CN114957263A - 一种药物中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物中间体2‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢(1,2,4)***并(1,5‑α)吡嗪的制备方法，将2‑三氟甲基(1,2,4)***并(1,5‑α)吡嗪在三元催化剂作用下加氢反应生成2‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢(1,2,4)***并(1,5‑α)吡嗪。本发明所得产品纯度高达99.8％、收率高达99.2％，降低了生产成本。本发明克服了原有工艺中产品纯度低、收率低的难点。本发明的制备方法具有反应条件更加温和安全，操作简便、收率高，成本低质量好等特点，具备广阔的应用前景。本发明着重于最后一步加氢工艺通过优化合成条件，在催化剂上采用三元固体催化剂，使催化剂成本大大下降。本发明合成工艺起始原料2‑氨基吡嗪便宜，易得，反应条件温和，总收率可达45％左右，大大降低了生产成本。

Description

一种药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种药物中间体 2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪的制备方法。
背景技术
PARP是指多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，在DNA修复路中起关键作用。PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法，也是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。本发明中2-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪是氟唑帕利的关键中间体。
2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪的合成文献报道不多，现有工艺的反应方程式如下：
Figure BDA0003687301420000011
现有的合成工艺中钯碳是超贵重金属催化剂，经济效益不佳，且催化效率不高，收率只有94％，纯度只有97％，需要对现有的工艺进行改进，开发出适合的工业化工艺。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明提供一种药物中间体2-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪的制备方法，将2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪在三元催化剂作用下加氢反应生成药物中间体2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪；反应方程式如下：
Figure BDA0003687301420000021
其中，三元催化剂为含镍的三元催化剂。
优选的，所述三元催化剂选自铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴、铝镍钼中的一种或几种；优选铝镍铁、铝镍钼。
优选的，所述2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪和三元催化剂的质量比为1:0.02～0.1；优选1:0.1。
优选的，所述加氢反应的氢气压力控制在50～70KG；优选60～ 70KG。
优选的，所述加氢反应的温度控制在78～110℃。
优选的，所述加氢反应包括如下步骤：氢化反应釜中加入1质量份2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪和0.02～0.1质量份三元催化剂，体系经氮气置换，氢气加压，开启搅拌，加热，于78～110℃、氢气压力50～70KG进行反应，反应放热，初期于78～90℃、氢气压力 50～70KG压力进行反应，后期于100～110℃、氢气压力60～70KG压力进行反应；当氢气压力不下降时，于100～110℃、氢气压力60～70KG 保温4小时，取样分析：产物含量>99％(气相色谱，原料分解)，反应完成；反应完毕后，停搅拌、静置，泄压，吸取液体，过滤、回收催化剂，滤液经旋转减压蒸馏，得得棕色油状物，即2-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
优选的，所述搅拌为机械搅拌或磁力搅拌；优选磁力搅拌。
优选的，以2-氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料，经过酰胺化反应、取代反应、脱水环合反应、加氢反应得到2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢 (1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
具体的：采用2-氨基吡嗪为起始原料，先与三氟乙酸乙酯反应成酰胺，经五氯化磷氯化，氯化物与羟胺反应而得羟胺中间体，再用多聚磷酸环合而得2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪，最后在三元催化剂存在下氢化而得目标化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪；反应方程式如下：
Figure BDA0003687301420000031
其中，三元催化剂为含镍的三元催化剂。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明提供一种药物中间体2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4) ***并(1,5-α)吡嗪的制备方法，采用含镍的三元催化剂对2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪进行催化加氢反应，所得物质经过滤、减压蒸馏，得棕色油状物产品，即2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪；本发明所得产品纯度高达99.8％、收率高达99.2％，降低了生产成本。
本发明克服了原有工艺中产品纯度低、收率低的难点。
本发明的制备方法具有反应条件更加温和安全，操作简便、收率高，成本低质量好等特点，具备广阔的应用前景。
本发明着重于最后一步加氢工艺通过优化合成条件，在催化剂上采用三元固体催化剂，使催化剂成本大大下降。
本发明合成工艺起始原料2-氨基吡嗪便宜，易得，反应条件温和，总收率可达45％左右，大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提供一种药物中间体2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4) ***并(1,5-α)吡嗪的制备方法，包括如下步骤：采用2-氨基吡嗪为起始原料，先与三氟乙酸乙酯反应成酰胺，经五氯化磷氯化，氯化物与羟胺反应而得羟胺中间体，再用多聚磷酸环合而得2-三氟甲基 (1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪，最后在含镍的三元催化剂存在下氢化而得目标化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α) 吡嗪。
具体的，氢化反应包括如下步骤：
氢化反应釜中加入1质量份2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α) 吡嗪和0.02～0.1质量份含镍的三元催化剂，体系经氮气置换，氢气加压，开启搅拌，加热，于78～110℃、氢气压力50～70KG进行反应，反应放热，初期于78～90℃、氢气压力50～70KG压力进行反应，后期于100～110℃、氢气压力60～70KG压力进行反应；当氢气压力不下降时，于100～110℃、氢气压力60～70KG保温4小时，取样分析：产物含量>99％(气相色谱，原料分解)，反应完成；反应完毕后，停搅拌、静置，泄压，吸取液体，过滤、回收催化剂，滤液经旋转减压蒸馏，得得棕色油状物，即2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5- α)吡嗪；
其中：
所述三元催化剂选自铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴、铝镍钼中的一种或几种；优选铝镍铁、铝镍钼。
所述搅拌为机械搅拌或磁力搅拌；优选磁力搅拌。
本发明的具体实施例如下：
实施例1
