CN112851670B - 一种3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的简易合成方法 - Google Patents
一种3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的简易合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑多氟烷基化取代咪唑[1,2‑a]并吡啶的简易合成方法，涉及药物合成技术领域。该方法为，在氮气气氛下，将摩尔比1：2‑2.5的咪唑[1,2‑a]并吡啶衍生物与多氟烷基碘用溶剂溶解后，加入诱导剂和添加剂，在光照下进行反应，反应时间为24‑96h。本发明通过在光照条件下，用引发剂诱导多氟烷基碘产生自由基，进而与咪唑[1,2‑a]并吡啶衍生物发生多氟烷基化反应，反应条件温和，收率高，且反应途径环保可持续。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的简易合成方法。
背景技术
含氟化合物广泛应用于材料，药物等方面，特别是含氟杂环药物能够显著改善药物的代谢途径，药代动力学以及膜渗透性等性质，含氟药物的开发受到广泛关注。此外，咪唑[1,2-a]并吡啶结构单元经常出现在药物(例如：抗病毒，结核等活性)以及农业，材料等各种领域。因此，对咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物的合成与官能化修饰引起了科学家的极大兴趣。据统计，市场上约20％的药物和30％的农业化学品含有氟原子。然而，对咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物的3-位多氟烷基化取代方法未见报道。此外，光催化反应由于具有反应条件温和，环境友好，可持续等诸多突出优点，在制药领域具有重要应用前景。最近，文献报道了在光照条件下，多氟烷基碘衍生物能够形成给体受体复合物(EDA)，继而与β-酮酸酯或芳基化合物发生多氟烷基化反应，具有反应条件很温和，收率高等优点。
鉴于此，拟通过光催化途径发展可持续绿色的关于取代咪唑[1,2-a]并吡啶3-多氟烷基化方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是如何通过光催化途径取代咪唑[1,2-a]并吡啶3-多氟烷基化。
为了解决上述问题，本发明提出以下技术方案：
本发明提供一种3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的简易合成方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，将摩尔比1：2-2.5的咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物与多氟烷基碘用溶剂溶解后，加入诱导剂和添加剂，在光照下进行反应，反应时间为24-96h。
其进一步地技术方案为，光照条件为LED灯或紫外灯，功率为24-70W。
其进一步地技术方案为，反应温度为20-45℃。
其进一步地技术方案为，溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺，溶剂的用量为，每0.2毫摩尔咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物需溶剂1-3毫升，优选为2毫升。
其进一步地技术方案为，诱导剂为N,N-二异丙基乙胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、N,N,N’,N’-四乙基乙二胺、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种，诱导剂的用量为1-1.5摩尔当量(以咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物为基准)。
其进一步地技术方案为，添加剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种，添加剂用量为18-25％摩尔当量(以咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物为基准)，优选为20％摩尔当量。
其进一步地技术方案为，所述咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物的结构符合式1-1通式：
R1、R2中，n＝1-20。
其进一步地技术方案为，所述多氟烷基碘的结构符合以下通式：
CnF2n+1I，ICnF2nCO2Et,ICnF2nCO2Me，式中，n＝1-20。
其进一步地技术方案为，反应产物为如下任一结构式所示：
其进一步地技术方案为，所述的3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的简易合成方法，还包括在反应结束后，向反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取，用食盐水洗涤，除去溶剂，过硅胶色谱柱纯化，得到最终产物。
与现有技术相比，本发明所能达到的技术效果包括：
本发明通过在光照条件下，用引发剂诱导多氟烷基碘产生自由基，进而与咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物发生多氟烷基化反应，反应条件温和，收率高，且反应途径环保可持续。
具体实施方式
下面将对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，以下将描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应当理解，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”和“包含”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
还应当理解，在此本发明实施例说明书中所使用的术语仅仅是出于描述特定实施例的目的而并不意在限制本发明实施例。如在本发明实施例说明书和所附权利要求书中所使用的那样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一”、“一个”及“该”意在包括复数形式。
本发明提供一种3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的简易合成方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物1-1与多氟烷基碘1-2用溶剂溶解后，加入诱导剂和添加剂，在光照下进行反应，反应温度为20-45℃。搅拌反应24-96h后，反应结束，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2-3次，再用饱和食盐水洗涤2-3次，旋蒸除去溶剂，硅胶色谱柱纯化得到产物。
具体地，光照条件为LED灯或紫外灯，功率为24-70W。
LED灯可以为蓝色荧光灯。
具体地，溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，溶剂的用量为每0.2毫摩尔当量的咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物参与反应使用溶剂量为1-3毫升，优选2毫升。
