JP2000514087A - ７―アルコキシアルキル―１，２，４―トリアゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＩＩ） の化合物を、酸化剤及び還元剤の存在で式（ＩＩＩ）

Description

【発明の詳細な説明】 ７−アルコキシアルキル−１，２，４−トリアゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の製造方法 本発明は、発作、てんかんのような神経病学的障害及び／又は発作のような神 経病学的障害の存在する症状、脳外傷、頭部損傷及び出血の治療及び／又は予防 において有用な若干の１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの改良 された製造方法に関する。 ＷＯ９５／１０５２１（Ｋｎｏｌｌ ＡＧ）には、式Ａ： 〔式中Ｒ₁はＨ又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ又はアルカノイ ルを表し；Ｒ₂及びＲ₃は独立的にＨ又は場合により置換されたアルキル、アルコ キシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はスルホニルを表 し；Ｒ₄及びＲ₅は独立的にＨ、アルキルを表すか又はそれらが結合された炭素原 子と一緒に場合により置換されたシクロアルキリデンを表し；Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈ は独立的にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ又は場合により置換され たアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、 アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ ル、アルキルスルホニルアミノ、スファアモイル、カルバモイル、アルキルカル バノイル又はアルカノイルアミノを表す〕で示される化合物；それらの製造方法 及び発作、てんかんのような神経病学的障害及び／又は発作のような神経病学的 障害の存在する症状、脳外傷、頭部損傷及び出血の治療及び／又は予防における 該化合物の使用が記載されている。 ＷＯ９５／１０５２１には、式Ｂ： で示されるアルコールを、レドックスカップリング剤（例えば“ミツノブ（Ｍｉ ｔｓｕｎｏｂｕ）”反応ではトリフェニルホスフィンを伴うジエチルアゾカルボ キシレートである）の存在で式Ｃ： で示されるフェノールとカップリングすることによって式Ａの化合物を製造する ことが開示されている。前記反応は、式Ａの化合物からシリカゲルによるフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって分離されるトリフェニルホスフィンの製 造をもたらす。 その中の還元剤がトリフェニルホスフィンであるレドックス対を用いる“ミツ ノブ”反応は、式Ａのキラル化合物を製造するための極めて優れた方法である。 それというのも同方法は高い立体特異生（反転）のために一般に良好な収率をも たらし、アルコールの活性化及び置換反応が通常室温で簡単な転移で起こるので 実施が比較的容易である。しかし結果として起こるトリフェニルホスフィン酸化 物の形成が欠点である。それというのも所望の生成物から同酸化物を除去するの は困難だからである。フラッシュカラムクロマトグラフィーはこの難点に対する 許容できる実験室規模の解決策であるが、工業的規模ではコスト、時間効率及び 取扱い容易性に関して実際的でない。 前記問題に対する１つの解決策は、塩基性ホスフィン、例えばジフェニル（２ −ピリジル）ホスフィン又は（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフ ィンを、レドックス対における還元剤として使用することである。これは、生じ るホスフィン酸化物が水性酸洗浄によって除去されるので、生成物の単離を容易 にする。しかしこれらの塩基性ホスフィンは式Ａのキラル化合物にとって適当で ないこともある、それというのも酸洗浄はキラル中心のラセミ化を惹起する可能 性があり、式Ａの若干の化合物は強酸中で可溶であり、その結果ホスフィン酸化 物からの分離は酸洗浄によっては達成されないであろうからである。さらにこれ らの塩基性ホスフィンの使用は製造規模により商業的に変化しうる。さらに収率 もトリフェニルホスフィンとは別の還元剤を使用することによって大体おいて減 少されうる。またトリフェニルホスフィン酸化物の形成を避けるためには、ポリ マー結合ホスフィンを使用してもよい。しかしこれらのホスフィンは高価であり 、反応も著しく遅いので、時間及びコスト効率は不十分である。 意外にも、安価で、迅速であり、ゆるやかな条件及び中性ｐＨを要求しかつ実 験室規模及び生産規模の両方で極めて容易に実施できる、所望の式Ａの化合物か らトリフェニルホスフィン酸化物の量を減少させる手段が見いだされた。この新 規方法はレドックス対でトリフェニルホスフィンを使用する（したがって良好な 立体特異生及び収率をもたらす）こと及び不所望のトリフェニルホスフィン酸化 物の有効な除去を可能にす る。この方法はまた所望ならば他の三置換ホスフィンレドックス対に適用するこ ともできる。それというのも同方法が他のホスフィン酸化物の量を減少させるの に有効だからである。また周期表の第Ｖ族の他の元素、例えばヒ素及びアンチモ ンも、還元剤として使用できる三置換化合物（アルシン及びスチビン）を形成す ることもできる。本発明の方法はまたこのような化合物の酸化物の量を減少させ るのにも適用することができる。 本明細書の残りの部分に関しては、“三置換ホスフィン、アルシン及び／又は スチビン””という用語は、置換基がそれらの中で有機部分である三置換ホスフ ィン、アルシン及び／又はスチビンを表す。 本発明方法は、式Ｉ： 〔式中 Ｒ₁はＨ又は次ぎの基（場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ又はア ミノで置換されている）：Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルカノ イルの１個を表し； Ｒ₂及びＲ₃は独立的にＨ又は次ぎの基（場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒ ドロキシ又はアミノで置換されている）：Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルカノイル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルフィニル又はＣ_{1 〜6} アルキルスルホニルを表し； Ｒ₄及びＲ₅は独立的にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキルを表すか又はＲ₄及びＲ₅はこれらが結 合した炭素原子と一緒にＣ_{3 〜6}シクロアルキリデン（アルキル又はシクロアルキ リデンはそれぞれ場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノ又 はＣ_{1 〜6}アルキルで置換されている）を表し； Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立的にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シア ノ又は次ぎの基（場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノで 置換されており、；任意の窒素原子は１個以上のＣ_{1 〜6}アルキルで置換されてい る）：Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルカノイル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{2 〜6}アルコ キシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルカノイルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ 、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルス ルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ_{2 〜6}アルキルカルバモイル 又はＣ_{1 〜6}アルカノイルアミノを表す〕 で示される化合物ならびにその薬剤学的認容性塩、溶 媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の製 造方法から成り、該方法は式ＩＩ： 〔式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記定義のものと同じである〕で示される アルコールを、式ＩＩＩ： 〔式中Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は前記定義のものと同じである〕で示されるフェノール と、不活性希釈剤及び酸化剤及び三置換ホスフィン、アルシン又はスチビンから 選択される還元剤から成る少なくとも１種のレドックス対の存在で反応させ、こ の際還元剤が酸化され； ａ）金属塩を加えて、該方法中で生成された酸化された還元剤と錯体を形成させ 、かつ ｂ）生じた錯体を所望の生成物から分離することを特徴としている。 もちろん、酸化剤は方法中で還元されるにいたり、 還元された酸化剤は段階ａ）及びｂ）が行われる前又は後で所望の生成物から除 去してよいことは明らかであろう。好ましくは還元された酸化剤は段階ａ）及び ｂ）の行われた後で所望の生成物から除去する。 いうまでもなく、３個以上の原子の鎖を有する、本明細書に挙げた任意の基は 、この鎖が直鎖又は枝分かれであってもよい基を表す。