KR20200092946A - 결정질 리나글립틴 중간체 및 리나글립틴 제조 공정 - Google Patents
결정질 리나글립틴 중간체 및 리나글립틴 제조 공정 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 출원은 2017년 9월 27일에 출원된 우리의 인도 특허 출원 IN 201741034292의 우선권의 이점을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 리나글립틴 중간체의 신규한 결정질 형태를 통한 리나글립틴의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특별하게 본 발명은 하기 구조식 V로 표현된 신규한 결정질 형태의 리나글립틴 중간체 및 신규한 결정질 형태의 리나글립틴 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
TRADJENTA는 제2형 당뇨병(1.1)을 가진 성인의 혈당 조절을 개선하기 위한 식이 및 운동 보조제로서 나와있는 디펩티딜-펩티다아제-4(DPP-4) 억제제이다. 리나글립틴은 디펩티딜 펩디다아제-4(DPP-4) 효소의 경구-활성 억제제이다. 이것은 화학적으로 1H-퓨린-2,6-디온, 8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부틴-1-일)-3,7- 디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸리닐)메틸]로 나타내진다.
리나글립틴은 미국 특허 제 7,407,955호에 개시되어있다. 리나글립틴은, 화학적으로 1H-퓨린-2,6-디온, 8-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-7-(2-부틴-1-일)-3,7-디하이드로-3-메틸-1-[(4-메틸-2-퀴나졸리닐)메틸]이다.
결정질 형태 A, B, C, D, E 및 무수 형태 A/B의 리나글립틴은 US 9,266,888에 개시되어있다.
본 출원의 측면은 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 신규 결정질 형태 제조를 위한 안전하고, 단순하고, 경제적인 공정 및 무수 형태 A/B의 리나글립틴의 제조를 위한 신규한 공정을 제공한다. 본 명세서에 개시된 공정의 각각의 단계는 기술된 다단계(multistep) 순서들의 상황에서 그리고 개별적으로 모두 고려된다.
본 발명의 일 측면은 화학식 V의 신규한 결정질 형태 B1 리나글립틴 중간체에 관한 것이다.
[화학식 V]
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 V의 신규한 결정질 형태 B1 리나글립틴 중간체는 현저한 2-세타 값 3.14±0.2, 6.31±0.2, 8.33±0.2, 10.92±0.2, 13.74±0.2, 14.45±0.2, 19.67±0.2을 가진 PXRD 및 도 1에 따른 PXRD 패턴에 의해 추가로 특징된다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 V의 신규한 결정질 형태 B1 리나글립틴 중간체는 약 53.87℃ 및 163℃에서 내열성을 갖는 DSC 및 도 2에 따른 DSC 패턴에 의해 추가로 특징된다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 V의 신규한 결정질 형태 B1 리나글립틴 중간체는 FT-IR에 의해 추가로 특징되며, 상기 FT-IR 패턴은 도 3에 따른다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 V의 신규한 결정질 형태 B2 리나글립틴 중간체는 현저한 3.43± 0.2, 8.10± 0.2, 9.96± 0.2 및 17.02 ± 0.2도(degrees) 2θ에서의 2-세타값을 가진 PXRD 및 도 4에 따른 PXRD 패턴에 의해 추가로 특징된다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 V의 신규한 결정질 형태 B2 리나글립틴 중간체는 약 168.69℃에서 내열성을 갖는 DSC 및 도 5에 따른 DSC 패턴에 의해 추가로 특징된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 무수 형태 A/B 리나글립틴의 제조 공정을 제공한다.
특징화 기술:
FT-IR, DSC 및 PXRD 기술은 상기 공-결정 특징화를 위해 사용되었다. 적외선 분광법(infrared spectroscopy)은 화학 결합 및 상호 작용에 대한 많은 양의 정보를 제공한다. 이것은 비파괴적이며 빠른 분석방법이다.
분말 X-선 회절(Powder X-ray diffraction)은 상이한 결정질 구조를 결정하기 위해 가장 많이 사용되는 기술 중 하나이다. 이 기술은 다결정 또는 공-결정일 수 있는 새로운 결정학적 모티프의 존재를 구별할 수 있다. 이것은 비파괴적인 방법이며 각 구조에 고유한 회절 패턴을 나타낸다.
