CN114874221A - 一种rip2激酶抑制剂中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种RIP2激酶抑制剂中间体及其合成方法，RIP2激酶抑制剂中间体为3‑溴‑5‑氯吡唑[1,5‑a]嘧啶‑6‑醇，以3‑氨基‑4‑溴吡唑为起始原料，经环合、氯代、脱甲基三步反应制备得到。本发明提供的合成方法操作简便，成本低廉，原料易得，具有较高的收率，降低了生产成本，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种RIP2激酶抑制剂的中间体及其合成方法。
背景技术
受体相互作用蛋白激酶2(RIP2)属于RIP家族成员，在多种组织中均有分布。RIP2可与够种蛋白相互作用，参与多个受体的信号转导，发挥生理功能，被认为是固有免疫、适应性免疫、凋亡信号途径的重要衔接分子，在炎症、肿瘤、自身免疫病等多种疾病中发挥着重要作用。
基于对RIP2激酶的重要生物作用机制，专利WO2016/042087公开了一系列大环吡唑并嘧啶化合物，其对RIP2激酶具有纳摩尔级抑制活性。另一项专利US 2021/0163499公布了一系列具有吡唑并嘧啶结构的RIP2激酶抑制剂。3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇作为包括以上专利在内的多种RIP2激酶抑制剂的重要中间体，目前尚无文献报道其合成方法。
发明内容
本发明提供一种RIP2激酶抑制剂的中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的制备方法，以3-氨基-4-溴吡唑为起始原料，经环合、氯代、脱甲基三步反应制备得到，本发明提供的合成方法操作简便，成本低廉，原料易得，具有较高的收率，降低了生产成本，适合工业化规模生产。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种RIP2激酶抑制剂中间体的合成方法，包括以下步骤：
步骤一，将式I所示结构化合物溶于一定量有机溶剂中，加入甲氧基丙二酸二甲酯和碱，于一定温度下反应，待反应完成后加水稀释，调pH至酸性，过滤，得到棕色固体，即为式II所示结构化合物；
步骤二，将式II所示结构化合物溶于有机溶剂或无溶剂条件与卤素供体在一定条件下反应，反应完全后，反应液滴加到冰水中，得到棕色固体，即为式III所示结构化合物；
步骤三，将式III所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入脱甲基试剂，反应完成后，旋蒸干反应液，加水稀释调pH至碱性，有机溶剂洗涤，水相调pH至酸性，得到淡黄色固体，即得到式IV所示结构化合物，为RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇；
其中，3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的合成路线为：
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种或者两种以上的混合。
优选的，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂使用量为式I所示结构化合物的质量的3～10倍体积。
优选的，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂使用量为式I所示结构化合物的质量的5～10倍体积。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，甲氧基丙二酸二甲酯的使用量为式I所示结构化合物的1～4当量。
优选的，在步骤一中，甲氧基丙二酸二甲酯的使用量为式I所示结构化合物的1～3当量。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，反应中加入的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种。
优选的，在步骤一中，反应中加入的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的任意一种。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，碱的使用量为式I所示结构化合物的1～4当量。
优选的，在步骤一中，碱的使用量为式I所示结构化合物的1～3当量。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，式I所示结构化合物与甲氧基丙二酸二甲酯的反应温度为110℃～160℃。
优选的，在步骤一中，式I所示结构化合物与甲氧基丙二酸二甲酯的反应温度为110℃～140℃。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，反应完成后，加入水的量为式I所示结构化合物的质量的3～10倍体积。
优选的，在步骤一中，反应完成后，加入水的量为式I所示结构化合物的质量的5～10倍体积。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤二中，用于溶解式II所示结构化合物的有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种或者两种以上的混合或无溶剂。
优选的，在步骤二中，用于溶解式II所示结构化合物的有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或者两种以上的混合或无溶剂。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤二中，用于溶解式II所示结构化合物的有机溶剂使用量为式II所示结构化合物的质量的0～10倍体积。
优选的，在步骤二中，用于溶解式II所示结构化合物的有机溶剂使用量为式II所示结构化合物的质量的0～8倍体积。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤二中，卤素供体为五氯化磷、三氯化磷、二氯亚砜、三氯氧磷中的任意一种。
优选的，在步骤二中，卤素供体为二氯亚砜、三氯氧磷中的任意一种。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤二中，卤素供体的使用量为式II所示结构化合物的2～20当量。
优选的，在步骤二中，卤素供体的使用量为式II所示结构化合物的2～15当量。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤二中，卤素供体与式II所示结构化合物的反应温度为80℃～140℃。