例えばアルキル基はｎ− プロピル及びイソプロピルを包含するプロピル及びｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イ ソブチル及びｔ−ブチルを包含するブチルから成っていてよい。炭素原子の総数 はここでは一定の置換基に関して明示してあり、例えばＣ_{1 〜6}アルキルは炭素原 子１〜６個を有するアルキル基を表す。本明細書で使用したような“ハロ（ｈａ １ｏ）”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード（ｉｏｄｏ）を表す 。本明細書で使用される“場合により置換された”という用語は、その直後に１ 個以上の置換基が記載されない限り、１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ、ア ミノ又はＣ_{1 〜6}アルキルで置換されていることを意味する。フェニル環の置換基 Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈がＨとは異なる場合には、これらの置換基は同環における炭素 原子に結合された任意のＨと置換できかつ同環の任意のこのような位置、つまり ２、３、４、５又は６位の最大３個までの位置に配置されうる。 式Ｉの若干の化合物は有機又は無機酸及び／又は塩 基と塩を形成することができる。前記のように式Ｉの化合物に関する記載は薬剤 学的認容性の式Ｉの化合物のすべての塩を包含する。 “不活性希釈剤”という用語は、反応条件に対して不活性である、当業者によ って通常使用される希釈剤を意味する。不活性希釈剤は好ましくは、テトラヒド ロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトニトリル 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチ ルメチルエーテル及び酢酸エチルから選択された溶剤又は溶剤混合物である。 本発明の所望の生成物からの形成錯体の分離（段階ｂ）は次ぎの方法の１つに よって達成することができる。錯体が溶液から沈殿する場合には、この分離は濾 過、デカンテーション、遠心分離によって達成することができる。好ましくは分 離は濾過によって行う。もちろん所望の生成物は次ぎに濾液から例えば蒸発又は 結晶化によって得られる。また錯体が不活性希釈剤中で可溶であり、したがって 溶液から沈殿しない場合には、不活性希釈剤を蒸発によって除去し、錯体及び所 望の生成物がその中で異なる溶解度を有する溶剤と代えることもできる。溶剤は 水、メタノール、エタノール及び／又はプロパン−２−オール及び／又は上記の 不活性希釈剤の任意のものから選択するのが適当であり、あるいは溶剤はこれら の混合物であってもよい。 所望の生成物が錯体よりも一層可溶性である場合、例えば溶剤がトルエンである 場合には、不溶性の錯体を分離し、所望の生成物を前記のようにして得ることが できる。また錯体が所望の生成物よりも可溶性である場合、例えば溶剤がプロパ ン−２−オールである場合には、不溶性の所望生成物を濾過、デカンテーション 又は遠心分離によって分離することができる。 場合により、所望生成物の別の精製を段階ａ）及びｂ）の後で行うこともでき る。別の精製は、例えば適当な溶剤、例えばＣ_{1 〜4}アルコール又はそれらの混合 物、好ましくはプロパノール、極めて好ましくはプロパン−２−オールと一緒に 磨砕しかつ／またはこのような溶剤から結晶化することから成っていてもよい。 好ましくはこの別の精製はプロパン−２−オールによる磨砕又はプロパン−２− オールからの結晶化から成る。 該方法の段階ａ）及びｂ）を所望ならば反復して行うことができることは当業 者に評価されるであろう。好ましくは、該方法の段階ａ）及びｂ）を、三置換ホ スフィン、アルシン及び／又はスチビン酸化物の量が十分に減少されて、所望の 生成物が前記の別の精製によって、三置換ホスフィン、アルシン及び／又はスチ ビン酸化物を大体において含まない形で単離されうるまで行う。好ましくは、三 置換ホスフィン、アルシン及び／又はスチビン酸化物の量を生成物の混合物の１ ５％以下に減少させる。最も好ましくは三置換ホスフィン、アルシン及び／又は スチビン酸化物の量を大体において０％に減少させる（この場合にはトリフェニ ルホスフィン酸化物はＧｃ又はＨＰＬＣ分析によって検出できない）。 式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応の間又は後に段階ａ）の金属塩を加えて もよく、次ぎに式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応の完了後又は還元された酸 化剤の除去後に不活性希釈剤を加えることもできる。好ましくは金属塩は式ＩＩ 及び式ＩＩＩの化合物の反応後に加える 段階ａ）での“金属塩を加える”という語句は金属塩の添加及び／又はその場 での金属塩の形成のために適当な反応体の添加を包含することを意図していると 認識される。 金属塩は好ましくは、還元剤の０．２５〜５モル当量の範囲の量、さらに好ま しくは還元剤の１．５〜３モル当量の範囲の量で加える。好ましくは、式ＩＩ及 びＩＩＩの化合物及び酸化剤及び還元剤は約等モル量で存在している。 式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応は、好ましくは−２０〜１００℃、さら に好ましくは−１０〜４０℃の範囲の温度で行う。 段階ａ）を式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応後に行う場合には、好ましく は混合物を０〜１２０℃、 好ましくは２０〜１２０℃の範囲の温度にもたらし、最も好ましくは混合物を不 活性希釈剤の沸点温度で還流下に最長１６時間まで、好ましくは最長６時間まで の間、さらに好ましくは１〜４時間加熱し、続いて金属塩を加え、次ぎに同混合 物を−１０℃〜周囲温度の範囲の温度に冷却する。 金属塩は、アルカリ、アルカリ土類、ＩＩｂ族、遷移又はランタニド金属のハ ロゲン化物（例えばフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物）、硫酸塩、硝酸塩 、過塩素酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩又は安息香酸塩又はそれ らの溶媒和物、例えば水和物又は有機溶媒和物であってよい。金属は、好ましく はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、ス トロンチウム、サマリウム（ＩＩＩ）、亜鉛、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マン ガン（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、ニッケル、銅（Ｉ）及 び銅（ＩＩ）から選択する。金属塩は、好ましくはマグネシウム、銅（Ｉ）、マ ンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）又は亜鉛のハロゲン化物 である。さらに好ましくは塩は塩化物塩又はヨウ化物塩であり、最も好ましくは 塩化物塩である。好ましくは金属塩は塩化マグネシウム、塩化銅（Ｉ）又は塩化 亜鉛である。金属塩はコストが安く、毒性、リュイス酸度及び酸化力が弱いのが 望ましい。特に有利なのは塩化マグネシウムである。 塩は、粉末、ペレット、又は不活性希釈剤中の溶液又はスラリーの形で混合物 に加えることができる。１つの好ましい形では、塩化マグネシウムは粉末として 加える。 レドックス対は、この種の反応において適当であると当業界で知られた任意の ものであってよい。好ましくは還元剤はホスフィンである。還元剤は例えばトリ ス（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（３−クロ ロフェニル）ホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリス（ ３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン、 トリス（３−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル） ホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィン及びジフェノキシフェニルホスフ ィンから選択することができる。好ましくは酸化剤はジ（Ｃ_{1 〜5}アルキル）アゾ ジカルボキシレート、ジ（Ｃ_{1 〜5}アルキル）アゾジカルボキシアミド（独立的に Ｈ又は直鎖又は枝分かれＣ_{1 〜8}アルキル又は環状Ｃ_{3 〜8}アルキル基を表すＲ₁及 びＲ₂によってＮ−置換されているか又はＲ₁及びＲ₂は一緒にＣ_{4 〜6}アルキレン 鎖を表す）、ポリマー（例えばポリスチレン）担持（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ）メチ ルアゾジカルボキシレート（例えばＪＡＣＳ、１１１、ｐ３９７３〜３９７６、 １９８９に記載）、４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン−３ ，５−ジオン、ジベンゾイルペルオキシド、ジメチルケトマロネート及び３−メ チルベンゾチアゾール−２−セロンから選択する。好ましくはレドックス対はト リフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチル アゾジカルボキシレートである。 