시차 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry)은 상이한 열 사건(event)과 관련된 반응열에 기초한 특성화 방법이다. 제약 산업의 경우 상기 DSC는 API의 녹는 점을 얻기 위해 주로 사용되며 따라서 이것은 순도를 결정한다.
중요한 매개 변수:
DSC는 디스커버리(Discovery) DSC (TA 기기)에서 수행되었다. 주름진 알루미늄 샘플 팬에 위치된 약 3-5 mg의 시료는 자동 샘플러(sampler)에 배치된다. 온도 범위는 30-350℃@10℃/분이다. 시료는 50 mL/분의 흐르는 질소 스트림으로 퍼지(purged)하였다.
평형(Equilibrate): 30℃
램프(Ramp): 10℃/분
범위(Range): 30℃-350℃
상기 FT-IR 스펙트럼(Fourier transform R spectroscopy)은 KBr 스플리터 및 DTGS KBr 검출기가 장착된 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)을 사용하여 기록되었다. 상기 스펙트럼은 4000 cm-1 내지 400 cm-1의 범위에서 기록되었다.
상기 분말 X-선 분말 회절도 (XRPD)는 40mA 전류 강도 및 40kV 전압을 갖는 LYNXEYE 검출기가 장착된 기기 XRD BRUKER D8 ADVANCE를 사용하여 수득하였다.
상기 시료는 Si-Zero 백그라운드 샘플 홀더에 배열되고, 하기의 매개 변수를 사용하여 분석되었다:
- 스캔 범위(o): 3.000 - 6.000
- 스텝 사이즈(o): 0.03
- 스캔 타입: 잠금 결합
- 스캔 모드: 연속
- 단계 당 카운트 시간 (s): 0.5
- 지연 시간 (s): 0
- 발산 슬릿: 0.300
- 산란 방지 슬릿: 0.300
본 발명의 장점:
API는 다음을 포함하여 다양한 고체 상태의 형태로 존재할 수 있다: 다형체; 용매화물; 수화물; 염; 공-결정 및 비정질 형태. 각 형태는 상기 제제화된(Formulated) API의 생체 이용률, 안정성, 제조 가능성 및 기타 성능 특징에 크게 영향을 줄 수 있는 고유한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
비정질 형태와 비교할 때 결정질 형태는 종종 제조 또는 제제화에 있어서 규제 승인에 필요한 순도 수준 및 균일성에 기여하는 바람직한 독특한 물리적 및 /또는 생물학적 특성을 나타낸다 따라서, 실질적으로 순수하고, 결정질 및 안정한 형태의 API인 약학적 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.
더욱이, 약학적으로 유용한 상기 화합물의 추가 결정질 형태의 공급은 약학 제품의 성능 프로파일을 개선할 기회를 제공한다. 특히, 약제학적으로 유용한 화합물의 모든 고체 형태가 약학 제형의 개발에 동일하게 적합한 것은 아니다. 그러므로, 제제 과학자가 선택할 수 있는 제제의 저장소를 넓혀 개선된 특징을 갖는 새로운 제형의 약물을 설계 할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
본 개시가 용이하게 이해되고 실제적인 효과를 발휘하기 위해, 첨부 도면을 참조로 삽화함으로써 예시적인 실시예를 참조할 것이다. 하기의 상세한 설명과 함께, 도면은 본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 개시에 따라 실시예를 추가로 설명하고 다양한 원리 및 장점을 설명하는 역할을 한다:
도 1: 실시예-2a의 단계 2로부터 수득된 바와 같은 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 PXRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 2: 실시예-2a의 단계 2로부터 수득된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 DSC 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이다.
도 3: 실시예-2a의 단계 2로부터 수득된 바와 같은 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 FT-IR을 나타낸 것이다.
도 4: 실시예-2b의 단계 2로부터 수득된 바와 같은 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 PXRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 5: 실시예-2b의 단계 2로부터 수득된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 DSC 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이다.
도 6: 실시예-3의 단계 3으로부터 수득된 상기 무수 형태 A/B 리나글립틴의 DSC 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이다.