具体地，诱导剂为N,N-二异丙基乙胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四乙基乙二胺、DABCO、DBU中的至少一种，诱导剂的用量为1-1.5摩尔当量(以咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物为基准)。
具体地，添加剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种，添加剂用量为18-25％当量(以咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物为基准)，优选20％摩尔当量。
在其中一个实施例中，本发明的反应式如下：
R1、R2中，n＝1-20。
多氟烷基碘为RFI，其结构符合以下通式：
CnF2n+1I，ICnF2nCO2Et,ICnF2nCO2Me，式中，n＝1-20。
实施例1:化合物SZU-100的制备
在氮气气氛下，将咪唑[1,2-a]并吡啶(39mg,0.2mmol)和磷酸钾(8.5mg,0.04mmol,20％mmol)溶于无水DMSO(2mL)，再加入碘代九氟正丁烷(34μL,0.21mmol)和TMEDA(29μL,0.2mmol)。搅拌10分钟后，在24W蓝色LED灯下搅拌反应12h。再次加入碘代九氟正丁烷(34μL,0.21mmol)和TMEDA(29μL,0.2mmol)，继续反应12h。TLC检测原料反应完全后，向反应液加入10mL水，用乙酸乙酯(25mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(25mLX3)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干滤液得到白色固体SZU-10073mg，收率为89％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.66(m,2H),7.47-7.49(m,4H),7.06(t,J＝6.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝149.9,146.3,132.3,129.6,129.1,128.1,128.0,127.9,126.0-126.1(m),118.2-118.3(m),117.9,116.3-116.4(m),114.6-114.7(m),114.5,107.7-107.8(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H10F9N2 +[M+1]+413.0695,found 413.0696.
实施例2：化合物SZU-101的制备
用2-(对甲苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-101，制备方法同实施例1，得白色固体68mg，收率：80％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.55(m,2H),7.46-7.47(m,1H),7.27-7.29(m,2H),7.03-7.05(m,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.1,148.3,139.1,129.4,128.8,127.7,127.8,126.0-126.1(m),118.2-118.3(m),117.8,116.3-116.4(m),114.6-114.7(m),114.3,106.6-106.7(m),21.4；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.6to-121.5(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H12F9N2 +[M+1]+427.0851,found427.0853.
实施例3：化合物SZU-102的制备
用2-(对甲氧苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-102，制备方法同实施例1，得白色固体66mg，收率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.55(m,2H),6.99-7.04(m,3H),3.89(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝160.4,149.8,146.3,130.9,127.8,126.0-126.1(m),124.6,118.2-118.3(m),117.7,114.5-114.6(m),114.6-114.8(m),113.5,109.6-109.8(m),107.4-107.5(m),55.3；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C18H12F9N2O+[M+1]+443.0800,found 443.0801.
实施例4：化合物SZU-103的制备
用2-(对氟苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-103，制备方法同实施例1，得白色固体77mg，收率：90％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.64(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.04(t,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝163.2(d,J＝247.5Hz),149.3,146.5,131.4(d,J＝9.0Hz),128.8,127.8,126.0-126.1(m),118.2-118.3(m),118.0,116.4-116.5(m),115.2,115.0,114.6-114.7(m),114.4,107.8-107.9(m)；19FNMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-112.4(s,1F),-121.8to-121.7(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC17H9F10N2 +[M+1]+431.0601,found 431.0603.
实施例5：化合物SZU-104的制备
用2-(对氯苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-104，制备方法同实施例1，得白色固体82mg，收率：92％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H)；7.49-7.50(m,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝148.8,146.5,135.4,130.9,128.3,128.1,126.0-126.1(m),124.4,123.9,118.2-118.3(m),117.9,116.3-116.4(m),114.6,112.8-112.9(m),108.0-108.1(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H9ClF9N2 +[M+1]+447.0305,found 447.0306.