したがって本発明は、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２ ，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンならびにそのラセミ化合物、鏡像異 性体及び混合物の製造方法を提供し、該方法は１−（１，２，４−トリアゾロ［ １，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノールである式ＩＩの化合物ならびに そのラセミ化合物、鏡像異性体及び混合物を、不活性希釈剤及びジイソプロピル アゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートである酸化剤及び トリフェニルホスフィンである還元剤から成る少なくとも１種のレドックス対の 存在で、４−クロロフェノールである式ＩＩＩと反応させ、この際還元剤が酸化 されるに至り； ａ）式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応後にマグネシウム、銅（Ｉ）、鉄（Ｉ ＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）又は亜鉛のハロゲン化物を加えて該方法で生成さ れた酸化された還元剤と錯体を形成させ、かつ ｂ）生じる錯体を、濾過によって所望の生成物から分離し、場合により所望の生 成物の別の精製を、プロパ ン−２−オールによる磨砕及び／又はプロパン−２−オールからの結晶化によっ て行う ことから成る。 式ＩＩの化合物は、好ましくは１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ ピリミジン−７−イル）エタノールであり、最も好ましくは（Ｓ）−１−（１， ２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノールである。 式１１１の化合物は好ましくは４−クロロフェノールである。 式Ｉの化合物は７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであり、最も好ましくは（Ｒ）−７−［１ −（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ ピリミジンである。 該方法は、適当には三置換ホスフィン、アルシン及び／又はスチビン酸化物の 量を少なくとも２０％減少させる。好ましくは三置換ホスフィン、アルシン及び ／又はスチビン酸化物の量は少なくとも３０％は減少される。さらに好ましくは 三置換ホスフィン、アルシン及び／又はスチビン酸化物の量は少なくとも５０％ は減少される。特に好ましくは三置換ホスフィン、アルシン及び／又はスチビン 酸化物の量は少なくとも７０％は減少される。最も好ましくは三置換ホスフィン 、アルシン及び／又はスチビン酸化物の量は少なくと も８５％減少される。パーセントの減少は、本発明の方法を行う前及び後に生成 物混合物中に存在する酸化物の％を、気液クロマトグラフィーによる標準化によ って比較することによって計算する。 本発明を次ぎに非限定的実施例により説明することにする。実施例は説明する のみであり、必ずしも最適な条件下で行ってない。各例の最終生成物は次ぎの技 術の１つ以上を使用することによって特性表示した：元素分析；赤外分光分析法 ；核磁気共鳴分光分析法（ｎｍｒ）；気液クロマトグラフィー（Ｇｃ）及び高性 能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。Ｇｃ分析下では、トリフェニルホスフ ィン酸化物及びトリフェニルホスフィン酸化物から成る錯体は同じ滞留時間を有 することができるので、錯形成後のトリフェニルホスフィン酸化物量のパーセン ト数はトリフェニルホスフィン酸化物の総量（遊離のもの及び錯形成されたもの ）を示すこともある。 例１ 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレ ート（２７．２ｇ、１．１ｅｑ（当量））の溶液を、１−（１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（２０ｇ）、４−クロロ フェノール（１７．２ｇ、１．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（３５．２ｇ 、１．１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ ）の撹拌混合物に窒素下で０〜５℃で４５分間加え、次ぎに周囲温度で一晩中撹 拌した。水（４ｍｌ、１．８５ｅｑ）を加え、この混合物を還流下に３０分加熱 した。塩化マグネシウム（２８ｇ、２．５ｅｑ）を加え、撹拌混合物を還流下に ２．５時間加熱し、０℃に冷却し、濾過し、フィルターパッド（ｆｉ１ｔｅｒ ｐａｄ）をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。溶剤を真空で除去 し、残留油状物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と一緒に磨砕し、次ぎにｔ−ブチル メチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を濾過し、フィルターパ ッドを酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテルの３：１混合物（２×５０ｍｌ ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．５Ｍ、２ ×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。 溶剤を真空で除去すると残留物が生じた。これをプロパン−２−オール（４０ｍ ｌ）と一緒に磨砕し、＜５℃で一晩中放置し、次ぎに濾過すると固体（２７ｇ） が生じた． この固体にプロパン−２−オール（５０ｍｌ）を加え、この混合物を一晩中０ ℃に放置した。同混合物を濾過し、生じる固体を低温（０℃）プロパン−２−オ ール（２×１０ｍｌ）で洗浄すると７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２６ｇ）が得られた。 このものをトリフェニルホスフィン酸化物の含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 結晶化後：０％ 例２ 例１を反復した、ただし出発物質として（Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（４．２ｇ）を使用した。 ）酢酸エチル／ｔ−ブチルメチルエーテルによる磨砕後に粗製生成物（１０．９ ｇ）を単離し、このものをプロパン−２−オール（１０ｍｌ）と一緒に＜５℃で ２時間磨砕した；濾過によって固体（４．８ｇ）を単離し、プロパン−２−オー ル（総容積８ｍｌ）から結晶化し、結晶をプロパン−２−オール（２×１ｍｌ） で洗浄すると、結晶（４．５ｇ）及び残留物（０．４ｇ）が得られ、これらをト リフェニルホスフィン酸化物について分析した。 結晶及び残留物を再混合し、プロパン−２−オール（２５ｍｌ）から再結晶す ると残留物（２．６ｇ）及び（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチ ル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．４ｇ、３５％、 旋光度［α］Ｄ＝−１４３°（ｃ＝１．０５、メタノール））が得られ、後者を トリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した 。 Ｇｃ分折による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 第１回の結晶化後：０％ 再結晶化後：０％ 例３ 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレ ート（６．１７ｇ）の溶液を、１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ リミジン−７−イル）エタノール（５ｇ、３０ｍモル）、４−クロロフェノール （３．９２ｇ）、トリフェニルホスフィン（８ｇ）及び酢酸エチル（７０ｍｌ） の撹拌混合物に窒素下で０〜５℃で滴加し、周囲温度で一晩中撹拌した。塩化マ グネシウム（５．８ｇ、２ｅｑ）を加え、撹拌混合物を還流下で２時間加熱した 。ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却し、 濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテルの６：４ 混合物（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍｌ）、水酸化ナトリ ウム溶液（１Ｍ、４×２５ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、溶剤を蒸発させると、トリフェニルホスフィン酸化物含分について 分析する固体（１３．６ｇ）が得られた。 この固体をはん種（ｓｅｅｄｉｎｇ）によってプロ パン−２−オール（３５ｍｌ）から再結晶化して７−［１-（４−クロロフェノ キシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．４ｇ 、４３％）を生じた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分 析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成後：５．７％ 結晶化後：０．４９％ 例４ トルエン（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１ｇ、 １．１ｅｑ）の溶液を、１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ ン−７−イル）エタノール（８．１ｇ、テトラヒドロフランから再結晶化、４９ ｍモル）、４−クロロフェノール（６．３５ｇ、１ｅｑ）、トリフェニルホスフ ィン（１２．９５ｇ）１ｅｑ）及びトルエン（２００ｍｌ）の撹拌混合物に窒素 下で０〜５℃で滴加し、次ぎにこの混合物を周囲温度で一晩中撹拌した。