CN111471080B - ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及其制备方法。本发明产物按照如下方法制备:a.以20(S)‑原人参二醇为原料,DMAP存在下,乙酸酐保护3,12‑OH,经m‑CPBA氧化后碱水解脱除保护基团得到(20S,24R)‑环氧达玛琓‑3β,12β,25‑三醇(OR)和(20S,24S)‑环氧达玛琓‑3β,12β,25‑三醇(OS);b.OR、OS分别经氯铬酸吡啶盐酸盐氧化后依次与三溴化吡啶鎓,硫脲反应;c.在碱性条件下,Boc酸酐保护末端带氨基的酸;d.在有机碱,缩合剂存在下,将步骤b所得的产物与Boc‑氨基酸反应;e.在酸性条件下脱除Boc。本发明还公开了这些衍生物的制备方法及其在肿瘤耐药逆转中的新应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类结构新颖的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物,含有它们的药物组合物、制备方法和其在肿瘤耐药逆转中的新应用。
技术背景
恶性肿瘤是威胁人类健康的严重疾病之一,目前临床抗肿瘤的主要方法仍采用化学治疗。肿瘤多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性,对其他结构、作用机理均不相同的药物同时产生交叉耐药。MDR现象的产生目前已经成为化疗失败的主要原因。因此,寻找和开发低毒高效的MDR逆转活性的新型化合物是肿瘤治疗学及药物学研究的热点内容。
天然产物在癌症的化疗中扮演着非常重要的角色。奥克梯隆型(ocotillol-type)人参皂苷是一类侧链上含有呋喃环的四环三萜类皂苷,主要存在于人参属(Panax)植物中。关于ocotillol型人参皂苷的药理研究主要集中在抗菌、心肌缺血保护、毒品戒断、益智及抗阿尔兹海默症几个方面。而且,前期研究发现,Ocotillol型人参皂苷元本身无抗肿瘤活性。
发明内容
本发明旨在寻找一类具有肿瘤耐药逆转活性、结构新颖、制备方便的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物,因而提供了一类ocotillol衍生物,并同时提供该类衍生物在肿瘤耐药逆转领域中的应用。
本发明要解决的技术问题是寻找结构新颖的具有肿瘤耐药逆转活性的化合物。
本发明是通过以下技术方案来实现:
通式(I)所示ocotillol型人参皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐,
其中,
R2代表(C1-C9)非取代直链或支链烷基;
R3代表氢、Boc、Fmoc;
X代表羟基、巯基、硫、羧基、氨基、胍基、苯基、对羟基苄基、咪唑、四氢吡咯、吲哚。
优选,
R2代表(C1-C9)非取代直链或支链烷基;
R3代表氢、Boc;
X代表苯基、吲哚。
优选,
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-丙氨酰-达玛烷;
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷;
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-脯氨酰-达玛烷;
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-亮氨酰-达玛烷;
(20S,24S)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷。
所述ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。
通式(I)ocotillol型皂苷元衍生物使对紫杉醇耐药的肿瘤耐药细胞KBV对紫杉醇的敏感性显著提高,使紫杉醇能以极低的浓度对其产生良好的抗肿瘤活性,可见具体实施方式部分的药理试验。
本发明通式(I)ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐用途,用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体,用于治疗动物,优选治疗人类疾病或病症。
有效量的通式(I)ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐制备的肿瘤耐药逆转剂与临床抗肿瘤药物合用,用于治疗胃癌、肺癌、***、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。
优选,所述临床抗肿瘤药物是指紫杉醇。
通式(I)的ocotillol型皂苷元衍生物可按照如下反应线路和描述合成制备。
通式(I)的化合物按如下方法合成制备:
a.以20(S)-原人参二醇为原料,DMAP存在下,乙酸酐保护3,12-OH,经m-CPBA氧化后碱水解脱除保护基团得到(20S,24R)-环氧达玛琓-3β,12β,25-三醇(OR)和(20S,24S)-环氧达玛琓-3β,12β,25-三醇(OS);
b.OR、OS分别经氯铬酸吡啶盐酸盐氧化后依次与三溴化吡啶鎓,硫脲反应;
