:1.2、1:1.8:1.3、1:1.8:1.1、1:1.8:1.2、1:1.8:1.3、1:1.9:1.1、1:1.9:1.2、1:1.9:1.3、1:2:1.1、1:2:1.2、1:2:1.3等；该步骤所采用的碱为三乙胺、DIEA、N-甲基吗啉中的任意一种或几种的混合物。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤2加入钠氢时的温度为-10-15℃，具体可为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃；反应条件为：40-70℃下反应2-10H，反应温度具体可为40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃；反应时间具体可为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h；三甘醇、钠氢和N3-PEG3-OTs的摩尔比为5-10:1.5-2:1，具体可为5:1.5:1、6:1.5:1、7:1.5:1、8:1.5:1、9:1.5:1、10:1.5:1、5:1.6:1、6:1.6:1、7:1.6:1、8:1.6:1、9:1.6:1、10:1.6:1、5:1.7:1、6:1.7:1、7:1.7:1、8:1.7:1、9:1.7:1、10:1.7:1、5:1.8:1、6:1.8:1、7:1.8:1、8:1.8:1、9:1.8:1、10:1.8:1、5:1.9:1、6:1.9:1、7:1.9:1、8:1.9:1、9:1.9:1、10:1.9:1、5:2:1、6:2:1、7:2:1、8:2:1、9:2:1、10:2:1等。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤3的反应条件为：反应温度为-5-25℃，具体可为-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃；反应时间为10-20h，具体可为10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h；N3-PEG6-OH:碱:对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.3-2:1.05-1.3，具体可为1:1.3:1.05、1:1.4:1.05、1:1.5:1.05、1:1.6:1.05、1:1.7:1.05、1:1.8:1.05、1:1.9:1.05、1:2:1.05、1:1.3:1.1、1:1.3:1.2、1:1.3:1.3、1:1.4:1.1、1:1.4:1.2、1:1.4:1.3、1:1.5:1.1、1:1.5:1.2、1:1.5:1.3、1:1.6:1.1、1:1.6:1.2、1:1.6:1.3、1:1.7:1.1、1:1.7:1.2、1:1.8:1.3、1:1.8:1.1、1:1.8:1.2、1:1.8:1.3、1:1.9:1.1、1:1.9:1.2、1:1.9:1.3、1:2:1.1、1:2:1.2、1:2:1.3等；该步骤所采用的碱为三乙胺、DIEA、N-甲基吗啉中的任意一种或几种的混合物。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤4中，钠氢加入时的温度为-10-15℃，具体可为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃；反应条件为：温度为40-70℃，具体可为40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃；反应时间为2-10h，具体可为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h；三甘醇、钠氢与N3-PEG6-OTs的摩尔比为5-10:1.5-2:1，具体可为5:1.5:1、6:1.5:1、7:1.5:1、8:1.5:1、9:1.5:1、10:1.5:1、5:1.6:1、6:1.6:1、7:1.6:1、8:1.6:1、9:1.6:1、10:1.6:1、5:1.7:1、6:1.7:1、7:1.7:1、8:1.7:1、9:1.7:1、10:1.7:1、5:1.8:1、6:1.8:1、7:1.8:1、8:1.8:1、9:1.8:1、10:1.8:1、5:1.9:1、6:1.9:1、7:1.9:1、8:1.9:1、9:1.9:1、10:1.9:1、5:2:1、6:2:1、7:2:1、8:2:1、9:2:1、10:2:1等。