RU2026857C1

RU2026857C1 - Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида

Info

Publication number: RU2026857C1
Authority: RU
Inventors: А.Н. Гвоздецкий; Л.Б. Карпунина; В.Ю. Ковтун; Г.Е. Кодина; Л.Ю. Полонская
Original assignee: Гвоздецкий Александр Николаевич
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1990-08-21
Publication date: 1995-01-20

Abstract

Применение в промежуточное соединение в синтезе технического соединения, используемого в медицине. Сущность изобретения: получение 2-метоксиизобутилизоцианида. Реагент 1: CHCl. Реагент 2: CH₃COCH₃ Реагент 3, едкая щелочь. Условия: среда - метанол, температура пребавления реагентов не выше 0°С с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45°С и выдержкой при комнатной. Полученный твердый осадок обрабатывают CH₃OH в присутствии кислого катализатора. Реакционную массу обрабатывают аммиаком и метанолом, а затем алюмогидридом в среде диэтилового эфира. Полученный амин обрабатывают хлороформом и щелочью в среде органического растворителя. Т.пл. 72 - 73°С/65 мм рт.ст. n

\binom{2}{D}

⁰ 1,4182 - 88, d

\binom{2}{4}

⁰ 0,9020 - 24, R_D: найдено 31,61; вычислено 31,92. Упрощается процесс.

Description

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-метоксиизобутилизоцианида, который в виде технециевого комплекса находит применение в медицине.

Известен способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида, заключающийся в том, что ацетонциангидрин подвергают взаимодействию с абсолютным метанолом в присутствии свежепрокаленного хлористого цинка. Образовавшийся с выходом 51% 2-метоксиизобутиронитрил восстанавливают алюмогидридом лития в эфире, а полученный при этом 2-метоксиизобутиламин (82%) формилируют этилформиатом в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты с последующим дегидратированием дифосгеном в присутствии триэтиламина при температуре (-40^оС) в целевой продукт с выходом 67%. Общий выход в расчете на исходный ацетонциангидрин составляет 26% . Недостатком известного способа является использование в синтезе таких токсичных соединений, как ацетонциангидрин, дифосген, а также проведение последней стадии процесса при температуре (-40^оС), труднодостижимой в промышленности. Процесс осуществляют по схеме:
(CH₃)

N

(CH₃)

NH₂ _____→

(CH₃)

NHCHO

(CH₃)

NC
Также известен способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида, заключающийся в том, что труднодоступный 2,2-диметилазиридин подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии комплекса трехфтористого бора с метанолом. При этом с выходом 35% образуется трудноразделяемая смесь 1-метокси-2-метилпропил-2-амина и 2-метоксиизобутиламина, из которой выделяют 2-метоксиизобутиламин. Дальнейшее превращение 2-метоксиизобутиламина в целевой продукт идет через стадии формилирования и дегидратации.

Недостатком этого способа является использование высокотоксичного 2,2-диметилазиридина и образование трудноразделяе- мой смеси 1-метокси-2-метилпропил- 2-амина и 2-метоксиизобутиламина. Процесс осуществляют по схеме
H₂C

C(CH₃)

CH₃OCH₂C(CH₂)₂NH₂+ (CH₃)

NH₂
Наиболее близким предлагаемому способу является способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида, заключающийся в том, что метиловый эфир 2-гидроксиизомасляной кислоты подвергают взаимодействию с йодистым метилом в присутствии гидрида натрия в смеси тетрагидрофурана с диметилформамидом. При этом с выходом 61% получают сольват метилового эфира 2-метоксиизомасляной кислоты с диметилформамидом, который после обработки концентрированным водным раствором аммиака с выходом 79% дает соответствующий амид. Амид 2-метоксиизомасляной кислоты восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране и образовавшийся с выходом 58% 2-метоксиизобутиламин формилируют муравьиной кислотой в уксусном ангидриде. Полученный с выходом 94% формамид дегидратируют дифосгеном в присутствии триэтиламина. Целевой продукт получают по этому способу с выходом 31%. Выход 2-метоксиизобутилизоцианида в расчете на исходный метиловый эфир 2-гидроксиизомасляной кислоты составляет около 8%. Способ осуществляют по схеме:
(CH₃)

OOCH₃

(CH₃)

CH

(CH₃)

H₂____→

(CH₃)

NH

(CH₃)

NHCHO __→ (CH₃)