c.在碱性条件下,Boc酸酐保护末端带氨基的酸;
d.在有机碱,缩合剂存在下,将步骤b所得的产物与Boc-氨基酸反应或将b、c两步所得的产物进行反应;
e.在酸性条件下脱除Boc。
本发明通过进一步进行化学修饰,开发具有新ocotillol型人参皂苷元结构,即ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物。
本发明的药理活性试验显示,OR、OS本身不具有抗肿瘤活性(与文献公开记载一致),而且,OR、OS本身与抗肿瘤药物紫杉醇合用也未显示出抗肿瘤活性。同时,药理活性试验显示,在已经耐药的肿瘤细胞中,紫杉醇和本发明合成的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物都不具有抗肿瘤活性。
但是,药理试验显示:通式(I)ocotillol型皂苷元衍生物使对紫杉醇耐药的肿瘤耐药细胞KBV对紫杉醇的敏感性显著提高,二者联用后使紫杉醇能以极低的浓度对其产生良好的抗肿瘤活性。本发明合成的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物与紫杉醇合用后,紫杉醇在耐药肿瘤细胞中显示出显著的抗肿瘤活性,10μM与紫杉醇联合用药后肿瘤细胞KBV Cell存活率在20%左右,而对照药物Verapamil与紫杉醇合用的肿瘤细胞存活率在27%,肿瘤耐药逆转活性明显优于Verapamil,能够有效用于制备肿瘤耐药逆转药物的应用。
有益效果
本发明制备一种具有新ocotillol型人参皂苷元结构,即ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物。
同时,本发明提供了ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物的合成方法。
此外,本发明提供的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物本身不具有抗肿瘤活性,但是与紫杉醇联用后显示出明显的肿瘤耐药逆转活性,且抗肿瘤活性效果优于已知药物Verapamil。
具体实施方式
1.下面通过实施例进一步详细描述本发明,但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-丙氨酰-达玛烷
将20(S)-原人参二醇(5.0g,10.9mmol)溶于氯仿(30.0mL)中,加入DMAP(0.2g,1.6mmol)搅拌,后缓慢滴加乙酸酐(4.2mL,44.3mmol),室温搅拌1h。旋蒸后乙酸乙酯(100.0mL)稀释,10%盐酸洗至酸性,水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得白色固体20(S)-3,12-二乙酰基原人参二醇(5.1g,9.3mmol,85%)。
将20(S)-3,12-二乙酰基原人参二醇(2.1g,3.8mmol)溶于无水二氯甲烷(15.0mL)中,冰盐浴预冷下缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(1.9g,75%,10.7mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液,0.5h后升至室温搅拌反应2h。加入异丙醇(1.0mL),继续搅拌1小时后,加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1小时后分液萃取,有机相依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=8:1),得白色中间体X1(1.3g,2.4mmol,62%)。
将中间体X1(1.3g,2.4mmol)溶于无水乙醇(8.0mL)中,加入氢氧化钾(850.0mg,15.2mmol),135℃搅拌反应2h。反应液冷至室温后,加入适量的水,大量白色固体析出,抽滤,干燥,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1-1:1),得化合物OR{(20S,24R)-环氧达玛烷-3β,12β,25-三醇,660.0mg,1.4mmol,52%}和OS{(20S,24S)-环氧达玛烷-3β,12β,25-三醇,450.0mg,1.0mmol,39%}。
将(20S,24R)-环氧达玛烷-3β,12β,25-三醇(500.0g,1.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入氯铬酸吡啶盐酸盐(340.0mg,1.6mmol),室温下反应3h。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到白色粉末状中间体(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-达玛烷-3-酮(370.0mg,0.8mmol,75%)。