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤5中，钠氢加入时的温度为-10-15℃，具体可为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃；反应条件为：反应温度为40-50℃，具体可为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃；反应时间为3-10h，具体可为3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h；N3-PEG9-OH、钠氢与溴丙酸酯的摩尔比为1:1.1-1.5:1.2-1.6，具体可为1:1.1:1.2、1:1.2:1.2、1:1.3:1.2、1:1.4:1.2、1:1.5:1.2、1:1.1:1.3、1:1.1:1.4、1:1.1:1.5、1:1.1:1.6、1:1.2:1.3、1:1.2:1.4、1:1.2:1.5、1:1.2:1.6、1:1.3:1.3、1:1.3:1.4、1:1.3:1.5、1:1.3:1.6、1:1.4:1.3、1:1.4:1.4、1:1.4:1.5、1:1.4:1.6、1:1.5:1.3、1:1.5:1.4、1:1.5:1.5、1:1.5:1.6等。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤5中所述的溴丙酸酯为溴丙酸甲酯、溴丙酸乙酯或溴丙酸叔丁酯；更优选溴丙酸叔丁酯。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤6的反应条件为：反应温度为5-60℃，具体可为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃；反应时间为2-10h，具体可为2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h；N3-PEG9-丙酸酯与酸的摩尔比为1:2-6，具体可为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6。
作为本申请中一种较好的实施方式，步骤6中所述的酸为2-6mol/L的盐酸或硫酸，具体可为2mol/L的盐酸，3mol/L的盐酸，4mol/L的盐酸，5mol/L的盐酸，6mol/L的盐酸，2mol/L的硫酸，3mol/L的硫酸，4mol/L的硫酸，5mol/L的硫酸，6mol/L的硫酸。
本申请的另外一个发明目的是保护一种采用上述任一所述方法得到的叠氮-九甘醇-丙酸。
作为本申请中一种较好的实施方式，采用以上方法得到的叠氮-九甘醇-丙酸为均一稳定的含自合成的单分散聚乙二醇片段的产物，聚合度大于4，具体可为5、6、7、8等。
与现有技术相比，本发明的积极效果体现在：
(一)原料简单易得，都是大宗化工原料，步骤较短、纯化简单，无需柱层析分离纯化，大大降低了纯化难度；
(二)获得的产品是均一稳定的含自合成的单分散聚乙二醇片段的产物；
(三)解决了工业上获得单分散的聚合度大于4以上聚乙二醇片段需要高成本、长流程的精细化工生成的问题；
(四)使用了新的原料，选择溴丙酸酯上丙酸酯片段，简单易操作；
(五)设备要求低，操作简单，步骤少，危险系数低，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1为实施例1中得到的N3-PEG9-丙酸的核磁图谱；
图2为实施例2中得到的N3-PEG9-丙酸的核磁图谱；
图3为实施例3中得到的N3-PEG9-丙酸的核磁图谱；
图4-1至4-3为实施例1制备得到的N3-PEG9-丙酸的LCMS图。
具体实施方式
一种叠氮九甘醇丙酸的制备方法，该方法以N3-PEG3-OH为原料，先生产N3-PEG3-OTs；再以N3-PEG3-OTs为原料进一步生产N3-PEG6-OH；以N3-PEG6-OH为原料进一步生产N3-PEG6-OTs；以N3-PEG6-OTs为原料生产N3-PEG9-OH；以N3-PEG9-OH为原料进一步生产N3-PEG9-丙酸酯；最后以N3-PEG9-丙酸酯为原料生产N3-PEG9-丙酸。
反应路线如下：
一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，包括以下步骤
步骤1.先后加入N3-PEG3-OH、二氯甲烷、碱、对甲苯磺酰氯，其N3-PEG3-OH:碱:对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.3-2:1.05-1.3，在-5-25℃下反应10-20H得到N3-PEG3-OTs；