氢化釜中投入2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪49g，加入铝镍铁5g，加入200g乙酸乙酯，密闭、氮气置换三次，氢气加压70KG, 开启搅拌，搅拌冷却水，加热；当料温78～110℃，氢气压力70KG反应，反应放热，初期78～90℃时，50-70KG压力反应，后期100～110℃ 60～70KG压力反应；当氢气压力不下降时，在100～110℃，氢气压力 60～70KG保温4小时，取样分析：产物含量99.8％(气相色谱，原料分解)，反应完成；停搅拌、静置、卸压，吸取液体，过滤，旋转减压蒸馏，得棕色油状物49.5g，收率为99％，核磁显示确定结构正确，为2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
HNMR(DM-SO,500MHz)，δ:2.87(br,1H)，3.15(t,2H)，3.98 (s,2H)，4.14(t,2H)；MS(EI):193.09，[M+H]+。
实施例2
氢化釜中投入2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪49g，加入铝镍铁5g，加入200g乙酸乙酯，密闭、氮气置换三次，氢气加压70KG, 开启搅拌，搅拌冷却水，加热；当料温78～110℃，氢气压力70KG反应，反应放热，初期78～90℃时，50～70KG压力反应，后期100～110℃ 60～70KG压力反应；当氢气压力不下降时，在100～110℃，氢气压力 60～70KG保温4小时，取样分析：产物含量99.7％(气相色谱，原料分解)，反应完成；停搅拌、静置、卸压，吸取液体，过滤，旋转减压蒸馏，得棕色油状物49.6g，收率为99.2％，核磁显示确定结构正确，为2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
实施例3
氢化釜中投入2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪49g，加入铝镍铁5g，加入200g乙酸乙酯，密闭、氮气置换三次，氢气加压70KG, 开启搅拌，搅拌冷却水，加热；当料温78～110℃，氢气压力70KG反应，反应放热，初期78～90℃时，50～70KG压力反应，后期100～110℃60～70KG压力反应；当氢气压力不下降时，在100-110℃，氢气压力 60～70KG保温4小时，取样分析：产物含量99.9％(气相色谱，原料分解)，反应完成；停搅拌、静置、卸压，吸取液体，过滤，旋转减压蒸馏，得棕色油状物49.7g，收率为99.4％，核磁显示确定结构正确，为2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
实施例4
氢化釜中投入2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪49g，加入铝镍铁5g，加入200g乙酸乙酯，密闭、氮气置换三次，氢气加压70KG, 开启搅拌，搅拌冷却水，加热；当料温78～110℃，氢气压力70KG反应，反应放热，初期78～90℃时，50～70KG压力反应，后期100～110℃ 60～70KG压力反应；当氢气压力不下降时，在100～110℃，氢气压力 60～70KG保温4小时，取样分析：产物含量99.8％(气相色谱，原料分解)，反应完成；停搅拌、静置、卸压，吸取液体，过滤，旋转减压蒸馏，得棕色油状物49.5g，收率为99％，核磁显示确定结构正确，为2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
实施例5
氢化釜中投入2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪49g，加入铝镍铁5g，加入200g乙酸乙酯，密闭、氮气置换三次，氢气加压70KG, 开启搅拌，搅拌冷却水，加热；当料温78～110℃，氢气压力70KG反应，反应放热，初期78～90℃时，50～70KG压力反应，后期100～110℃ 60～70KG压力反应；当氢气压力不下降时，在100～110℃，氢气压力 60～70KG保温4小时，取样分析：产物含量99.9％(气相色谱，原料分解)，反应完成；停搅拌、静置、卸压，吸取液体，过滤，旋转减压蒸馏，得棕色油状物49.6g，收率为99.2％，核磁显示确定结构正确，为2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种药物中间体的制备方法，其特征在于，将2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪在三元催化剂作用下加氢反应生成2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
2.根据权利要求1所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述三元催化剂选自铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴、铝镍钼中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪和三元催化剂的质量比为1:0.02～0.1。
4.根据权利要求1所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述加氢反应的氢气压力控制在50～70KG。
5.根据权利要求1所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述加氢反应的温度控制在78～110℃。
6.根据权利要求1或2所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氢化反应釜中加入1质量份2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪和0.02～0.1质量份三元催化剂，体系经氮气置换，氢气加压，开启搅拌，于78～110℃、氢气压力50～70KG进行反应；反应完毕后，停搅拌、静置，泄压，吸取液体，过滤，滤液经旋压蒸馏，得得棕色油状物，即2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
7.根据权利要求6所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，所述搅拌为机械搅拌或磁力搅拌。
8.根据权利要求1所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，以2-氨基吡嗪和三氟乙酸乙酯为原料，经过酰胺化反应、取代反应、脱水环合反应、加氢反应得到2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
9.根据权利要求8所述的药物中间体的制备方法，其特征在于，采用2-氨基吡嗪为起始原料，先与三氟乙酸乙酯反应成酰胺，经五氯化磷氯化，氯化物与羟胺反应而得羟胺中间体，再用多聚磷酸环合而得2-三氟甲基(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪，最后在三元催化剂存在下氢化而得目标化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氢(1,2,4)***并(1,5-α)吡嗪。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014953A1 (en) * 2002-10-07 2006-01-19 Dooseop Kim Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN101014598A (zh) * 2004-06-21 2007-08-08 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物
WO2007136603A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2019137358A1 (zh) * 2018-01-09 2019-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种parp抑制剂及其中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014953A1 (en) * 2002-10-07 2006-01-19 Dooseop Kim Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN101014598A (zh) * 2004-06-21 2007-08-08 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物
WO2007136603A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2019137358A1 (zh) * 2018-01-09 2019-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种parp抑制剂及其中间体的制备方法

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