将中间体(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-达玛烷-3-酮(360.0mg,0.8mmol)溶解于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入三溴化吡啶鎓(240.0mg,0.8mmol),35℃反应4h。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到白色粉末状中间体X2(340.0mg,0.6mmol,83%)。
将中间体X2(200.0mg,0.4mmol)溶解于无水乙醇(10.0mL)中,加入硫脲(41.0mg,0.5mmol),回流反应7h。减压蒸除溶剂后,乙酸乙酯稀释,去离子水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1),得到白色粉末状中间体X3(140.0mg,0.3mmol,74%)。
将中间体X3(60.0mg,0.1mmol)溶解于无水二氯甲烷(5.0mL)中,加入4-二甲氨基吡啶(25.0mg,0.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43.1mg,0.2mmol)和Boc-丙氨酸(55.1mg,0.2mmol),室温下反应4h。反应液用二氯甲烷稀释,5%盐酸洗,去离子水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。将干燥后的中间体溶于无水二氯甲烷中,加入过量三氟乙酸,室温反应0.5h。反应液用二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠洗,去离子水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到化合物1(60.1mg,0.1mmol,90%){(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-丙氨酰-达玛烷}1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):3.91(t,J=4.4Hz,1H,-OCH-),3.64(q,J=5.4,3.9Hz,1H,-COCHN-),3.55(td,J=11.5,10.4,4.4Hz,1H,-OCH-),2.74(d,J=15.6Hz,1H),2.31(d,J=16.0Hz,1H),1.29(s,6H,-CH3×2),1.24(s,6H,-CH3×2),1.15(d,J=3.5Hz,6H),1.08(s,3H,-CH3),0.97(s,3H,-CH3),0.92(s,3H,-CH3).
实施例2
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-苯丙氨酰-达玛烷
合成方法参照实施例1,得化合物2(65.1mg,0.1mmol,85%){(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷}1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.34–7.19(m,5H,Ar-H×5),3.89–3.81(m,1H,-OCH-),3.79(dd,J=9.4,3.9Hz,1H,NH2CH-),3.55(td,J=10.4,4.3Hz,1H,-OCH-),3.34(dd,J=13.9,3.9Hz,1H,Bn-H),2.82–2.77(m,1H,Bn-H),2.73(d,J=13.0Hz,1H,-CH2-),2.27(d,J=15.4Hz,1H,-CH2-),1.28(s,3H,-CH3),1.26(s,3H,-CH3),1.21(s,3H,-CH3),1.13(s,3H,-CH3),1.09(s,3H,-CH3),1.03(s,3H,-CH3),0.92(s,3H,-CH3),0.89(s,3H,-CH3).
实施例3
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-脯氨酰-达玛烷
合成方法参照实施例1,得化合物3(64.0mg,0.1mmol,90%){(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-脯氨酰-达玛烷}1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):3.95–3.90(m,1H,-NHCHCO-),3.83(dd,J=8.8,6.8Hz,1H,-OCH-),3.54(td,J=10.5,4.5Hz,1H,-OCH-),3.06(dt,J=10.2,6.8Hz,1H,-NHCH2-),2.97(dt,J=10.2,6.2Hz,1H,-NHCH2-),2.71(d,J=15.6Hz,1H,-CH2-),2.25(d,J=15.7Hz,1H,-CH2-),1.26(s,3H,-CH3),1.25(s,3H,-CH3),1.20(s,3H,-CH3),1.13(s,3H,-CH3),1.08(s,3H,-CH3),1.02(s,3H,-CH3),0.90(s,3H,-CH3),0.87(s,3H,-CH3).