优选的，在步骤二中，卤素供体与式II所示结构化合物的反应温度为80℃～120℃。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤三中，用于溶解式III所示结构化合物的有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种。
优选的，在步骤三中，用于溶解式III所示结构化合物的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷中的任意一种。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤三中，用于溶解式III所示结构化合物的有机溶剂使用量为式III所示结构化合物的质量的1～10倍体积。
优选的，在步骤三中，用于溶解式III所示结构化合物的有机溶剂使用量为式III所示结构化合物的质量的2～8倍体积。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤三中，脱甲基试剂为三氯化铝、三甲基碘硅烷中的任意一种。
在本发明的一些具体实施方式中，在步骤三中，脱甲基试剂使用量为式III所示结构化合物的3～10当量；
优选的，在步骤三中，脱甲基试剂使用量为式III所示结构化合物的3～8当量；
第二方面，本发明还提供了按照上述的合成方法所制备的3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇。
与现有技术相比，本发明提供了一种RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇及其合成方法，具备以下有益效果：
本发明提供了一种新的合成途径，以3-氨基-4-溴吡唑为起始原料，经环合、氯代、脱甲基三步反应制备得到，本发明提供的合成方法操作简便，成本低廉，原料易得，具有较高的收率，降低了生产成本，适合工业化规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1合成的式IV所示结构化合物的一维核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1合成的式IV所示结构化合物的质谱图；
图3为本发明实施例1合成的式IV所示结构化合物的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的原料：其中式I所示结构化合物，其化学名为3-氨基-4-溴吡唑，与其反应的物料2-甲氧基丙二酸二甲酯均为商业途径可获得原料；其他试剂如卤素供体，五氯化磷、三氯化磷、二氯亚砜、三氯氧磷，碱，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺以及本发明涉及的有机试剂，均可通过商业途径获得。
为了有助于更清楚理解本发明内容，现结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温条件下进行。
实施例1
本实施例提供了一种RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)于反应釜中加入式I所示结构化合物，加入式I所示结构化合物质量8倍体积的N,N-二甲基乙酰胺，加入式I所示结构化合物2.5当量的2-甲氧基丙二酸二甲酯和式I所示结构化合物3当量的碳酸钾，搅拌下升温至125℃，保温反应5小时。薄层色谱监测反应完全后，加入式I所示结构化合物质量10倍体积的冰水稀释，使用浓盐酸调pH至2，析出棕色固体，过滤得到式II所示结构化合物3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮，收率91.56％。
(2)向反应釜中加入式II所示结构化合物质量5倍体积的三氯氧磷，搅拌下加入式II所示结构化合物，升温至回流，反应过夜。反应结束后整除溶剂至原体积四分之一，得到黑色粘稠物体。将黑色粘稠物体缓慢加入到冰水中，析出大量棕色固体，过滤得到式III所示结构化合物3-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶，收率92.33％。
(3)反应釜中加入式III所示结构化合物质量8倍体积的二氯甲烷，降温至0℃，缓慢加入式III所示结构化合物3.5当量的三甲基碘硅烷，保温搅拌，反应完成后旋蒸干溶剂，加入式III所示结构化合物质量5倍体积的纯化水稀释，用氢氧化钠调pH至碱性直至固体完全溶解，加入式III所示结构化合物质量5倍体积的乙酸乙酯洗涤2次，弃去有机相。水相用浓盐酸调pH＝2，析出大量固体，过滤，得到淡黄色固体，即为式IV所示结构化合物，为RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇，收率91.46％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz.):δ11.0562(s,1H),8.5836(s,1H),8.2199-8.2176(d,J＝0.92Hz 1H).LC-MS:(m/z)248.0[M+1]+.HPLC purity:95.322％。
实施例2
本实施例提供了一种RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)于反应釜中加入式I所示结构化合物，加入式I所示结构化合物质量10倍体积的N,N-二甲基甲酰胺，加入式I所示结构化合物2当量的2-甲氧基丙二酸二甲酯和式I所示结构化合物2.5当量的碳酸钠，搅拌下升温至115℃，保温反应5小时。薄层色谱监测反应完全后，加入式I所示结构化合物质量10倍体积的冰水稀释，使用浓盐酸调pH至2，析出棕色固体，过滤得到式II所示结构化合物3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮，收率93.46％。
(2)向反应釜中加入式II所示结构化合物质量5倍体积的二氯亚砜，搅拌下加入式II所示结构化合物，升温至回流，反应过夜。反应结束后整除溶剂至原体积四分之一，得到黑色粘稠物体。将黑色粘稠物体缓慢加入到冰水中，析出大量棕色固体，过滤得到式III所示结构化合物3-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶，收率89.26％。