상기 도면에 나타낸 화합물을 분석 방법은 다음과 같다:
PXRD 분석
약 300 mg의 분말 샘플을 샘플 홀더에 넣고 유리 슬라이드에 의하여 샘플 홀더에 균일하게 단단히 채우고 40 kV 및 30 mA 분말에서 Cu-Kα X-방사선(λ = 1.5406 Å)을 사용하여 브루커 D8 사전 회절계 (Bruker D8 Advance diffractometer, Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany)에 분말 X-선 회절을 기록하였다. X-선 회절 패턴은 1°/분의 스캔 속도에서 3-50°의 2θ범위에서 수집되었다.
DSC 분석
메틀러 톨레도 DSC 822e (Mettler Toledo DSC 822e) 모듈에서 DSC를 수행하였다. 4-6 mg의 시료를 주름지었지만 통기되는 알루미늄 샘플 팬에 두었다. 온도 범위는 30-250℃@10℃/분이다. 샘플을 80mL/분으로 흐르는 질소 스트림으로 퍼지하였다.
IR 분석
IR은 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)에서 수행되었다. 약 5 mg의 샘플을 다이아몬드 ATR 샘플링 위치의 영역에 펼치고 4000 cm-1 에서 400 cm-1 사이의 샘플 스펙트럼을 수집하여 적합한 강도의 스펙트럼 (2000cm-1 에서 60% 이상의 투과율)을 수득하였다.
도 1: 실시예-2a의 단계 2로부터 수득된 바와 같은 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 PXRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 2: 실시예-2a의 단계 2로부터 수득된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 DSC 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이다.
도 3: 실시예-2a의 단계 2로부터 수득된 바와 같은 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 FT-IR을 나타낸 것이다.
도 4: 실시예-2b의 단계 2로부터 수득된 바와 같은 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 PXRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 5: 실시예-2b의 단계 2로부터 수득된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체의 DSC 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이다.
도 6: 실시예-3의 단계 3으로부터 수득된 상기 무수 형태 A/B 리나글립틴의 DSC 서모그램(thermogram)을 나타낸 것이다.
상기 도면에 나타낸 화합물을 분석 방법은 다음과 같다:
PXRD 분석
약 300 mg의 분말 샘플을 샘플 홀더에 넣고 유리 슬라이드에 의하여 샘플 홀더에 균일하게 단단히 채우고 40 kV 및 30 mA 분말에서 Cu-Kα X-방사선(λ = 1.5406 Å)을 사용하여 브루커 D8 사전 회절계 (Bruker D8 Advance diffractometer, Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany)에 분말 X-선 회절을 기록하였다. X-선 회절 패턴은 1°/분의 스캔 속도에서 3-50°의 2θ범위에서 수집되었다.
DSC 분석
메틀러 톨레도 DSC 822e (Mettler Toledo DSC 822e) 모듈에서 DSC를 수행하였다. 4-6 mg의 시료를 주름지었지만 통기되는 알루미늄 샘플 팬에 두었다. 온도 범위는 30-250℃@10℃/분이다. 샘플을 80mL/분으로 흐르는 질소 스트림으로 퍼지하였다.
IR 분석
IR은 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)에서 수행되었다. 약 5 mg의 샘플을 다이아몬드 ATR 샘플링 위치의 영역에 펼치고 4000 cm-1 에서 400 cm-1 사이의 샘플 스펙트럼을 수집하여 적합한 강도의 스펙트럼 (2000cm-1 에서 60% 이상의 투과율)을 수득하였다.
본 발명의 실시예는 이후 구체적인 예를 사용하여 추가로 설명된다. 실시예는 본 발명의 특정 실시 양태에 대한 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 본 발명의 분야에서 본 설명 및 일반 기술의 교시를 사용하여 당업자에게 명백하게 가능한 수정 및 균등물이 또한 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 합성 도식
실시예 1: 8-브로모-7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일) 메틸)-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온 (화학식 III)의 제조:
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 3000 mL 유리 용기에 화학식 I (100.0 g, 0.33 mol), 화학식 II (70.02 g, 0.36 mol), 탄산 칼륨 (51.16 g, 0.37 mol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (500.0 mL, 5.00 vol)을 첨가하고 상기 물질을 80±2℃로 가열하였다. 상기 반응물을 6 내지 8시간 동안 교반하면서 80±2℃에서 유지시켰다. 상기 반응물을 25±5℃로 냉각시키고, 일정한 교반 하에 물 (1000 mL)을 첨가하였다. 상기 물질을 여과하고 상기 고체를 물 (200 mL)로 세척 후 이어서, 흡인 건조시키고 45±5℃에서 진공 하에 8-10시간 동안 건조시켜 담황색 고체로서 화학식 III의 화합물을 수득하였다. 메탄올 및 MDC의 혼합물을 사용하여 추가로 정제하였다.
