JP2022535228A - チアゾリルピラゾールカルボン酸の製造方法およびそれらのための中間体 - Google Patents

Abstract

本開示は、概して、ピラゾリルチアゾール含有化合物を調製する改善された方法、およびそれらの中間体に関する。

Description

関連出願の参照

本出願は、２０１９年５月３１日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／８５５６５２号の優先権の利益を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。

本開示は、概して、ピラゾリルチアゾール含有化合物を調製する改善された方法、およびそれに有用な中間体に関する。

無制御の細胞増殖であるがんは、腫瘍形成、増殖、および場合によっては転移によって特徴付けられる多因子疾患である。合衆国では、本年、１５０万人を超える人々ががんと診断され、５００，０００人を超える人々ががんで死亡するであろう。全体として、３人のうち少なくとも１人が、一生のうちに何らかの形態のがんを発症することになる。２００を超える病理組織学的に異なる種類のがんがあり、乳がん、大腸直腸がん、および前立腺がんが米国のすべての新規症例の半分以上を占めている。現在のがん治療法は、がんの局在および病期に応じて異なっているが、一般に、手術、全身療法、放射線療法、および化学療法が含まれる。抗がん法の開発に注がれてきた努力にもかかわらず、これらの多くは依然として、特定のがんに対しては効果的でないままである。

がんの本質を表す無制御の細胞増殖は、細胞増殖の無秩序な制御のみならず、細胞成長および***を刺激するためのエネルギー代謝の対応する調整も伴う。細胞代謝のリプログラミングは、がん細胞の重要な分子ホールマークとして浮上している。好気的条件下では、正常な細胞は、サイトゾル内でグルコースを解糖を介して処理して、先ずピルビン酸にして、その後、ミトコンドリア内で二酸化炭素にし、建機的条件下では、解糖が好まれ、比較的少量のピルビン酸だけが酸素を消費するミトコンドリアに送り出される。増殖因子および栄養素が豊富にある場合、発がん性シグナル伝達過程は、増強された代謝を指向して、脂質、タンパク質および核酸などの高分子の合成の増加をもたらす。最終的な効果は、細胞成長および増殖の支援である。しかしながら、腫瘍形成中に、過酷な無酸素の栄養不足の環境が存在し、これが細胞およびその能力に代謝恒常性を維持するように対処させる。がん細胞は、それらのエネルギー代謝を解糖に主に解糖に制限することによって、それらのグルコース代謝をリプログラムし、したがってそれらのエネルギー産生をリプログラムすることができ、このことは初期の生化学者には、原始的かつ非効率的であるとみなされていた。これらの初期の説にもかかわらず、がん細胞の代謝シグネチャは、損傷したミトコンドリアに対する受動的な応答ではなく、同化成長を支援するために必要ながん遺伝子指向性代謝リプログラミングをもたらす。希少な栄養素増加およびより効率的な利用を可能にするがん遺伝子変異は、がんの治療における独自の標的を提示する。

がんの治療のために特に有用な環置換ピラゾリルチアゾール化合物は、国際公開第２０１８／１０２４５２号および同第２０１８／１０２４５３号に開示されており、これらの各々が、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。そのような化合物の１つの例は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸である。これらの化合物は、細胞周期をＧ０／Ｇ１期において阻止し、それによりがん細胞のアポトーシスを誘発させることによってがん細胞に対して活性であると考えられており、またがん細胞においてグルタチオン合成を阻害すると考えられている。その結果として、環置換ピラゾリルチアゾール化合物は、がんの治療に有望であるとみなされており、これらの化合物を調製するための効率的な方法が必要である。

本開示は、式（Ｉ）の化合物などの環置換ピラゾリルチアゾール化合物を調製する改善された方法を提供し、

これらは任意に、薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態であり、式中、
Ｌ^１は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｑは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、
各Ｒ^２Ａは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および保護基から独立して選択され、
各Ｒ^２Ｂは、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
Ｒ^３は、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ^３Ｃは、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
各Ｒ^３Ｄは、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｅは、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｆは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｇは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ^５は、各々が１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｒ^５Ｅは、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－ＳＲ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆ、－ＯＲ^５Ｆ、－ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－ＮＲ^５ＧＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－ＮＲ^１ＧＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^５Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^５Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^５Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、および－ＮＲ^５ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^５ＦはＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^５Ｇは、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
各々の、任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルは３～１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環である。

そのような方法は、（例えば、式（Ｉａ）の）ピラゾリルチアゾールを、任意に溶媒中で、所望の環置換基部分を含む（例えば、Ｒ^５部分を含む）有機ホウ素化合物とカップリングすることを含む。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として有用なピラゾリルチアゾール化合物およびそれらを調製する方法を提供する。したがって、別の態様は、式（Ｉａ）のピラゾリルチアゾールを提供し、

式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、各Ｒ^２Ｂは、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、各Ｒ^２Ｃは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４は、式（Ｉ）について記載されたとおりである。