塩化マ グネシウム（９．５ｇ、〜２ｅｑ）を加え、撹拌混合物を還流下で１．５時間加 熱し、−５℃に冷却しかつ濾過し、フィルターパッドを他のトルエン（２×５０ ｍｌ）で洗浄した。集めた濾液を水（２×２００ｍｌ）、水酸化ナトリウム溶液 （１Ｍ、２×５０ｍｌ）、次ぎに水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで溶剤を蒸 発させた。残留物にプロパン−２−オール（５０ｍｌ）を加え、溶剤を蒸発させ た。残留物にプロパン−２−オール（５０ｍｌ）を加え、溶剤を蒸発させた；こ れを繰返した。残留物をプロパン−２−オール（５０ｍｌ）中に溶かし、生成物 の結晶をはん種し、０〜５℃で７２時間放置した。生成物を濾過によって集め、 低温プロパン−２−オール（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥して７−［１ −（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ ピリミジン（７．１ｇ、５３％）を生じた。このものをトリフェニルホスフィン 酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 結晶化後：０．４％ 例５ テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート （４．４７ｇ、１．０５ｅｑ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中 の１-（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノ ール（３．４５ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．５２ｇ）及び５’−クロロ −２’−ヒドロキシアセトアニリド（３．９ｇ）の撹拌混合物に０〜５℃で窒素 下に滴加し、次ぎにこの混合物を周囲温度で一晩中撹拌した。水（０．３ｍｌ） を加え、撹拌混合物を還流下で１５分間加熱した。塩化マグネシウム（５ｇ、２ ．５ｅｑ）を加え、撹拌混合物を還流下に２時間加熱し、次ぎに０℃に冷却して 濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）で洗浄した。溶剤 を蒸発させ、残留物を水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶か した。有機層を水（１００ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２×５０ｍｌ）及 びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次ぎに乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶剤を蒸発さ せた。残留物を熱プロパン−２−オール（４５ｍｌ）中に溶かし、５℃で一晩中 結晶化させた；形成された結晶をプロパン−２−オール（２×１０ｍｌ）で洗浄 し、真空で乾燥して５’−クロロ−２’−［１−（１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エトキシ］］アセトアニリド（４．６６、６ ７％）が得られた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析 した。 ｎｍｒ分析によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 結晶化後：０％ 例６ トルエン（４２ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．１ ８ｇ）１．１ｅｑ）の溶液を、トルエン（１４０ｍｌ）中の１−（１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エ タノール（８．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（１４．３３ｇ）及び４−クロ ロ−２−ニトロフェノール（９．５ｇ、１ｅｑ）の撹拌混合物に窒素下に０〜５ ℃で滴加し、この混合物を１時間撹拌し、周囲温度に加温し、次ぎに一晩中放置 した。。溶剤を蒸発させ、残留物をテトトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶 かした。塩化マグネシウム（１１ｇ、２ｅｑ）を加え、撹拌混合物を還流下に１ ．５時間加熱し、周囲温度に冷却して濾過した。濾液溶剤（ｆｉｌｔｒａｔｅ ｓｏｌｖｅｎｔ）を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）及び水（２０ ０ｍｌ）の間に分配した。有機層を水（２００ｍｌ）で、次ぎに水酸化ナトリウ ム（１Ｍ、００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶剤を蒸発させた。残留物を煮沸プロパン−２−オール（２００ｍｌ）と 一緒に磨砕し、冷却し、濾過すると７−［１−（４−クロロ−２−ニトロフェノ キシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０ｇ、 ５７％、ｍｐ１５８℃）が得られた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物 含分について分析した。 ｎｍｒによるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ プロパン−２−オール磨砕後：０％ 例７ エタノール（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−７−［１−（ ４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ ミジン（１ｇ）及びトリフェニルホスフィン酸化物（１ｇ）の混合物から溶剤を 蒸発させ、次ぎに試料を取って蒸発させ、残留物をｎｍｒ、Ｇｃ、ＨＰＬＣによ って分析した。混合物をエタノール（２５ｍｌ）中に再溶解させ、塩化マグネシ ウム（０．７ｇ、〜２ｅｑ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、溶剤を蒸発 させて油状物を得た；このものをエタノール（２５ｍｌ）中に再溶解させ、溶剤 を蒸発させた；残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、次ぎに溶剤を蒸発させ て固体を得た。この固体に酢酸エチル及び石油エーテル（ｂｐ．４０〜６０℃） の２：１混合物（２×１５ｍｌ）で抽出を施し、混合物を濾過した。濾液溶剤の 蒸発により（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４ −トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．５５ｇ）が固体として生じた。次 ぎにフィルターパッドを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、溶剤を蒸発させ て他の生成物（０．１１ｇ）を得た。この生成物をトリフェニルホスフィン酸化 物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：６１．２％ 錯形成後：２．１％ 例８−生産規模 反応器に、４−クロロフェノール（２．８９ｋｇ）、（Ｓ）−１−（１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（３．６９ｋ ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．９ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（６９１ ）を装入した。この懸濁液を５〜１０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボ キシレート（４．７９ｋｇ）を２時間にわたって加えた。ジイソプロピルアゾジ カルボキシレートの添加の終了後に、溶液を周囲温度に加温しながら撹拌した。 塩化マグネシウム（無水；４．３ｋｇ；〜２ｅｑ）を加え、反応混合物を還流下 に１時間加熱した。１０℃に冷却して懸濁液が得られた。これを濾過して集めた 。フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０１）で洗浄した。母液を反応器 に再充填し、不活性希釈剤（１００１）を蒸留しかつ同じ速度でトルエン（１０ ０１）を加えることによってテトラヒドロフランをトルエンと取換えた。不活性 希釈剤の交換が終了したら、溶液を周囲温度に冷却し、水で２回抽出を施した。 有機相を分離し、濾過し、次ぎに反応容器に装入した。トルエン（６４１）を留 去し、プロパン−２−オール（１２８１）を加え、次いで溶剤混合物（１２３１ ）を留去した。この溶剤交換後に、反応混合物を生成物の結晶化の間周囲温度に 徐々に冷却した。生成物を濾取し、プロパン−２−オール（１０１）で洗浄した 。４０℃で真空乾燥した後（Ｒ）−７−［１−（４− クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ ン（２．２９ｋｇ）が単離された。ＨＰＬＣ分析：９９．９２％；キラルＨＰＬ Ｃ：ｅｅ＝１００％。ＨＰＬＣ分析によってトリフェニルホスフィン酸化物は検 出できなかった。 例９ 乾燥テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレ ート（６．１８ｇ、１．１ｅｑ）の溶液を、１−（１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（５．００８ｇ）、４−クロロフ ェノール（３．９２９ｇ）１．