실시예 2a: 터트-부틸 (R)-(1-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (화학식 V)의 제조:
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 3000 L 유리 용기에 화학식 III (100.0 g, 0.22 mol), 화학식 IV (50.81 g, 0.25 mol), 요오드화 칼륨 (3.66 g, 0.02 mol), 탄산 칼륨(36.65 g, 0.26 mol) 및 DMSO (400 mL)를 첨가하였다. 상기 물질을 82±2℃로 가열하였다. 상기 반응물을 6-9 시간동안 교반하면서 82±2℃에서 유지시켰다. 상기 반응물을 25±5℃로 냉각시키고, 1-2시간 동안의 일정한 교반 하에 MDC (400 mL) 및 물 (600 mL)을 반응물에 첨가하였다. 층이 분리되었다. 상기 수성층을 MDC (2x200 mL)로 재-추출하였다. 상기 MDC 층을 합하고 물 (200 mL)로 세척하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 MDC 층을 부분적으로 농축시켜 MDC 용액 중에서 상기 화학식 V를 수득하였다.
미정제 화학식 V의 정제:
MDC 용액 중 상기 화학식 V의 화합물에 아세토니트릴을 첨가하고 농축시켰다. 또 다른 많은 아세토니트릴을 첨가하고 반응물을 2시간 동안 78±3℃로 가열하였다. 70±5℃에서 물을 충전시켰다. 2시간 동안 70±5℃를 유지시켰다. 반응물을 25±5℃로 천천히 냉각시켰다. 25±5℃에서 상기 물질을 1시간 동안 교반시켰다. 상기 생성된 생성물을 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세척 후 이어서 물로 세척하고, 흡인 건조 및 진공 하 70±5℃에서 16-18시간 동안 건조하여 담황색 고체로서 화학식 V 화합물을 수득하였다.
실시예-2에 따라 제조된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체는 도 1에 나타낸 XPRD에 의해 특징된다.
실시예 2에 따라 제조된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체는 도 2에 나타낸 DSC에 의해 특징된다.
실시예 2에 따라 제조된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체는 도 3에 나타낸 바와 같은 FTIR에 의해 특징된다.
실시예 2b: 터트-뷰틸 (R)-(1-(7-(부트-2-인-1-일)-3-메틸-1-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일) 피페리딘-3-일)카바메이트 (화학식 V)의 제조:
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 3000 mL 유리 용기에 화학식III (100.0 g, 0.22 mol), 화학식 IV (50.81 g, 0.25 mol), 요오드화 칼륨 (3.66 g, 0.02 mol), 탄산 칼륨(36.65 g, 0.26 mol) 및 DMSO (400 mL)를 첨가하였다. 상기 물질을 82±2℃로 가열하였다. 상기 반응물을 6-9 시간동안 교반 하면서 82±2℃에서 유지시켰다. 상기 반응물을 25±5℃로 냉각시키고, 1-2시간 동안의 일정한 교반 하에 MDC (400 mL) 및 물 (600 mL)을 반응물에 첨가하였다. 층이 분리되었다. MDC (2x200 mL)로 상기 수성층을 재-추출하였다. 상기 MDC 층을 합하고 물 (200mL)로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 MDC 층을 부분적으로 농축시켜 MDC 용액 중에서 상기 화학식 V를 수득하였다.
미정제 화학식 V의 정제:
MDC 용액 중 상기 화학식 V의 화합물에 예열된(60℃) 아세토니트릴 (800 mL)을 상기 미정제 화학식 V에 충전시키고, 상기 반응물을 55±5℃로 가열하고 물 (500 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70±5℃로 가열하고 2-4시간 동안 교반 후 반응물을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 25±5℃에서 1시간 동안 상기 반응물을 교반하였다. 상기 물질을 여과하고, 상기 고체를 아세토니트릴 (60 mL)로 세척 후 이어서 물로 세척하고, 흡인 건조 및 진공 하 70±5℃에서 16-18시간 동안 건조시켜 담황색 고체로서 화학식 V 화합물을 수득하였다.