实施例6：化合物SZU-105的制备
用2-(对溴苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-105，制备方法同实施例1，得白色固体89mg，收率：92％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.62(m,2H)；7.50-7.54(m,3H),7.08(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝148.6,148.3,131.3,131.2,128.3,126.1,124.4,123.8,118.2-118.3(m),117.9,116.3-116.4(m),114.7,114.5-114.6(m),112.7-112.8(m),111.1-111.2(m),108.0-108.1(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H9BrF9N2 +[M+1]+490.9800,found 490.9800.
实施例7：化合物SZU-106的制备
用2-(对三氟甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-106，制备方法同实施例1，得白色固体81mg，收率：84％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.80(m,5H),7.47(t,J＝6.4Hz,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝149.1,146.9,136.7,130.6(q,J＝235.4Hz),127.7,126.0-126.1(m),124.8-124.9(m),123.1,120.1,118.4,116.2-116.3(m),114.8-114.9(m),116.3-116.4(m),114.8-114.9(m),114.4,113.0-113.1(m),111.1-111.2(m),108.2-108.3(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-62.7(s,3F),-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.8to-121.7(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C18H9F12N2 +[M+1]+481.0569,found 481.0570.
实施例8：化合物SZU-107的制备
用2-(3-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-107，制备方法同实施例1，得白色固体79mg，收率：90％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.32-8.34(m,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.42-7.43(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.98-7.02(m,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝159.1,150.4,146.7,134.3,129.0,127.3,126.0-126.1(m),122.1,118.3-118.4(m),118.1,115.1,114.7-114.8(m),114.6,114.1,113.0-113.1(m),111.3-111.4(m),107.6-107.8(m),55.2；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C18H12F9N2O+[M+1]+443.0800,found 443.0801.
实施例9：化合物SZU-108的制备
用2-(3-氯苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-108，制备方法同实施例1，得白色固体76mg，收率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.33-8.35(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.38-7.40(m,1H),7.02-7.05(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝148.9,146.7,134.7,133.9,129.7,129.2,129.1,127.7,127.6,126.0-126.1(m),117.9-118.1(m),116.3,114.7-114.8(m),114.4,112.6-112.8(m),111.3-111.4(m),107.9-108.1(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H9ClF9N2 +[M+1]+447.0305,found 447.0307.
实施例10：化合物SZU-109的制备
用2-(3-溴苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-109，制备方法同实施例1，得白色固体78mg，收率：80％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.73(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.37-7.40(m,1H),7.23-7.26(m,1H),6.94-6.97(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝148.7,146.6,134.7,132.6,132.1,129.5,128.2,127.8,126.0-126.1(m),122.0,118.0-118.3(m),118.1,116.2-116.3(m),114.6,113.0-113.1(m),111.2-111.4(m),107.9-108.1(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H9BrF9N2 +[M+1]+490.9800,found490.9802.
实施例11：化合物SZU-110的制备
用2-(3-三氟甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-110，制备方法同实施例1，得白色固体72mg，收率：76％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.80-7.85(m,2H),7.72-7.74(m,1H),7.60(t,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.05(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝148.8,146.8,133.7,132.8,130.6(q,J＝236.1Hz),128.5,127.8,126.6,126.0-126.1(m),125.6-125.7(m),124.8,123.0,118.2,116.2-116.3(m),114.5,112.7-112.9(m),111.2-111.4(m),108.1-108.3(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-62.8(s,3F),-80.9to-80.8(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H9F12N2 +[M+1]+481.0569,found 481.0570.
实施例12：化合物SZU-111的制备
用2-(2-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-111，制备方法同实施例1，得白色固体65mg，收率：74％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.32-8.35(m,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.43(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.98-7.02(m,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝159.2,150.5,146.7,134.5,129.3,127.6,122.4,118.3-118.5(m),118.2,116.0,114.7-114.9(m),114.6,114.3,113.0-113.2(m),111.4-111.5(m),107.8-107.9(m),55.3；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-107.9to-107.8(m,2F),-122.3to-122.2(m,2F),-126.1to-126.0(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H12F9N2O+[M+1]+443.0800,found443.0802.