步骤2、先后加入三甘醇、四氢呋喃，控温在-10-15℃下加入钠氢，最后加入步骤1得到的N3-PEG3-OTs，其三甘醇:钠氢:N3-PEG3-OTs摩尔比为5-10:1.5-2:1，在40-70℃下反应2-10H得到N3-PEG6-OH；
步骤3、先后加入步骤2得到的N3-PEG6-OH、二氯甲烷、碱、对甲苯磺酰氯，其N3-PEG6-OH:碱:对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.3-2:1.05-1.3，在-5-25℃下反应10-20H得到N3-PEG6-OTs；
步骤4、先后加入三甘醇、四氢呋喃，控温在-10-15℃下加入钠氢，最后加入步骤3得到的N3-PEG6-OTs，其三甘醇:钠氢:N3-PEG6-OTs摩尔比为5-10:1.5-2:1，在40-70℃下反应2-10H得到N3-PEG9-OH；
步骤5、先后加入步骤4得到的N3-PEG9-OH、四氢呋喃，控温在-10-15℃下加入钠氢，最后加入溴丙酸酯，控温在40-50℃下并反应3-10H，得到N3-PEG9-丙酸酯，其N3-PEG9-OH:钠氢:溴丙酸酯摩尔比为1:1.1-1.5:1.2-1.6；
步骤6、先后加入步骤5得到的N3-PEG9-丙酸酯、酸，控温在5-60℃下反应2-10H，得到N3-PEG9-丙酸，其N3-PEG9-丙酸酯：酸摩尔比为1:2-6。
步骤5所述溴丙酸酯为溴丙酸甲酯、溴丙酸乙酯、溴丙酸叔丁酯等，进一步的优选为溴丙酸叔丁酯。
所述步骤1、步骤3、的碱为三乙胺、DIEA、N-甲基吗啉等中的一种或多种组合物。
步骤6所述的酸为2-6mol/L的盐酸或硫酸。进一步的优选2-6mol/L盐酸。以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。本申请中，未详细记载的操作为本领域常规操作或对本申请效果不产生特定影响。
实施例1：
步骤1.先后加入161.4克N3-PEG3-OH、1000克二氯甲烷、121克三乙胺、184.5克对甲苯磺酰氯，在-5℃下反应20H，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到300.5克N3-PEG3-OTs；
步骤2、先后加入685克三甘醇、2000克四氢呋喃，控温在-10℃下加入54.7克(60％含量)钠氢，最后加入步骤1得到的300.5克N3-PEG3-OTs，在40℃下反应10H，加水淬灭，浓缩除去四氢呋喃，加入1000克二氯甲烷溶解，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到269.2克N3-PEG6-OH；
步骤3、先后加入步骤2得到的269.2克N3-PEG6-OH、1100克二氯甲烷、115克三乙胺、175.4克对甲苯磺酰氯，在-5℃下反应20H，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到400.1克N3-PEG6-OTs；
步骤4、先后加入650.4克三甘醇、2000克四氢呋喃，控温在-10℃下加入52克(60％含量)钠氢，最后加入步骤3得到的400.1克N3-PEG6-OTs，在40℃下反应10H，加水淬灭，浓缩除去四氢呋喃，加入2000克二氯甲烷溶解，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到361.6克N3-PEG9-OH；
步骤5、先后加入步骤4得到的361.6克N3-PEG9-OH、1000克四氢呋喃，控温在-10-15℃下加入60.4克(60％含量)钠氢，最后加入206.7克溴丙酸叔丁酯，控温在40℃下并反应10H，得到N3-PEG9-丙酸叔丁酯，加水淬灭并用4N盐酸调PH＝6-7，浓缩除去四氢呋喃，加入2000克水溶解，用2000克正庚烷萃取杂质；再加入2000克乙酸乙酯萃取产品，盐酸水酸洗、水洗乙酸乙酯相，干燥乙酸乙酯相，浓缩，得到420.3克N3-PEG9-丙酸叔丁酯；
步骤6、先后加入步骤5得到的420.3克N3-PEG9-丙酸叔丁酯、371克4mol/L盐酸，控温在60℃下反应2H，用2000克二氯甲烷萃取反应液，水洗二氯甲烷相，干燥，浓缩得到359.9克N3-PEG9-丙酸成品，HPLC检测纯度为98.20％。
核磁图谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.59–3.46(m,32H),3.40–3.36(m,2H),2.44(d,J＝12.7Hz,2H).
