CN115073313B - 一种硫酸特布他林杂质c的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸特布他林杂质C的合成方法。以对2‑溴‑3',5'‑二羟基苯乙酮为原料，经过酯化反应、取代反应、水解反应、还原反应4步反应制得。原料易得，反应条件温和，总收率高，产物纯度高，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。

Description

一种硫酸特布他林杂质C的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种硫酸特布他林杂质C的合成方法。
背景技术
硫酸特布他林(terbutaline，TBT)，又名间羟舒喘灵、叔丁喘宁、特布他林硫酸盐，是一种选择性β2肾上腺素受体***，既有平喘、祛痰作用，又有舒张支气管作用，临床可用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他肺部疾病所引起的支气管痉挛，也可用于预防早产及胎儿窒息。其结构式如下：
Figure 145840DEST_PATH_IMAGE001
硫酸特布他林的欧洲药典标准报道了4个杂质，其中杂质C结构如下：
Figure 531822DEST_PATH_IMAGE002
为保证临床用药安全，需要对硫酸特布他林的杂质C进行质量控制。由于硫酸特布他林中杂质C残留较少，不易分离纯化作为杂质对照品，且现阶段无文献报道该杂质的合成路线，因此研究一种硫酸特布他林杂质C的方法非常有必要。
发明内容
针对现阶段对硫酸特布他林中的杂质C进行质量控制存在的问题，本发明提供一种硫酸特布他林杂质C的合成方法，以对2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮为原料，经过酯化反应、取代反应、水解反应、还原反应4步反应制得。原料易得，反应条件温和，总收率高，产物纯度高，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。
本发明的技术方案如下：
一种硫酸特布他林杂质C的合成方法，包括以下步骤：
（1）2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮与乙酸酐在碱作用下，经酯化反应制得化合物1；
（2）化合物1溶于溶剂1中，与N-叔丁基苄胺经取代反应制得化合物2；
（3）化合物2溶于溶剂2中，加入碱性溶液，经水解反应制得化合物3；
（4）化合物3于溶剂3中，经还原反应脱去苄基制得杂质C；
其中，上述化合物1-3及杂质C的结构式如下所示：
Figure 278936DEST_PATH_IMAGE003
Figure 408566DEST_PATH_IMAGE004
Figure 691780DEST_PATH_IMAGE005
Figure 248663DEST_PATH_IMAGE006
。
进一步地，步骤（1）中还包括溶剂4，将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮先溶于溶剂4中，然后加入乙酸酐；所述溶剂4为二氯甲烷、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
进一步地，步骤（1）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。
优选地，步骤（2）中，所述的溶剂1为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇或乙醇。
优选地，步骤（2）中，所述的N-叔丁基苄胺与化合物1的摩尔比为1～5：1。
优选地，步骤（3）中，所述的溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液，优选甲醇。
优选地，步骤（3）中，所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液中的一种。
优选地，步骤（4）中，所述的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
优选地，步骤（4）中，所述还原反应的催化剂为钯碳。
上述合成方法制备得到的硫酸特布他林杂质C。
具体工艺流程为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明所述的硫酸特布他林杂质C的合成方法，共4步反应，原料易得，总收率大于50%，对采用外标法来严格控制硫酸特布他林杂质C含量做出贡献。
2、本发明合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高硫酸特布他林原料药的质量提供保证。
附图说明
图1是本发明实施例3制备的硫酸特布他林杂质C的核磁图谱；
图2是本发明实施例3制备的硫酸特布他林杂质C的质谱；
图3是本发明实施例3制备的硫酸特布他林杂质C的液相纯度图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
1. 化合物1的合成
将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮（0.46g，2.0mmol）)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml乙酸酐、三乙胺（1.0g，10.0mmol），室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入20ml水，并用20mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体0.52g，即化合物1，收率83%。
2. 化合物2的合成
将化合物1（0.52g，1.65mmol）溶于10ml甲醇中，并加入N-叔丁基苄胺（0.27g，1.65mmol），升温至60~70℃，搅拌10小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体0.54g，即为化合物2，收率82%。
3. 化合物3的合成
将化合物2（0.54g，1.36mmol）溶于溶于10mL乙醇中，搅拌加入氢氧化钠（0.54g，13.6mmol）和纯化水（2mL），升温至60±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5-6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.35g，即化合物3，收率82%。
4. 杂质C的合成