NC
Недостатками известного способа является использование в качестве исходного продукта труднодоступного метилового эфира 2-гидроксиизомасляной кислоты, а также на последней стадии высокотоксичного дифосгена. К недостаткам известного способа относится использование сухих растворителей, особенно тетрагидрофурана, делающих способ трудно осуществимым в промышленности.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Поставленная цель достигается способом получения 2-метоксиизобутилизоцианида взаимодействием хлороформа, ацетона и едкой щелочи в среде метанола при температуре, не превышающей 0^оС, с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45^оС и выдержкой при комнатной температуре с последующей обработкой метанолом в присутствии кислого катализатора с получением реакционной массы, содержащей метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты, которую непосредственно подвергают аммонолизу, до образования соответствующего амида, далее восстановление амида ведут в среде диэтилового эфира, в присутствии LiAlH₄ и полученный при этом 2-метоксиизобутиламин обрабатывают едкой щелочью, преимущественно тонкоизмельченным едким кали, и хлороформом в среде инертного органического растворителя, преимущественно бензола, при кипении реакционной смеси, возможно, в присутствии катализатора фазового переноса.

Отличительными особенностями предлагаемого способа является получение 2-метоксиизобутилизоцианида взаимодейст- вием хлороформа, ацетона и едкой щелочи в среде метанола при температуре не выше 0^оС с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45^оС и выдержкой при комнатной температуре с последующей обработкой метанолом в присутствии кислого катализатора с получением реакционной массы, содержащей метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты, который непосредственно подвергают аммонолизу, восстановление амида ведут в среде диэтилового эфира и полученный при этом амин обрабатывают щелочью и хлороформом в среде органического растворителя при кипении реакционной среды.

Далее изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

П р и м е р 1. К хорошо перемешиваемому, охлажденному до (-1)-(-5)^оС раствору 180 г (4,5 моль) едкого натра в 1 л метанола прибавляют по каплям смесь 119,5 г (1 моль) хлороформа и 145 г (2,5 моль) ацетона. По окончании прибавления смеси реакцию, сопровождающуюся выпадением хлористого натрия, энергично охлаждают с тем, чтобы температура не превышала 45^оС. Реакционную смесь оставляют на ночь, отгоняют 400 мл растворителя, хлористый натрий отфильтровывают, промывают метанолом. Метанол упаривают, твердый остаток растворяют в 100 мл воды и подкисляют 10%-ной серной кислотой до рН 1, экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния, эфир удаляют, а к остатку прибавляют 1 л метанола и 40 г смолы КУ-2-8 в Н⁺-форме. Через 20 дней смолу отфильтровывают, промывают метанолом, метанол упаривают, к остатку приливают равный объем концентрированного рассола, органический слой отделяют и прибавляют к 274 мл концентрированного раствора аммиака и 300 мл метанола. Реакционную смесь, содержащую метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривают. Остаток восстанавливают алюмогидридом лития (13 г) в 400 мл сухого диэтилового эфира. После чего избыток алюмогидрида лития разлагают 13 мл воды, 13 мл 15%-ного раствора едкого натра и 40 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, раствор сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в 19,6 мл хлороформа и прибавляют к суспензии 30,6 г едкого кали в 80 мл бензола. Реакционную смесь кипятят при интенсивном перемешивании в течение 15 ч, охлаждают, фильтруют, осадок промывают бензолом. Бензольный слой промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты, 1%-ным водным раствором едкого натра, водой, сушат безводным сульфатом магния. Бензол отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме и получают 4,1 г 2-метоксиизобутилизоцианида.

Т. кип. 72-73^оС/65 мм рт.ст; n_D ²⁰ 1,4186; d₄ ²⁰ 0,9020; MR_D найд. 31,61; MR_D выч. 31,97. (Литературные данные: т.кип. 56-59^оС/25 мм рт.ст.; 60-61^оС/22 мм рт.ст.).

П р и м е р 2. К интенсивно перемешиваемому раствору 180 г (4,5 моль) едкого натра в 1 л метанола при температуре (-5)^оС при охлаждении прибавляют по каплям смесь 119,5 г (1 моль) хлороформа и 145 (2,5 моль) ацетона. По окончании прибавления реакцию, сопровождающуюся выпадением осадка хлористого натрия, энергично охлаждают, чтобы температура реакционной смеси не превышала 45^оС. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, отгоняют 400 мл растворителя, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, метанольный раствор подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 1 и прибавляют еще 40 мл концентрированной серной кислоты. Выпавший сульфат натрия отфильтровывают и отгоняют метанол. К холодному остатку приливают двойной объем концентрированного рассола, органический слой отделяют, промывают концентрированным рассолом, прибавляют к 177 мл концентрированного водного раствора аммиака и 200 мл метанола. Далее обрабатывают аналогично примеру 1 и получают 4,27 г 2-метоксиизобутилизоцианида с т.кип. 82-84^оC/85 мм рт.ст.; n_D ²⁰ 1 ,4188; d₄ ²⁰ 0,9024.