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（８．０２１ ｇ、１．１ｅｑ）及び乾燥テトラヒドロフラン（６１ｍｌ）の撹拌混合物に窒素 下で０〜５℃で１時間滴加し、次ぎに周囲温度で一晩中撹拌した。この混合物の 試料を蒸発させ、残留物をＧｃによってトリフェニルホスフィン酸化物含分につ いて分析した。 該混合物の試料（２７ｍｌ）を取った。周囲温度で塩化マグネシウム（１．９ ｇ、２ｅｑ）を加え、一晩中撹拌した。この混合物を１時間０℃に冷却し、次い で濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾 液から溶剤を真空で除去した。残留物をトルエン（２０ｍｌ）中に溶かし、生じ る溶液を濾過した。濾液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離した。有機溶 剤を真空で除去すると、ト リフェニルホスフィン酸化物含分について分析する残留物（４．２３ｇ）が生じ た。 氷冷却プロパン−２−オール（５ｍｌ）を残留物に加え、生じる混合物を０℃ で一晩中放置した。次ぎに混合物を濾過し、フィルターパッドを氷冷却プロパン −２−オール（２ｍｌ）で洗浄すると７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチ ル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．８１ｇ、２９％ ）を生じた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：５０．５％ 錯形成後：１７．１％ プロパン−２−オール磨砕後：０％ 例１０ 例９で記載した反応からの混合物の試料（２７ｍｌ）を取り、塩化マグネシウ ム（１．９ｇ、２ｅｑ）を加えた。この混合物を還流下で３０分間加熱し、次ぎ に１時間０℃に冷却し、濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）で洗浄した。濾液から溶剤を真空で除去した。残留物にトルエン（２０ｍ ｌ）で抽出を施し、生じる混合物を濾過した。濾液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、 有機層を分離した。有機溶剤を真空で除去すると、トリフェニルホスフィン酸化 物含分について分析する残留物（３．２５ｇ）が生じた。 残留物に氷冷却プロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、生じる混合物を０℃ で一晩中放置した。次ぎにこの混合物を濾過し、フィルターパッドを氷冷却プロ パン−２−オール（２ｍｌ）で洗浄すると７−［１−（４−クロロフェノキシ） エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１２ｇ；３ ９％）を生じた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析し た。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：５０．５％ 錯形成後：７．０％ プロパン−２−オール磨砕：０％ 例１１ 例９で記載した反応からの混合物の試料（２７ｍｌ）を取り、塩化マグネシウ ム（０．４７５ｇ、０．５ｅｑ）を加えた。この混合物を還流下で２．５時間加 熱した。同混合物を１時間０℃に冷却し、次いで濾過し、フィルターパッドをテ トラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液から溶剤を真空で除去した。残 留物をトルエン（２０ｍｌ）中に溶かし、生じる溶液を濾過した。濾液を水（２ ０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離した。有機溶剤を真空で除去して、トリフェニ ルホスフィン酸化物含分について分析する残留物（．４．７７ｇ）を得た。 残留物に氷冷却プロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、生じる混合物を０℃ で一晩中放置した。次ぎに同混合物を濾過し、フィルターパッドを氷冷却プロパ ン−２−オール（２ｍｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチ ル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．９１ｇ；３２％ ）を得た。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：５０．５％ 錯形成後：２８．１％ プロパン−２−オール磨砕後：０％ 例１２ ジクロロメタン（２ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１． ２３ｇ）の溶液を、１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン− ７−イル）エタノール（１．０１ｇ）、４−クロロフェノール（０．７８ｇ）、 トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ）及びジクロロメタン（１２ｍｌ）の混合 物に、窒素下で０〜５℃で１時間にわたり滴加し、周囲温度で一晩中撹拌した。 塩化マグネシウム（１．１４ｇ、２ｅｑ）を加え、この混合物を還流下で２時間 加熱し、３０分０℃に冷却し濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄 した。溶剤を真空で除去し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）中で溶かした。混合 物を濾過し、水（２０ｍｌ）を加え、次ぎに有機層を分離した。溶剤を真空で除 去して、トリフェニルホスフィン酸化物含分について分析する固体（２．４０ｇ ）を得た。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で ３日間放置した。この混合物を濾過し、固体を低温プロパン−２−オール（２ｍ ｌ）で洗浄して、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３６１ｇ；２２％）が得られた。こ のものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：５０．５％ 錯形成後：２２．７％ プロパン−２−オール磨砕後：０．１％ 例１３ 乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の１−（１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（５ｇ）、４−クロロフェノール （３．９２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（８．０ ２ｇ）の撹拌溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中のジイソプロピルア ゾジカルボキシレート（６．１７ｇ）の溶液を窒素下で５〜１０℃で徐々に滴加 した。この混合物を５〜１０℃で窒素下に３０分撹拌し、次ぎに同混合物を周囲 温度に加温させた。次ぎに同混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を真空で 除去して、トリフェニルホスフィン酸化物含分について分析する残留物（２３． ４ｇ）が得られた。 残留物の試料（２．０１ｇ）を取り、塩化亜鉛（０．３８ｇ、１．１ｅｑ）及 びエタノール（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下に３０分間加熱し、次 ぎに周囲温度に冷却し、濾過し、フィルターパッドをエタノール（１０ｍｌ）で 洗浄した。濾液から溶剤を真空で除去した。残留物にトルエン（２０ｍｌ）を加 え、混合物を濾過した。水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。溶剤を真空 で除去すると、トリフェニルホスフィン酸化物含分について分析する残留物（１ ．５３ｇ）が得られた。 この残留物にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃ で３日間放置した。同混合物を濾過し、集めた固体を低温（０℃）プロパン−２ −オール（２ｍｌ）で洗浄して、７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］ −１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１３２ｇ；２５％） を得た。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含 分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：１４．６％ プロパン−２−オール磨砕：０％ 例１４ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、塩 化マグネシウム（ＩＩ）四水和物（０．５５ｇ、１．１ｅｑ）及びテトラヒドロ フラン（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下に２時間加熱し、周囲温度に 冷却し、濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し た。濾液から溶剤を真空で除去し、トルエン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を 濾過した。濾液に水（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、溶剤を真空で除去 すると、残留物（０．