将化合物3（0.35g，1.12mol）溶于5mL甲醇中，加入5%钯碳（0.35g），排尽空气，通氢气常压氢化约2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），过滤，将滤液减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.23g，即杂质C，收率92%，四步总收率50.2%。
实施例2
1. 化合物1的合成
将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮（0.46g，2.0mmol）)溶于4ml DMF中，加入1ml乙酸酐、碳酸钠（1.06g，10.0mmol），室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入20ml水，并用20mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体0.52g，即化合物1，收率83%。
2. 化合物2的合成
将化合物1（0.52g，1.65mmol）溶于10ml二氧六环中，并加入N-叔丁基苄胺（1.35g，8.25mmol），升温至60~70℃，搅拌10小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体0.56g，即为化合物2，收率85%。
3. 化合物3的合成
将化合物2（0.56g，1.41mmol）溶于溶于10mL四氢呋喃中，搅拌加入氢氧化锂（0.33g，13.6mmol）和纯化水（2mL），升温至60±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5-6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体0.38g，即化合物3，收率89%。
4. 杂质C的合成
将化合物3（0.38g，1.21mol）溶于5mL异丙醇中，加入5%钯碳（0.35g），排尽空气，通氢气常压氢化约2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），过滤，将滤液减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.25g，即杂质C，收率92%，四步总收率56.0%。
实施例3
1. 化合物1的合成
将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮（4.62g，0.02mol）)溶于40ml乙酸酐中，加入三乙胺（3.03g，0.03mol）催化，室温搅拌反应，TLC监控反应结束（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V）。减压蒸干，加入200ml水，并用50mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，减压浓缩后柱层析分离纯化，得白色固体5.50g，即化合物1，收率87%。
2. 化合物2的合成
将化合物1（5.50g，0.0175mol）溶于50ml乙醇中，并加入N-叔丁基苄胺（14.29g，0.0875mol），升温至60~70℃，搅拌10小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=2：1，V/V），减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得白色固体5.98g，即为化合物2，收率86%。
3. 化合物3的合成
将化合物2（5.98g，0.015mol）溶于溶于40mL乙醇中，搅拌加入氢氧化钠（6.00g，0.15mol）和纯化水（10mL），升温至60±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），用2M盐酸溶液调节反应体系pH至5-6，降温至0~5℃搅拌析晶1h，过滤，干燥至恒重得白色固体3.95g，即化合物4，收率84%。
4. 杂质C的合成
将化合物4（3.95g，0.0126mol）溶于40mL甲醇中，加入5%钯碳（2.0g），排尽空气，通氢气常压氢化约2小时，TLC检测反应完毕（石油醚：乙酸乙酯=1：1，V/V），过滤，将滤液减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体2.53g，即杂质C，收率90%，四步总收率56.7%。
将制得的硫酸特布他林杂质C进行质谱、核磁结构数据、液相纯度分析，结果为MS（m/z）: 224.0 [M+H]+1; H1-NMR（DMSO-d 6 , 400MHz） δ: 1.25（s, 6H, 3CH3）, 4.60（s, 2H,CH2）, 6.61（t, 1H, Ph）, 6.94（d, 2H, Ph）。分析结果显示结构正确，纯度为99.37%。

Claims (2)

1.一种硫酸特布他林杂质C的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮与乙酸酐在碱作用下，经酯化反应制得化合物1；
（2）化合物1溶于溶剂1中，与N-叔丁基苄胺经取代反应制得化合物2；
（3）化合物2溶于溶剂2中，加入碱性溶液，经水解反应制得化合物3；
（4）化合物3于溶剂3中，经还原反应脱去苄基制得杂质C；
其中，上述化合物1-3及杂质C的结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
步骤（1）中还包括溶剂4，将2-溴-3', 5'-二羟基苯乙酮先溶于溶剂4中，然后加入乙酸酐；所述溶剂4为二氯甲烷、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液；
步骤（2）中，所述的溶剂1为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液；
步骤（3）中，所述的溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液；
步骤（4）中，所述的溶剂3为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环的一种或几种以任意比例的混合液；
步骤（1）中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种；
步骤（3）中，所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液中的一种；
步骤（4）中，所述还原反应的催化剂为钯碳。
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林杂质C的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的N-叔丁基苄胺与化合物1的摩尔比为1～5：1。
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