实施例13：化合物SZU-112的制备
用2-(2-氟苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-112，制备方法同实施例1，得白色固体65mg，收率：76％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.42-8.45(m,1H),8.09-8.22(m,1H),7.76-7.84(m,1H),7.29-7.46(m,4H),6.90-7.20(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝163.6(d,J＝246.8Hz),149.5,146.8,131.5(d,J＝10.2Hz),128.9,127.9,126.3-126.4(m),118.3-118.4(m),118.3,116.4-116.5(m),115.4,114.9,113.8-113.9(m),113.8,113.7,111.4-111.7(m),107.8-107.9(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-112.4(s,1F),-121.8to-121.7(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H9F10N2 +[M+1]+431.0601,found 431.0601.
实施例14：化合物SZU-113的制备
用2-(2-氟苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-113，制备方法同实施例1，得白色固体67mg，收率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.40-7.42(m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.06(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝147.2,146.5,134.3,131.9,131.6,130.4,129.4,127.6,126.0,125.8-125.9(m),118.3,116.3-116.4(m),114.5,112.4-112.6(m),112.5-112.6(m),111.0-111.2(m),111.3-111.4(m),109.3-109.5(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-105.9to-105.8(m,2F),-121.6to-121.5(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd forC17H9ClF9N2 +[M+1]+447.0305,found 447.0306.
实施例15：化合物SZU-114的制备
用6-甲基-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-114，制备方法同实施例1，得白色固体69mg，收率：81％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.19(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.44-7.46(m,3H),7.29(s,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.1,145.6,133.1,130.6,129.5,128.8,127.9,127.6,124.1,123.5-123.6(m),118.3-118.4(m),117.2,116.0-116.1(m),114.5-114.7(m),111.2-111.4(m),107.4-107.6(m),18.5；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-105.9to-105.8(m,2F),-121.6to-121.5(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H12F9N2 +[M+1]+427.0851,found 427.0852.
实施例16：化合物SZU-115的制备
用6-氟-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-115，制备方法同实施例1，得白色固体65mg，收率：76％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.28-8.29(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.61-7.63(m,2H),7.45-7.47(m,3H),7.28-7.37(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝153.7(d,J＝237.1Hz),151.6,144.5,132.8,129.4,129.0,128.0,119.6,119.4,118.7,116.3-116.4(m),114.4-114.6(m),113.2-113.3(m),111.0-111.2(m),109.2-109.3(m),18.5；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.7to-106.6(m,2F),-121.8to-121.7(m,2F),-126.0to-125.9(m,2F),-136.9to-136.8(s,1F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H9F10N2 +[M+1]+431.0601,found431.0603.
实施例17：化合物SZU-116的制备
用6-氯-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-116，制备方法同实施例1，得白色固体81mg，收率：91％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.37(s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.49(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.7,144.7,131.9,129.5,129.3,129.2,128.1,123.6-123.8(m),122.9,120.7-120.8(m),118.3,115.9-116.0(m),114.0-114.2(m),111.2-111.3(m),108.4-108.6(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.3to-106.2(m,2F),-121.8to-121.7(m,2F),-126.0to-125.9(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H9ClF9N2 +[M+1]+447.0305,found447.0306.
实施例18：化合物SZU-117的制备
用6-溴-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-117，制备方法同实施例1，得白色固体90mg，收率：92％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.45(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.50-7.51(m,1H),7.45-7.48(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝151.1,145.1,132.5,131.0,129.5,129.1,128.0,125.7-125.9(m),118.7,118.3-118.4(m),116.2-116.3(m),114.4-114.5(m),111.2-111.4(m),109.0,108.2-108.6(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.6to-121.5(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C17H9BrF9N2 +[M+1]+490.9800,found 490.9802.
实施例19：化合物SZU-118的制备
用7-氯-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-118，制备方法同实施例1，得白色固体71mg，收率：80％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.45-7.48(m,3H),6.98-7.00(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝151.5,146.7,134.1,132.6,129.5,129.1,128.0,126.1-126.3(m),118.3-118.4(m),116.9,116.2-116.4(m),115.7,114.4-114.6(m),111.2-111.4(m),108.2-108.6(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C17H9ClF9N2 +[M+1]+447.0305,found 447.0306.