核磁图谱如图1；
LC-MS图谱如附图4-1至4-3,可以见到产品分子量(511.3)+1的分子量512.3。
实施例2
步骤1.先后加入161.4克N3-PEG3-OH、1000克二氯甲烷、139.6克N-甲基吗啉、193.3克对甲苯磺酰氯，在10℃下反应10H，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到306.5克N3-PEG3-OTs；
步骤2、先后加入978.4克三甘醇、2000克四氢呋喃，控温在0℃下加入67克(60％含量)钠氢，最后加入步骤1得到的306.5克N3-PEG3-OTs，在55℃下反应6H，加水淬灭，浓缩除去四氢呋喃，加入1000克二氯甲烷溶解，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到274.6克N3-PEG6-OH；
步骤3、先后加入步骤2得到的274.6克N3-PEG6-OH、1100克二氯甲烷、135.4克N-甲基吗啉、187.4克对甲苯磺酰氯，在10℃下反应10H，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到416.5克N3-PEG6-OTs；
步骤4、先后加入1083克三甘醇、2000克四氢呋喃，控温在0℃下加入61.4克(60％含量)钠氢，最后加入步骤3得到的416.5克N3-PEG6-OTs，在55℃下反应6H，加水淬灭，浓缩除去四氢呋喃，加入2000克二氯甲烷溶解，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到376.4克N3-PEG9-OH；
步骤5、先后加入步骤4得到的376.4克N3-PEG9-OH、1000克四氢呋喃，控温在-10-15℃下加入74.3克(60％含量)钠氢，最后加入251克溴丙酸叔丁酯，控温在45℃下并反应6H，得到N3-PEG9-丙酸叔丁酯，加水淬灭并用4N盐酸调PH＝6-7，浓缩除去四氢呋喃，加入2000克水溶解，用2000克正庚烷萃取杂质；再加入2000克乙酸乙酯萃取产品，盐酸水酸洗、水洗乙酸乙酯相，干燥乙酸乙酯相，浓缩，得到466.7克N3-PEG9-丙酸叔丁酯；
步骤6、先后加入步骤5得到的466.7克N3-PEG9-丙酸叔丁酯、823克4mol/L硫酸，控温在40℃下反应5H，用2000克二氯甲烷萃取反应液，水洗二氯甲烷相，干燥，浓缩得到399.5克N3-PEG9-丙酸成品，HPLC检测纯度97.49％。
核磁图谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),3.63–3.58(m,4H),3.58–3.40(m,32H),3.40–3.35(m,2H),2.44(t,J＝6.4Hz,2H).