(3)反应釜中加入式III所示结构化合物质量8倍体积的乙腈，降温至0℃，缓慢加入式III所示结构化合物3当量的三氯化铝，保温搅拌，反应完成后旋蒸干溶剂，加入式III所示结构化合物质量5倍体积的纯化水稀释，用氢氧化钠调pH至碱性直至固体完全溶解，加入式III所示结构化合物质量5倍体积的二氯甲烷洗涤2次，弃去有机相。水相用浓盐酸调pH＝2，析出大量固体，过滤，得到淡黄色固体，即为式IV所示结构化合物，为RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇，收率90.23％。
实施例3
本实施例提供了一种RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)于圆底烧瓶中加入式I所示结构化合物，加入式I所示结构化合物质量10倍体积的二甲基亚砜，加入式I所示结构化合物3当量的2-甲氧基丙二酸二甲酯和式I所示结构化合物3当量的碳酸铯，搅拌下升温至130℃，保温反应4小时。薄层色谱监测反应完全后，加入式I所示结构化合物质量10倍体积的冰水稀释，使用浓盐酸调pH至2，析出棕色固体，过滤得到式II所示结构化合物3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮，收率89.96％。
(2)向反应釜中加入式II所示结构化合物质量5倍体积的乙腈，搅拌下加入式II所示结构化合物，缓慢滴加II所示结构化合物3当量的三氯氧磷，升温至回流，反应过夜。反应结束后整除溶剂至原体积四分之一，得到黑色粘稠物体。将黑色粘稠物体缓慢加入到冰水中，析出大量棕色固体，过滤得到式III所示结构化合物3-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶，收率83.29％。
(3)反应釜中加入式III所示结构化合物质量8倍体积的二氯甲烷，降温至0℃，缓慢加入式III所示结构化合物5当量的三氯化铝，保温搅拌，反应完成后旋蒸干溶剂，加入式III所示结构化合物质量5倍体积的纯化水稀释，用氢氧化钠调pH至碱性直至固体完全溶解，加入式III所示结构化合物质量5倍体积的二氯甲烷洗涤2次，弃去有机相。水相用浓盐酸调pH＝2，析出大量固体，过滤，得到淡黄色固体，即为式IV所示结构化合物，为RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇，收率92.47％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (14)
1.一种RIP2激酶抑制剂中间体的合成方法，其特征在于，合成方法包括以下步骤：
步骤一，将式I所示结构化合物溶于一定量有机溶剂中，加入甲氧基丙二酸二甲酯和碱，于一定温度下反应，待反应完成后加水稀释，调pH至酸性，过滤，得到棕色固体，即为式II所示结构化合物；
步骤二，将式II所示结构化合物溶于有机溶剂或无溶剂条件与卤素供体在一定条件下反应，反应完全后，反应液滴加到冰水中，得到棕色固体，即为式III所示结构化合物；
步骤三，将式III所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入脱甲基试剂，反应完成后，旋蒸干反应液，加水稀释并调pH至碱性，有机溶剂洗涤，水相调pH至酸性，得到淡黄色固体，即得到式IV所示结构化合物，为RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇；
其中，3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的合成路线为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种或者两种以上的混合，使用量为式I所示结构化合物的质量的3～10倍体积。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤一中，甲氧基丙二酸二甲酯的使用量为式I所示结构化合物的1～4当量。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤一中，反应中加入的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种，使用量为式I所示结构化合物的1～4当量。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤一中，式I所示结构化合物与甲氧基丙二酸二甲酯的反应温度为110℃～160℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤一中，反应完成后，加入水的量为式I所示结构化合物的质量的3～10倍体积。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤二中，用于溶解式II所示结构化合物的有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种或者两种以上的混合或无溶剂，有机溶剂的使用量为式II所示结构化合物的质量的0～10倍体积。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤二中，卤素供体为五氯化磷、三氯化磷、二氯亚砜、三氯氧磷中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤二中，卤素供体的使用量为式II所示结构化合物的2～20当量。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤二中，卤素供体与式II所示结构化合物的反应温度为80℃～140℃。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤三中，用于溶解式III所示结构化合物的有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种，使用量为式III所示结构化合物的质量的1～10倍体积。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤三中，脱甲基试剂为三氯化铝、三甲基碘硅烷中的任意一种。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤三中，脱甲基试剂使用量为式III所示结构化合物的3～10当量。
14.按照权利要求1～13中任意一项所述的合成方法所制备的3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇。
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