８０ｇ）を生じた。このものをトリフェニルホスフィン酸 化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：２８．４％ 例１５ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料 （２．００ｇ）を取り、塩化マグネシウムモノ（エチルアセテート）（０．９５ ｇ）２ｅｑ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下に２時 間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（ １０ｍｌ）で洗浄した。水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。溶剤を真空 で除去して、トリフェニルホスフィン酸化物含分についてＧｃによって分析する 残留物（２．５４ｇ）が得られた。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で ３日間放置した。同混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール （２ｍｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２３４ｇ；３３％）を得た。こ のものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：１４．９％ プロパン−２−オール磨砕後：０．６％ 例１６ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、プ ロパン−２−オール（５ｍ ｌ）を加えた。この混合物を０〜５℃で１．５時間放置した。同混合物を濾過し 、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール（２ｍｌ）で洗浄すると、トリフェ ニルホスフィン酸化物含分についてＧｃによって分析する固体を生じた。 塩化マグネシウム（０．５５ｇ、２．２ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）を加え、この混合物を還流下に２時間加熱した。同混合物を１時間０℃に 冷却し、濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し た。溶剤を真空で除去した。トルエン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を濾過し た。濾液に水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。溶剤を真空で除去すると 固体（０．５６ｇ）が生じた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分に ついてＧｃによって分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 磨砕前：４９．４％ プロパン−２−オール磨砕後：６５．０％ 錯形成後：７．７％ 例７ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、テ トラヒドロフラン（３０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の塩化マグネシウ ム（０．５５ｇ、２ｅｑ）の溶液を該混合物に加えた 。同混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。溶剤を真空で除去し、トルエン（ ７０ｍｌ）を加え、この混合物を濾過した。溶剤を真空で除去して、トリフェニ ルホスフィン酸化物含分についてＧｃよって分析する固体（１．１１ｇ）を得た 。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、混合物を０〜５℃で３日 間放置した。混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール（２ｍ ｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−ト リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０３６ｇ；５％）を得た。このものを トリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：２５．１％ プロパン−２−オール磨砕後：０．２％ 例１８ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取って、 ヨウ化亜鉛（０．８９ｇ、１．１ｅｑ）及びエタノール（３０ｍｌ）を加えた。 この混合物を還流下で２時間加熱し、次ぎに１時間０℃に冷却した。同混合物を 濾過し、フィルターパッドをエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空で 除去し、残留物にトルエン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を濾過した。水（２ ０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。溶剤を真空で除去して、トリフェニルホス フィン酸化物含分についてＧｃによって分析する固体（１．３７ｇ）を得た。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で ３日間放置した。この混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オー ル（５ｍｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２ ，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２９１ｇ）を得た。このもの をトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：４１．８％ プロパン−２−オール磨砕後：１５．１％ 例１９ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、塩 化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を 加えた。この混合物を還流下に２時間加熱し、次いで１時間０℃に冷却し、濾過 し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。溶剤を真 空で除去し、トルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。水（２０ｍｌ） を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。有機溶剤を真空で 除去すると、トリフェニルホスフィン酸化物含分についてＧｃによって分析する 固体（１．３８ｇ）が得られた。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で ３日間放置した。同混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール （２ｍｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．４４２ｇ；６３％）を得た。こ のものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：４３．６％ プロパン−２−オール磨砕後：０．２％ 例２０ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、塩 化鉄（ＩＩＩ）（０．４５ｇ、１．１ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ ）を加えた。この混合物を還流下に２時間加熱し、１時間０℃に冷却し、濾過し 、フィルターパッドをテト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液にトルエン（２０ｍｌ）加え、こ の混合物を濾過した。濾液に水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層 を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶剤を真空で除去して、トリフェニルホスフ ィン酸化物含分についてＧｃによって分析する固体（１．０８ｇ）を得た。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で ３日間放置した。同混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール （２ｍｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１８６ｇ；２７％）を得た。こ のものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：３６．５％ プロパン−２−オール磨砕後：０．８％ 例２１ テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１．０ ６ｇ）を、１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル ）エタノール（１．．００ｇ）、４−クロロフェノール（０．７８ｇ）、トリフ ェニルホスフィン（１．６ ２ｇ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）から成り、窒素下に０〜５℃で撹拌 した混合物に１時間にわたり滴加した。この混合物を周囲温度で一晩中放置した 。塩化マグネシウム（１．