实施例4
(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-亮氨酰-达玛烷
合成方法参照实施例1,得化合物4(65.0mg,0.1mmol,89%){(20S,24R)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-亮氨酰-达玛烷}1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):3.83(dd,J=8.7,6.8Hz,1H,-OCH-),3.58(dd,J=9.5,3.9Hz,1H,-OCH-),3.52(dd,J=10.5,4.5Hz,1H,NH2CH-),2.70(d,J=15.6Hz,1H,-CH2-),2.24(d,J=15.8Hz,1H,-CH2-),1.71(d,J=10.2Hz,1H,(CH3)2CH-),1.26(s,3H,-CH3),1.25(s,3H,-CH3),1.23(s,2H,-CH2-),1.21(s,3H,-CH3),1.12(s,3H,-CH3),1.07(s,3H,-CH3),1.01(s,3H,-CH3),0.95(d,J=6.3Hz,3H,-CH3),0.92(d,J=6.1Hz,3H,-CH3),0.90(s,3H,-CH3),0.86(s,3H,-CH3).
实施例5
(20S,24S)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷
参照实施例1的方法,将(20S,24S)-环氧达玛烷-3β,12β,25-三醇(450.0mg,1.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入氯铬酸吡啶盐酸盐(340.0mg,1.6mmol),室温下反应3h。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得到白色粉末状中间体(20S,24S)-环氧-12β,25-二羟基-达玛烷-3-酮(360.0mg,0.8mmol,79%)。将中间体(20S,24S)-环氧-12β,25-二羟基-达玛烷-3-酮(360.0mg,0.8mmol)溶解于无水二氯甲烷(10.0mL)中,加入三溴化吡啶鎓(240.0mg,0.8mmol),35℃反应4h。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到白色粉末状中间体X4(340.0mg,0.6mmol,83%)。将中间体X4(0.2g,0.4mmol)溶解于无水乙醇(10.0mL)中,加入硫脲(41.0mg,0.5mmol),回流反应7h。减压蒸除溶剂后,乙酸乙酯稀释,去离子水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1),得到白色粉末状中间体X5(0.1g,0.3mmol,73%)。将中间体X5(60.0mg,0.1mmol)溶解于无水二氯甲烷(5.0mL)中,加入4-二甲氨基吡啶(25.0mg,0.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43.1mg,0.2mmol)和Boc-苯丙氨酸(30.0mg,0.2mmol),室温下反应4h。反应液用二氯甲烷稀释,5%盐酸洗,去离子水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。将干燥后的中间体溶于无水二氯甲烷中,加入过量三氟乙酸,室温反应0.5h。反应液用二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠洗,去离子水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到化合物6(65.0mg,0.1mmol,85%){((20S,24S)-环氧-12β,25-二羟基-2,3-并[2,3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷}1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.34–7.18(m,5H,Ar-H×5),5.76(s,1H,-OH),3.88(dd,J=10.7,5.3Hz,1H,-OCH-),3.80(dd,J=9.3,3.9Hz,1H,NH2CH-),3.56(td,J=10.4,4.7Hz,1H,-OCH-),3.33(dd,J=13.8,3.9Hz,1H,Bn-H),2.83–2.77(m,1H,Bn-H),2.74(d,J=15.5Hz,1H,-CH2-),2.28(d,J=15.5Hz,1H,-CH2-),1.26(s,3H,-CH3),1.23(s,3H,-CH3),1.21(s,3H,-CH3),1.12(s,3H,-CH3),1.09(s,3H,-CH3),1.05(s,3H,-CH3),0.94(s,3H,-CH3),0.92(s,3H,-CH3).