核磁图谱如图2。
实施例3
步骤1.先后加入161.4克N3-PEG3-OH、1000克二氯甲烷、237.8克N,N-二异丙基乙胺、228.5克对甲苯磺酰氯，在20℃下反应10H，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到306.6克N3-PEG3-OTs；
步骤2、先后加入1397.7克三甘醇、2000克四氢呋喃，控温在15℃下加入74.5克(60％含量)钠氢，最后加入步骤1得到的306.5克N3-PEG3-OTs，在70℃下反应2H，加水淬灭，浓缩除去四氢呋喃，加入1000克二氯甲烷溶解，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到274.6克N3-PEG6-OH；
步骤3、先后加入步骤2得到的274.6克N3-PEG6-OH、1100克二氯甲烷、230.5克N,N-二异丙基乙胺、221.5克对甲苯磺酰氯，在20℃下反应10H，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到416.5克N3-PEG6-OTs；
步骤4、先后加入1353.8克三甘醇、2000克四氢呋喃，控温在15℃下加入72.2克(60％含量)钠氢，最后加入步骤3得到的416.5克N3-PEG6-OTs，在70℃下反应2H，加水淬灭，浓缩除去四氢呋喃，加入2000克二氯甲烷溶解，盐酸水酸洗、水洗，干燥二氯甲烷相，浓缩，得到376.4克N3-PEG9-OH；
步骤5、先后加入步骤4得到的376.4克N3-PEG9-OH、1000克四氢呋喃，控温在-10-15℃下加入85.7克(60％含量)钠氢，最后加入286.8克溴丙酸叔丁酯，控温在50℃下反应3H，得到N3-PEG9-丙酸叔丁酯，加水淬灭并用4N盐酸调PH＝6-7，浓缩除去四氢呋喃，加入2000克水溶解，用2000克正庚烷萃取杂质；再加入2000克乙酸乙酯萃取产品，盐酸水酸洗、水洗乙酸乙酯相，干燥乙酸乙酯相，浓缩，得到461.8克N3-PEG9-丙酸叔丁酯；
步骤6、先后加入步骤5得到的461.8克N3-PEG9-丙酸叔丁酯、1222克4mol/L硫酸，控温在5℃下反应10H，用2000克二氯甲烷萃取反应液，水洗二氯甲烷相，干燥，浓缩得到395.4克N3-PEG9-丙酸成品，HPLC检测纯度97.44％。
核磁图谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(dt,J＝11.1,7.3Hz,34H),3.39(t,J＝5.1Hz,2H),2.61(t,J＝6.4Hz,2H).
核磁图谱如图3。
实施例4
本实施例是以实施例1为基础的工艺优化案例，考察步骤1使用不同的碱对本申请的影响，其他条件同实施例1，且N3-PEG3-OH、碱与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.3:1.05，具体结果如下表：
从上表可以看出，使用无机碱对收率影响非常大，分析为无机碱不能与体系充分混溶，导致反应不彻底，而有机碱三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺能够与体系混溶，并且三种有机碱的收率相当，所以该步优选三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等有机碱。
实施例5
本实施例是以实施例1为基础的工艺优化案例，考察步骤5中采用不同的催化剂(实施例1的催化剂为钠氢)对接丙酸叔丁酯的催化剂的影响，其他条件同实施例1，具体结果如下表：
从上表可以看出：以氢氧化钠或者金属钠均不反应，所以本发明选择钠氢做催化剂。
实施例6
本实施例是以实施例1为基础的工艺优化案例，考察步骤6选用不同的酸对脱叔丁酯的影响，其他条件同实施例1，具体结果如下表：
| 酸 | N3-PEG9-丙酸的纯度或结果 |
| 盐酸 | 98.20％ |
| 硫酸 | 98.00％ |
| 三氟乙酸 | 原料已反应但是无产物 |
| 冰醋酸 | 原料不反应 |
从上表可以看出，采用三氟乙酸作为该步骤的酸，虽然会参与反应，但是无产物，分析三氟乙酸把叠氮基团破坏掉了，所以不能使用三氟乙酸；当采用冰醋酸时，原料不反应，分析为冰醋酸酸性太弱了，所以不能使用冰醋酸。从表上看，硫酸虽然可以得到基本相当的结果，但是考虑到硫酸腐蚀性特别强，尤其在配置的时候需要特别小心，优选的盐酸操作更加简便安全。
实施例7
与实施例1操作一致，区别仅在于将步骤5中的0.9884mol(206.7克)溴丙酸叔丁酯更换为0.9884mol(167克)溴丙酸甲酯，得到的产物N3-PEG9-丙酸甲酯只有0.5765mol(302.9克)摩尔收率只有70％，而实施例1中得到的N3-PEG9-丙酸叔丁酯为0.7413mol(420.3克)摩尔收率为90％)，所以优选溴丙酸叔丁酯。