实施例20：化合物SZU-119的制备
用7-溴-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-119，制备方法同实施例1，得白色固体74mg，收率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.45-7.47(m,3H),7.09-7.10(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝151.4,146.9,132.6,129.5,129.1,128.0,126.1-126.2(m),121.5,120.4,118.3-118.5(m),118.0,116.3-116.5(m),114.4-114.6(m),111.2-111.3(m),108.2-108.4(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C17H9BrF9N2 +[M+1]+490.9800,found 490.9802.
实施例21：化合物SZU-120的制备
用8-甲基-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-120，制备方法同实施例1，得白色固体64mg，收率：75％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.64(m,2H),7.44-7.46(m,3H),7.21-7.22(m,1H),6.89-6.92(m,1H),2.71(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.1,147.2,133.4,129.7,128.7,128.3,127.9,126.1,123.6-123.8(m),118.1-118.3(m),116.3-116.5(m),114.7-114.8(m),113.9,113.6,111.2-111.3(m),17.2；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.1to-106.0(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H12F9N2 +[M+1]+427.0851,found 427.0852.
实施例22：化合物SZU-121的制备
用8-溴-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-121，制备方法同实施例1，得白色固体64mg，收率：66％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.68-7.70(m,1H),7.62-7.64(m,2H),7.44-7.46(m,3H),6.87-6.89(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝151.3,144.8,132.8,129.8,129.6,129.0,127.9,125.2-125.3(m),118.1-118.3(m),116.2-116.4(m),114.4-114.6(m),114.0,112.7-112.8(m),112.3,109.6-109.7(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.9to-80.8(m,3F),-106.3to-106.2(m,2F),-121.7to-121.6(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact masscalcd for C17H9BrF9N2 +[M+1]+490.9800,found 490.9802.
实施例23：化合物SZU-122的制备
用5-甲基-(2-苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶代替实施例1中的咪唑[1,2-a]并吡啶制备化合物SZU-122，制备方法同实施例1，得白色固体38mg，收率：45％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.62(m,2H),7.42-7.44(m,3H),7.20-7.21(m,1H),6.85-6.90(m,1H),2.72(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.2,146.9,133.6,129.6,128.4,128.2,128.0,126.0,123.5-123.7(m),118.0-118.2(m),116.2-116.4(m),114.6-114.8(m),114.0,113.4,111.2-111.4(m),17.4；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.8to-80.7(m,3F),-106.2to-106.1(m,2F),-121.8to-121.7(m,2F),-125.9to-125.8(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H12F9N2 +[M+1]+427.0851,found 427.0852.
实施例24：化合物SZU-123的制备
用碘代全氟乙烷代替实施例1中的碘代全氟正丁烷制备化合物SZU-123，制备方法同实施例1，得白色固体51mg，收率：83％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.67-7.69(m,1H),7.54-7.56(m,2H),7.31-7.38(m,4H),6.89-6.92(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.2,146.7,133.1,129.5,128.8,128.0,127.1,125.9-126.0(m),127.6-127.8(m),118.1,114.0,111.7-111.9(m),107.4-107.6(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-83.8to-83.7(m,3F),-110.5to-110.4(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcdfor C15H10F5N2 +[M+1]+313.0759,found 313.0760.
实施例25：化合物SZU-124的制备
用碘代全氟戊烷代替实施例1中的碘代全氟正丁烷制备化合物SZU-124，制备方法同实施例1，得白色固体73mg，收率：80％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),7.61-7.63(m,2H),7.41-7.45(m,4H),6.98-7.01(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.6,146.7,132.9,129.6,128.9,128.0,127.5,125.9-126.0(m),118.1,116.2-116.3(m),114.9-115.0(m),114.1,113.0-113.1(m),111.9-112.0(m),110.4-110.5(m),107.7-108.0(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-62.7(s,3F),-80.8to-80.9(m,2F),-106.1to-106.2(m,2F),-121.6to-121.7(m,2F),-125.8to-125.9(m,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H10F7N2 +[M+1]+463.0663,found 463.0665.