１４ｇ、２ｅｑ）を加え、この混合物を還流下で２時 間加熱し、次いで１時間０℃に冷却した。同混合物を濾過し、フィルターパッド をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液から溶剤を真空で除去した 。トルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。濾液に水（２０ｍｌ）を加 え、有機層を分離した。溶剤を真空で除去して、トリフェニルホスフィン酸化物 含分についてＧｃによって分析する固体（１．１６ｇ）を得た。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、この混合物を０〜５℃で ３日間放置した。同混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール （２ｍｌ）で洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６１ｇ；３６％）を得た。この ものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：５０．５％ 錯形成後：９．５％ プロパン−２−オール磨砕後：０．２％ 例２２ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、テ トラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び塩化マグネシウム六水和物（１．０４ｇ、２ ｅｑ）を加えた。この混合物を還流下に２時間加熱し、次ぎに１時間０℃に冷却 して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。 溶剤を真空で除去し、トルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。濾液に 水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。溶剤を真空で除去して、トリフェニ ルホスフィン酸化物含分についてＧｃによって分析する固体（０．９５ｇ）を得 た。 この固体にプロパン−２−オール（５ｍｌ）を加え、混合物を０〜５℃で３日 間放置した。この混合物を濾過し、固体を低温（０℃）プロパン−２−オール（ ２ｍｌ）で洗浄すると７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１５３ｇ；２２％）を生じた。 このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：２７．４％ プロパン−２−オール磨砕後：０３５％ 例２３ 例１３で記載したミツノブ反応からの残留物の試料（２．００ｇ）を取り、テ トラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び塩化サマリウム（ＩＩＩ）（１．３１ｇ、２ ｅｑ）を加えた。この混合物を還流下で２時間加熱し、２時間０℃に冷却し、濾 過しかつフィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。溶剤 を真空で除去し、トルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。水（２０ｍ ｌ）を加え、有機層を分離した。溶剤を真空で除去すると固体（０．１ｇ）が生 じた。このものをトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成前：４９．４％ 錯形成後：２．０％ 例２４ テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ １．２３ｇ）の溶液を、４−クロロフェノール（０．７８ｇ）、トリフェニルホ スフィン（１．６２ｇ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）の撹拌混合物に、 窒素下に０〜５℃で１０分間加えた。塩化マグネシウム（１．１４ｇ）２ｅｑ） 及び１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタ ノール（１．００ｇ）を加 え、この混合物を窒素下で周囲温度で一晩中撹拌した。この混合物を還流下に２ 時間加熱し、次ぎに１時間０℃に冷却させておき、濾過しかつフィルターパッド をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。溶剤を真空で除去した。残留物 にトルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。水（２０ｍｌ）を加え、有 機層を分離した。溶剤を真空で除去して固体（２．０６ｇ）を得た。このものを Ｇｃによってトリフェニルホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ 錯形成後：３４．７％ 例２５−生産規模に拡大できる実験室規模の合成 反応器に、４−クロロフェノール（５８．５ｇ）、（Ｓ）−１−（１，２，４ −トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノール（５０ｇ）、ト リフェニルホスフィン（８５ｇ）及びトルエン（９００ｍｌ）を装入した。この 懸濁液を５〜１０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６５ｍ ｌ）を２時間にわたり加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの添加の 終了後該溶液を、周囲温度に加温しつつ撹拌した。。反応混合物を０℃に再冷却 し、濾過した。濾液、塩化マグネシウム（無水；３１．１ｇ）及びセライト（２ ５．５ｇ）を反応器で反応させた。トルエン（５００ｍｌ）を留去し、残留混合 物を０℃に冷却した。形成された懸濁液を濾過して除去する。濾液に別の塩化マ グネシウム（２．６ｇ）及びセライト（２．５ｇ）を加えた。トルエン（２００ ｍｌ）を蒸留して除去した。残留物を０℃に冷却し、濾過した。フィルターケー キをトルエンで洗浄した。濾液を反応器に装入し、トルエンをプロパン−２−オ ールと共に共沸蒸留して除去した。生成物をプロパン−２−オールから４０℃で 結晶化し、同時に２０℃に冷却した。生成物を濾過によって集め、プロパン−２ −オールで洗浄した。乾燥後に生成物（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキ シ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６１．１ｇ ）が得られた（収率：７３．６％；ＨＰＬＣ分析：９９．１％；キラルＨＰＬＣ ：ｅｅ＝１００％）。ＨＰＬＣ分析によってトリフェニルホスフィン酸化物は検 出できなかった。 比較例１ この実験は、所望の生成物、トリフェニルホスフィン酸化物及びジヒドロ−ジ イソプロピルアゾジカルボキシレートから成る混合物（金属塩を添加してあるか 又は添加してない）に対するプロパン−２−オールと一緒の磨砕の効果を比較す るために行った。 ７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾロ［１ ，５−ａ］ピリミジン（０．２７４ｇ）、トリフェニルホスフィン酸化物（０． １９ｇ）及びジヒドロ−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３２ｇ） ［Ｇｃ分析による標準化によりそれぞれ２９％、２８％及び１７．２％］の混合 物をプロパン−２−オール（２ｍｌ）と一緒に磨砕し、３時間０℃に冷却した。 同混合物を濾過し、フィルターパッドを低温プロパン−２−オール（２ｍｌ）で 洗浄して７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−トリアゾ ロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２６９ｇ）を得た。このものをトリフェニル ホスフィン酸化物含分について分析した。 Ｇｃ分析による標準化によるトリフェニルホスフィン酸化物含分％ プロパン−２−オール磨砕前：２８％ プロパン−２−オール磨砕後：９．１％ 試料中のトリフェニルホスフィン酸化物のパーセントは磨砕工程によって減少 されているが、なお９．１％存在している。これは例１１で見た結果と比較する ことができ、同例の場合には塩化マグネシウムによる錯形成後のトリフェニルホ スフィン酸化物のパーセントは２８．１％であり、これはプロパン−２−オール による磨砕後には０％に減少された。したがって金属塩の添加を受けた混合物に おいては、金属塩の添加のなかった混合物おけるよりもトリフェニルホスフィン 酸化物の大きな除去が達成されうることは明らかである。比較例２ テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン、４−クロロフェノール及び （Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル） エタノールの混合物に３〜６℃でジエチルアゾジカルボキシレートを加えた、１ ０種の一連の実験室規模の反応を行った。混合物を周囲温度で３〜４時間撹拌し 、次ぎに標準的な後処理法によって生成物を得た。 標準的な後処理法は、次ぎの工程から成る：溶剤を除去しかつ残留物をジエチ ルエーテル中で溶かす；水性水酸化ナトリウム、水及び飽和ブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥しかつ溶剤を除去する；残留物をジエチルエーテル と共に磨砕しかつ固体を除去する；濾液を溶離剤としてジエチルエーテルを用い てシリカゲルパッド中を通す；当該フラクションを集めかつ溶剤を除去して、Ｈ ＰＬＣによって分析する残留物を得る；なおトリフェニルホスフィン酸化物を含 有する試料を集め、さらに再結晶、溶離剤としてジエチルエーテルを用いるシリ カゲルパッド中の通過及び／又はプロパン−２−オールによる熱濾過によって精 製する。