实施例8
与实施例1操作一致，区别仅在于将步骤5中的0.9884mol(206.7克)溴丙酸叔丁酯更换为0.9884mol(178.9克)溴丙酸乙酯，得到的产物N3-PEG9-丙酸乙酯只有0.6590mol(355.4克)摩尔收率只有80％，而实施例1中得到的N3-PEG9-丙酸叔丁酯为0.7413mol(420.3克)摩尔收率为90％，所以优选溴丙酸叔丁酯。
前述本发明基本例及其各进一步选择例可以自由组合以形成多个实施例，均为本发明可采用并要求保护的实施例。本发明方案中，各选择例，与其他任何基本例和选择例都可以进行任意组合。本领域技术人员可知有众多组合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于：该制备方法以N3-PEG3-OH为原料，先生产N3-PEG3-OTs；再以N3-PEG3-OTs为原料进一步生产N3-PEG6-OH；以N3-PEG6-OH为原料进一步生产N3-PEG6-OTs；以N3-PEG6-OTs为原料生产N3-PEG9-OH；以N3-PEG9-OH为原料进一步生产N3-PEG9-丙酸酯；最后以N3-PEG9-丙酸酯为原料生产N3-PEG9-丙酸；具体包括以下步骤：
步骤1.向容器中依次加入N3-PEG3-OH、二氯甲烷、碱、对甲苯磺酰氯，使其反应得到N3-PEG3-OTs；该步骤所采用的碱为三乙胺、DIEA、N-甲基吗啉中的任意一种或几种的混合物；
步骤2.向容器中依次加入三甘醇和四氢呋喃，控制一定温度后加入钠氢，再加入步骤1得到的N3-PEG3-OTs，使其反应得到N3-PEG6-OH；
步骤3.向容器中依次加入步骤2得到的N3-PEG6-OH、二氯甲烷、碱、对甲苯磺酰氯，使其反应得到N3-PEG6-OTs；该步骤所采用的碱为三乙胺、DIEA、N-甲基吗啉中的任意一种或几种的混合物；
步骤4.向容器中依次加入三甘醇、四氢呋喃，在一定温度条件下加入钠氢，最后加入步骤3得到的N3-PEG6-OTs，使其反应得到N3-PEG9-OH；
步骤5.向容器中依次加入步骤4得到的N3-PEG9-OH和四氢呋喃，在一定温度条件下加入钠氢，最后加入溴丙酸酯，使其反应得到N3-PEG9-丙酸酯；
步骤6.向容器中依次加入步骤5得到的N3-PEG9-丙酸酯和酸，使其反应得到N3-PEG9-丙酸；所述的酸为2-6mol/L的盐酸或硫酸。
2.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤1的反应条件为：温度为-5-25℃，时间为10-20h；N3-PEG3-OH、碱和对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.3-2:1.05-1.3。
3.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤2加入钠氢时的温度为-10-15℃；反应条件为：40-70℃下反应2-10H，三甘醇、钠氢和N3-PEG3-OTs的摩尔比为5-10:1.5-2:1。
4.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤3的反应条件为：反应温度为-5-25℃，反应时间为10-20h；N3-PEG6-OH:碱:对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.3-2:1.05-1.3。
5.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤4中，钠氢加入时的温度为-10-15℃；反应条件为：温度为40-70℃，反应时间为2-10h；三甘醇、钠氢与N3-PEG6-OTs的摩尔比为5-10:1.5-2:1。
6.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤5中，钠氢加入时的温度为-10-15℃；反应条件为：反应温度为40-50℃，反应时间为3-10h；N3-PEG9-OH、钠氢与溴丙酸酯的摩尔比为1:1.1-1.5:1.2-1.6。
7.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的溴丙酸酯为溴丙酸甲酯、溴丙酸乙酯或溴丙酸叔丁酯。
8.如权利要求1所述的叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法，其特征在于，步骤6的反应条件为：
反应温度为5-60℃，反应时间为2-10h；N3-PEG9-丙酸酯与酸的摩尔比为1:2-6。
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