П р и м е р 3. Аналогично примеру 2 целевой продукт получают из 180 г едкого натра, 119,5 г хлороформа, 145 г ацетона, этерификацию ведут в присутствии серной кислоты и после фильтрации сульфата натрия, отгонки метанола, промывки рассолом, аммонолиза 210 мл концентрированного раствора аммиака в 230 мл метанола и упарки, сухой остаток восстанавливают 13 г алюмогидрида лития в 400 мл сухого эфира, разлагают избыток восстановителя, органический слой сушат и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, к раствору прибавляют 1,2 г бензилтриэтиламмоний хлорида и 80 мл 50%-ного водного раствора едкого натра. К реакционной смеси прибавляют раствор 34 г (23 мл) хлороформа в 50 мл хлористого метилена и перемешивают в течение 1 ч, затем выдерживают при кипении хлористого метилена 1 ч. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты, 1%-ным водным раствором едкого натра, водой, сушат безводным сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме и получают 4,3 г целевого продукта с т.кип. 80-81^оС/80 мм рт.ст.; n_D ²⁰ 1,4182.

П р и м е р 4. К тщательно перемешиваемому и охлажденному до (-1)-(-5)^оС раствору 250 г (4,5 моль) едкого кали в 1 л метанола прибавляют по каплям смесь 119,5 г (1 моль) хлороформа и 145 г (2,5 моль) ацетона. Далее поступают аналогично примеру 1 и получают 4,5 г 2-метоксиизобутилизоцианида с т.кип. 70-72^оС/62 мм рт.ст.; n_D ²⁰ 1,4187. Хроматограмма на силуфоле UV-254: в этаноле одно пятно с R_f 0,85; в этилацетате одно пятно с R_f 0,8; в системе эфир - гексан 1:1 одно пятно с R_f 0,50.

П р и м е р 5. При охлаждении и интенсивном перемешивании к раствору 223 г едкого кали в 600 мл 20%-ного водного метанола прибавляют раствор 150 г 1,1,1-трихлор-трет-бутанола в 300 мл метанола с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 0^оС, затем дают реакционной смеси дойти до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч, а для завершения реакции кипятят в течение 2 ч. После охлаждения осадок хлористого калия отфильтровывают и промывают 100 мл метанола. От фильтрата отгоняют растворитель, остаток доводят 10%-ной серной кислотой до рН ≈ 1, неорганический осадок отделяют фильтрованием, промывают эфиром, водный раствор 2-3 раза экстрагируют эфиром, объединенный экстракт сушат безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают, к остатку прибавляют 1 л метанола и 40 г смолы КУ-2-8 и далее поступают аналогично примеру 1, используя 390 мл концентрированного раствора аммиака в 400 мл метанола, на восстановление пошло 30 г алюмогидрида лития и 800 мл сухого эфира. Остаток после восстановления растворяют в 30 мл хлороформа и прибавляют к суспензии 40 г едкого кали в 120 мл бензола и получают 14,2 г ( (15,6%) 2-метоксиизобутилизоцианида с т.кип. 80-81^оC/8 мм рт.ст. Hg; n_D ²⁰1,4184.

Для всех опытов был проведен анализ с помощью газовой хроматографии на приборе ЛХМ-8МД, колонка из нержавеющей стали диаметром 0,3 см, длиной 100 см, заполненная 5% OV-17 на "инертоне супер", 0,125-0,160, температура 95^оС, газ-носитель - гелий 21 мл/мин, раствор 2-метоксиизобутилизоцианида в бензоле. Время выхода бензола 40 с, время выхода 2-метоксиизобутилизоцианида 140 с. Других пиков на хроматограммах не обнаружено. Все использованные физико-химичес- кие методы неизменно показывают высокую чистоту целевого продукта.

Как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ прост в осуществлении, основан на использовании доступных исходных соединений, не требует выделения промежуточных соединений. Получаемый при этом продукт имеет высокую степень чистоты (больше 99%), что подтверждено данными анализов ТСХ-, ГЖХ- и ПМР-спектрами.

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА с использованием метилового эфира 2-метоксиизомасляной кислоты, включающий его аммонолиз с получением амида 2-метоксиизомасляной кислоты, последующее восстановление LiAlH₄ в органическом растворителе до 2-метоксиизобутиламина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, хлороформ подвергают взаимодействию с ацетоном в присутствии щелочи в среде метанола при температуре прибавления реагентов, не превышающей 0^oС, с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45^oС и выдержкой при комнатной температуре с последующей обработкой метанолом в присутствии кислого катализатора с получением реакционной массы, содержащей метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты, которую непосредственно подвергают аммонолизу, восстановление амида ведут в среде диэтилового эфира и полученный при этом амин обрабатывают щелочью и хлороформом в среде органического растворителя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при обработке амина используют тонкоизмельченное едкое кали.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку амина ведут в присутствии катализатора межфазного переноса.