실시예 2에 따라 제조된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체는 도 4에 나타낸 바와 같은 XPRD에 의해 특징된다.
실시예 2에 따라 제조된 상기 화학식 V의 신규한 결정질 리나글립틴 중간체는 도 5에 나타낸 DSC에 의해 특징된다.
실시예 3: 리나글립틴의 제조:
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 3000 mL 유리 용기에 화학식 V (100.0 g, 0.17 mol) 및 MDC(600 mL, 6.0 vol)를 첨가하고, 교반하여 25±5℃에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 20±5℃로 냉각시키고, TFA (200 mL, 2.0 vol)를 천천히 첨가하고 25±5℃로 따뜻하게 하고 6-8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료 후 MDC (500 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 3±3℃로 냉각시키고, 5±3℃로 미리-냉각한 물 (500 mL)을 첨가하고 상기 반응물을 암모니아 수용액을 사용하여 pH를 9 내지 11로 조정하고 반응 온도를 5±3℃로 유지하였다. 상기 반응물을 25±5℃로 따뜻하게 하고 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 MDC 층을 보존하였다. 상기 수성층을 MDC (300 mL)로 재-추출하였다. 합쳐진 MDC 층을 활성탄(숯)으로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트(celite) 베드 상에서 여과하고 셀라이트 베드를 MDC (200 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액을 45℃ 미만의 온도에서 투입된 화학식 V의 중량과 관련하여 3.0 볼륨(Vol.)까지 농축시켰다. MTBE (1200 mL)를 25±5℃에서 부분 농축된 생성물에 한방울씩 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 5±3℃로 추가로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 상기 수득된 생성물을 여과 제거하고, MTBE (200 mL)로 세척하고 흡인 건조시켰다. 상기 생성물을 진공 하에 45±5℃에서 10시간 동안 건조시켜 담황색 고체로서 리나글립틴을 수득하였다. 상기 생성물을 -5±5°C에서 36시간 동안 유지하고, 온도를 25±5°C로 올리고 4-5시간 동안 유지하여 무수 결정질 형태 A/B 리나글립틴을 수득하였다.
실시예 3에 따라 제조된 상기 무수 결정질 형태 A/B 리나글립틴은 도 6에 나타낸 바와 같은 DSC에 의해 특징된다.
Claims (12)
- 제1항에 있어서,
3.14±0.2, 6.31±0.2, 8.34±0.2, 10.93±0.2, 13.75±0.2 및 14.46±0.2도(degrees) 2θ에서 현저한 피크를 갖는, 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 B1. - 제1항에 있어서,
53.87 및 162.97℃에서 DSC 내열성을 갖는, 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 B1. - 하기 단계를 포함하는, 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 B1의 제조방법:
a. 화학식 V의 미정제 리나글립틴 중간체를 용매에서 가열.
b. 상승된 온도에서 상기 단계의 반응물에 적합한 반-용매(anti-solvent)를 첨가.
c. 상기 반응물을 상승된 온도로 가열.
d. 상기 반응물을 냉각시키고, 상기 화학식V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 분리. - 제4항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴인 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 반-용매는 물인 제조방법.
- 제7항에 있어서,
3.43±0.2, 8.10±0.2, 9.96±0.2 및 17.02±0.2도(degrees) 2θ에서 현저한 피크를 갖는, 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 B2. - 제7항에 있어서,
168.69℃에서 DSC 내열성을 갖는, 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 B2. - 하기 단계를 포함하는, 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 B2의 제조방법:
a. 화학식V의 미정제 리나글립틴 중간체를 예열된 용매로 처리.
b. 상기 단계의 반응물에 반-용매(anti-solvent)를 첨가.
c. 상기 반응물을 상승된 온도로 가열.
d. 상기 반응물을 냉각시키고, 상기 화학식 V의 리나글립틴 중간체의 결정질 형태 분리. - 제4항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴인 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 반-용매는 물인 제조방법.
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