（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１６５．５ｇ）が得られた。この中には トリフェニルホスフィン酸化物は検出できなかった。 上記の詳細から、トリフェニルホスフィン酸化物が十分に除去されて純粋な生 成物を生じることができる までには、多くの操作が必要であったことは明らかである。このような入念な方 法は産業規模の合成に拡大するためには適当でない。これは例８と比較すること ができ、同例には、主要反応の終了後の塩化マグネシウムの添加が純粋生成物を 得るために要する操作数を減少させる産業規模の合成が記載してある。同様な比 較は例２５についても行うことができる。これらの比較は本発明の利点を説明す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ 〔式中、 Ｒ₁はＨ又は次ぎの基（場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ又はア ミノで置換されている）：Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルカノ イルの１個を表し； Ｒ₂及びＲ₃は独立的にＨ又は次ぎの基（場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒ ドロキシ又はアミノで置換されている）：Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルカノイル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルフィニル又はＣ_{1 〜6} アルキルスルホニルを表し； Ｒ₄及びＲ₅は独立的にＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表すか又はＲ₄及びＲ₅はこれらが 結合した炭素原子と一緒にＣ_{3 〜6}シクロアルキリデン（アルキル又はシクロアル キリデンはそれぞれ場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノ 又はＣ_{1 〜6}アルキ ルで置換されている）を表し； Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立的にＨ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シア ノ又は次ぎの基（場合により１個以上のハロ、シアノ、ヒドロキシ又はアミノで 置換されており任意の窒素原子は場合により１個以上のＣ_{1 〜6}アルキルで置換さ れている）：Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルカノイル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{2 〜6} アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルカノイルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキ ルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル、Ｃ_{1 〜6}アル キルスルホニルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ_{2 〜6}アルキルカルバ モイル又はＣ_{1 〜6}アルカノイルアミノを表す〕で示される化合物（その薬学的認 容性塩、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物も含 む）の製造方法において、該方法は式ＩＩ： 〔式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記定義のものを表す〕で示されるアルコ ールを、式ＩＩＩ： 〔式中Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は前記定義のものを表す〕で示されるフェノールと、不 活性希釈剤ならびにジ（Ｃ_{1 〜5}アルキル）アゾジカルボキシレート、ジ（Ｃ_{1 〜5} アルキル）アゾジカルボキシアミド（独立的にＨ又は直鎖又は枝分かれＣ_{1 〜8}ア ルキル又は環状Ｃ_{3 〜8}アルキル基を表すことができるＲ₁及びＲ₂によってＮ−置 換されているか又はＲ₁及びＲ₂は一緒にＣ_{4 〜6}アルキレン鎖を表す）、ポリマー 担持メチルアゾジカルボキシレート、４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン −３，５−ジオン、ジベンゾイルペルオキシド、ジメチルケトマロネート及び３ −メチルベンゾチアゾール−２−セロンから選択された酸化剤及びトリス（Ｃ_{1 〜4} アルキル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（３−クロロフェ ニル）ホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリス（３−メ チルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリス （３−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフ ィン、フェノキシジフェニルホスフィン及びジフェノキシフェニルホスフィンか ら選択され た還元剤から成る少なくとも１種のレドックス対の存在で反応させ、この際還元 剤は酸化され； ａ）アルカリ、アルカリ土類、ＩＩｂ族、遷移又はランタニド金属のハロゲン化 物、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩又は 安息香酸塩から選択された金属塩を加えて、酸化された還元剤または該方法で生 成された薬剤と錯体を形成させ、かつ ｂ）生じる錯体を所望の生成物から分離する ことを特徴とする、式Ｉで示される化合物の製造方法。 2. 段階ａ）の金属塩を式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応後に加える、請 求項１記載の方法。 3. 式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応後に段階ａ）の金属塩を加え、次ぎ に希釈剤を代える、請求項２記載の方法。 4. 金属塩を、還元剤の０．２５〜５モル当量の範囲の量で加える、請求項１ から請求項３までのいずれか１項記載の方法。 5. 金属塩が塩化マグネシウム、塩化銅（Ｉ）又は塩化亜鉛である、請求項１ から請求項４までのいずれか１項記載の方法。 6. 金属塩が塩化マグネシウムである、請求項１から請求項５までのいずれか １項記載の方法。 7. 分離段階ｂ）がさらに、適当な溶剤による磨砕 及び／又は適当な溶剤からの結晶化による式Ｉの化合物の精製から成る、請求項 １から請求項６までのいずれか１項記載の方法。 8. 請求項１記載の７−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２， ４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンならびにそのラセミ化合物、鏡像異性 体及びこれらの混合物の製造方法において、該方法が１−（１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エタノールである式ＩＩの化合物（ そのラセミ化合物、鏡像異性体及びこれらの混合物も含む）を、不活性希釈剤な らびにジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレ ートである酸化剤及びトリフェニルホスフィンである還元剤から成る少なくとも １種のレドックス対の存在で、４−クロロフェノールである式ＩＩＩの化合物と 反応させ、この際還元剤は酸化され； ａ）式ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む反応後にマグネシウム、銅（Ｉ）、鉄（Ｉ ＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）又は亜鉛のハロゲン化物塩を加えて、該方法で生 成された酸化された還元剤との錯体を形成させ、かつ ｂ）生じる錯体を濾過によって所望の生成物から分離し、場合により所望の生成 物の精製をプロパン−２−オールによる磨砕及び／又はプロパン−２−オールか らの結晶化によって行う ことから成る、請求項１記載の製造方法。 9. 式ＩＩの化合物が（Ｓ）−１−（１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ ピリミジン−７−イル）エタノールであり、式ＩＩＩの化合物が４−クロロフェ ノールであり、式Ｉの化合物が（Ｒ）−７−［１−（４−クロロフェノキシ）エ チル］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１か ら請求項８までのいずれか１項記載の方法。 10．還元剤がトリフェニルホスフィンである、請求項９記載の方法。 11．酸化剤がジイソプロピルアゾジカルボキシレートである、請求項９又は１ ０記載の方法。 12．金属塩が塩化マグネシウムである、請求項９、１０又は１１記載の方法。 13．三置換ホスフィンの量が生成物混合物の１５％以下に減少される、請求項 １記載の方法。 14．式Ｉの化合物をさらにプロパン−２−オールによる磨砕及び／又はプロパ ン−２−オールからの結晶化によって精製する、請求項７から請求項１３までの いずれか１項記載の方法。 15．混合物を還流下に段階ａ）後及び段階ｂ）前に不活性希釈剤の沸点温度で 最長６時間までの間加熱する、請求項１又は８記載の方法。