2.下面是本发明部分化合物的药理实验结果。
(1)实验方法:实施例1-5对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率的检测
细胞铺板:取处于对数生长期生长状态良好的KBV耐药株细胞,胰酶消化处理后加入培养基,轻轻吹打成单细胞悬液。细胞计数后用培养基将细胞浓度稀释成3-4×104个/mL,以100μL/孔的体积接种于96孔细胞板培养板中,将其放置于二氧化碳培养箱中静置培养。
细胞给药:细胞铺板24h后,分别加入10μM的不同化合物联合给予100nM的Paclitaxel及相应溶剂对照培养。每组3个平行孔。加药完毕后,将96孔板置于培养箱中,静置培养72h。
MTT检测:给予相应的药物培养细胞72h后,对其进行细胞存活率的检测。
(2)实验结果:
实施例1-5单独用药和联合用药时细胞存活率如表1所示。
表1.实施例1-5单独用药和联合用药时细胞存活率
实施例1-5对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率分析:
衍生物的KBV耐药株细胞的存活率评价结果显示,ocotillol人参皂苷元本身无肿瘤耐药逆转活性,即OR、OS本身不具有抗肿瘤活性(与文献公开记载一致),而且,OR、OS本身与抗肿瘤药物紫杉醇合用也未显示出抗肿瘤活性。同时,药理活性试验显示,本发明合成的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物也不具有抗肿瘤活性。
对于已经耐药的肿瘤细胞KBV中,常用抗肿瘤药物紫杉醇对于肿瘤细胞KBV不具有抗肿瘤活性,但是,实施例1-5合成的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物与紫杉醇合用后都具有显著的抗肿瘤活性。分析原因在于通式(I)ocotillol型皂苷元衍生物使对紫杉醇耐药的肿瘤耐药细胞KBV对紫杉醇的敏感性显著提高,使紫杉醇能以极低的浓度对其产生良好的抗肿瘤活性;而且,进一步的药理活性试验显示,10μM实施例1-5合成的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物与紫杉醇联合用药后肿瘤细胞KBV Cell存活率降至20%左右,抗肿瘤活性明显优于对照药物Verapamil与紫杉醇合用(存活率27%左右),体现出显著肿瘤耐药逆转活性,且优于已知药物Verapamil,尤其是活性最好的为实施例2,证明本发明合成的的ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物与紫杉醇联用能够有效用于制备肿瘤耐药逆转药物的应用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种等同变换,这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (3)
1.一种ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物,其特征在于,
(20S, 24R)-环氧-12β, 25-二羟基-2, 3-并[2, 3-b]氨基噻唑-N-丙氨酰-达玛烷;
(20S, 24R)-环氧-12β, 25-二羟基-2, 3-并[2, 3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷;
(20S, 24R)-环氧-12β, 25-二羟基-2, 3-并[2, 3-b]氨基噻唑-N-脯氨酰-达玛烷;
(20S, 24R)-环氧-12β, 25-二羟基-2, 3-并[2, 3-b]氨基噻唑-N-亮氨酰-达玛烷;
(20S, 24S)-环氧-12β, 25-二羟基-2, 3-并[2, 3-b]氨基噻唑-N-苯并氨酰-达玛烷。
2.权利要求1所述ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物制备肿瘤耐药逆转药物的应用,其特征在于所述ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物与紫杉醇联用。
3.根据权利要求1所述的一种ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物的制备方法,其特征在于步骤如下,
a.以20(S)-原人参二醇为原料,DMAP存在下,乙酸酐保护3, 12-OH,经m-CPBA氧化后碱水解脱除保护基团得到(20S, 24R)-环氧达玛琓-3β, 12β, 25-三醇和(20S, 24S)-环氧达玛琓-3β, 12β, 25-三醇;
b.(20S, 24R)-环氧达玛琓-3β, 12β, 25-三醇、(20S, 24S)-环氧达玛琓-3β, 12β,25-三醇分别经氯铬酸吡啶盐酸盐氧化后依次与三溴化吡啶鎓,硫脲反应;
c.在碱性条件下,Boc酸酐保护末端带氨基的酸;
d.在有机碱,缩合剂存在下,将步骤b所得的产物与Boc-氨基酸反应,或将b、c两步所得的产物进行反应;
e.在酸性条件下脱除Boc即得。
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新型奥克梯隆型皂苷元荧光探针的设计、合成与活性评价;杨刚强,等;《有机化学》;20170718;第37卷(第8期);2109-2114 * |
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