实施例26：化合物SZU-125的制备
用碘代全氟己烷代替实施例1中的碘代全氟正丁烷制备化合物SZU-125，制备方法同实施例1，得白色固体74mg，收率：73％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.68(m,1H),7.53-7.54(m,2H),7.18-7.36(m,4H),6.87-6.90(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.7,146.8,133.1,129.5,128.8,127.9,127.3,125.9-126.0(m),118.1,116.1-116.2(m),114.9-115.0(m),114.0-114.1(m),113.1-113.2(m),111.9-112.0(m),111.0-111.1(m),110.1-110.2(m),107.8-108.0(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.8to-80.7(t,J＝14.1Hz,3F),-105.9to-105.8(m,2F),-120.8to-120.7(m,2F),-121.8to-121.7(m,2F),-122.7to-122.6(m,2F),-126.1to-126.0(m,2F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C19H10F13N2 +[M+1]+513.0631,found 513.0633.
实施例27：化合物SZU-126的制备
用碘代全氟辛烷代替实施例1中的碘代全氟正丁烷制备化合物SZU-126，制备方法同实施例1，得白色固体86mg，收率：71％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.92(m,1H),7.64-7.68(m,2H),7.47-7.52(m,4H),7.08(t,J＝5.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ＝150.7,146.6,133.1,129.4,128.8,127.9,127.5,125.9-126.1(m),118.3,116.1-116.3(m),114.9-115.1(m),114.0-114.1(m),113.0-113.2(m),111.9-112.1(m),111.0-111.2(m),110.1-110.2(m),107.8-108.2(m)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-80.7to-80.5(t,J＝14.9Hz,3F),-106.0to-106.9(m,2F),-120.6to-120.5(m,2F),-121.8to-121.4(m,2F),-122.6to-122.5(m,2F),-126.1to-126.0(m,2F)；HRMS(ESI):Exactmass calcd for C21H10F17N2 +[M+1]+613.0567,found 613.0568.
实施例28：化合物SZU-127的制备
用碘代二氟乙酸乙酯代替实施例1中的碘代全氟正丁烷制备化合物SZU-127，制备方法同实施例1，得白色固体38mg，收率：61％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝8.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),7.66-7.68(m,2H),7.40-7.49(m,4H),6.99-7.02(m,1H),4.00(t,J＝4.0Hz,2H),1.17(t,J 4.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝162.3(t,JF-C＝126.9Hz),145.9,132.9,129.6,128.9,128.1,127.0,126.6(t,JF-C＝23.5Hz),117.7,113.6,111.3,109.4,99.9,63.7,13.6；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ＝-98.6(s,2F)；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H10F17N2 +[M+1]+613.0567,found 613.0568.
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详细描述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
以上所述，为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氮气气氛下，将摩尔比1：2-2.5的咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物与多氟烷基碘用溶剂溶解后，加入诱导剂和添加剂，在光照下进行反应，反应时间为24-96h；
溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，溶剂的用量为，每0.2毫摩尔咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物需溶剂1-3毫升；
诱导剂为N,N-二异丙基乙胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四乙基乙二胺、DABCO、DBU中的至少一种，诱导剂以咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物为基准，用量为1-1.5摩尔当量；
添加剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种，添加剂以咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物为基准，用量为18-25％摩尔当量；
所述咪唑[1,2-a]并吡啶衍生物的结构符合式1-1通式：
R1＝CnH2n+1，X(F，Cl，Br，I)，CF3，NO2，CO2Et，CH3O，NHEt，COPh
R2＝CnH2n+1，X(F，Cl，Br，I)，CH2OPh，NO2，CO2Et，CH3O，NHEt，COPh
R1、R2中，n＝1-20。
2.如权利要求1所述的3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的合成方法，其特征在于，光照条件为LED灯或紫外灯，功率为24-70W。
3.如权利要求1所述的3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的合成方法，其特征在于，反应温度为20-45℃。
4.如权利要求1所述的3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的合成方法，其特征在于，所述多氟烷基碘的结构符合以下通式：CnF2n+1I，ICnF2nCO2Et，ICnF2nCO2Me，式中，n＝1-20。
5.如权利要求4所述的3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的合成方法，其特征在于，反应产物为如下任一结构式所示：
6.如权利要求5所述的3-多氟烷基化取代咪唑[1,2-a]并吡啶的合成方法，其特征在于，还包括在反应结束后，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，再用食盐水洗涤，除去溶剂，过硅胶色谱柱纯化，得到最终产物。
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