本開示の別の態様は、（例えば、式（Ｉａ）の）本開示のハロピラゾリルチアゾールを調製する方法を提供する。そのような方法は、（例えば、式（Ｉｂ）の）チアゾリルチアゾールを、ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で、ジオンと反応させることと、ヒドラゾンを、式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１（式中、Ｑ^１は上記のとおりであり、Ｘ^１は、ハロゲンまたは脱離基である）の化合物と反応させて、ピラゾリルチアゾールを得ることと、を含む。

別の態様は、（例えば、式（Ｉｂ）の）チアゾリルヒドラジンを調製する方法を提供する。そのような方法は、ジハロチアゾールを、任意に溶媒中で、ヒドラジンの水溶液と反応させて、粗生成物を得ることと、粗生成物を、例えば炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせ）から結晶化させて、チアゾリルヒドラジンを得ることと、を含む。

別の態様は、１－（４－ハロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｃ_１－Ｃ_３アルキルを提供する。この態様の一実施形態は、１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸）エチルを提供する。

本開示の他の態様および実施形態は、本明細書に提供される発明を実施するための形態を考慮して明らかである。

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を調製する改善された効率的な方法を見出した。例えば、ＷＯ２０１８／１０２４５３に開示されているものなどの現在知られている方法と比べると、本発明の方法は、化合物１の調製について、同じ化合物の調製のためのＷＯ２０１８／１０２４５３に開示されている２．５％の全収率と比べて３０％を超える全収率を可能にする。本開示の方法は、例えば、比較的純粋な（例えば、少なくとも９８％純粋な）式（Ｉ）の化合物も提供する。さらに、ある特定の実施形態では、この純度は、クロマトグラフィーを実行する必要なく達成することができる。式（Ｉａ）のピラゾリルチアゾールは、式（Ｉ）の化合物を調製する方法で使用することができ、ひいては、式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンは、ピラゾリルチアゾールを調製する方法で使用することができるため、本発明者らは、式（Ｉａ）のピラゾリルチアゾールおよび／または式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製する効率的な方法を開発するためにも重要であることを見出した。

したがって、一態様は、式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製する改善された方法を提供し、

式中、
Ｘは、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、
Ｌ^１は結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ^６は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
各々の、任意に置換されたアルキルは、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルは３～１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員ヘテロアリール環である。

そのような方法は、
式のジハロチアゾールを

（式中、Ｘ、Ｒ^１、およびＬ^１は、式（Ｉｂ）について記載されたとおりであり、Ｘ^ａは、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である）、任意に溶媒中で、ヒドラジンの水溶液と反応させて、粗生成物を得ることと、
粗生成物を、例えば、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせ）から結晶化させて、式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを得ることと、を含む。

ある特定の実施形態では、Ｘ^ａはクロロである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘは、ブロモまたはヨードである。

式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製する方法において、本発明者らは、式（Ｉｃ）のジハロチアゾールの量に基づいて、少なくとも６モル当量であるヒドラジンの量使用が有利であることを見出した。例えば、ある特定の実施形態では、ヒドラジンの量は、すべてジハロチアゾールの量に基づいて、少なくとも６．２５モル当量、例えば、少なくとも６．５モル当量、または少なくとも７モル当量である。ある特定の実施形態では、ヒドラジンの量は、ジハロチアゾールの量に基づいて６～２０当量、例えば６～１５当量、または７～２０当量または７～１５当量の範囲である。

様々な極性非プロトン性溶媒が、式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製する方法で使用するために好適である。例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、溶媒はＴＨＦである。

ジハロチアゾールをヒドラジンの水溶液と反応させることは、ほぼ室温を含む様々な温度で行ってもよい。例えば、ある特定の実施形態では、この反応は、２０℃～２５℃、または２０℃～２３℃の範囲の温度で行われる。他の実施形態では、ジハロチアゾールを、ヒドラジンの水溶液と、５℃～２０℃の範囲の温度で反応される。他の実施形態では、ジハロチアゾールはヒドラジンの水溶液と反応され、これは、２５℃～４０℃、例えば、３０℃～４０℃または３５℃～４０℃または３０℃～３５℃の温度範囲で行われる。

ジハロチアゾールのヒドラジンの水溶液との反応は、粗生成物（すなわち、粗チアゾリルヒドラジンを含有する）を得るのに十分な時間行われる。ある特定の実施形態では、ジハロチアゾールは、ヒドラジンの水溶液と、少なくとも１０時間、例えば、少なくとも２０時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間反応される。ある特定の実施形態では、ジハロチアゾールは、ヒドラジンの水溶液と、１０時間～１００時間の範囲の時間、例えば、２４時間～１００時間、または４８時間～１００時間、または７２時間～１００時間、または１０時間～７２時間、または２４時間～７２時間、または４８時間～７２時間、または１０時間～４８時間、または２４時間～４８時間の範囲の時間反応される。反応時間および反応温度は、多量の粗チアゾリルヒドラジンを有する粗生成物を提供するように選択され得る。

粗生成物は結晶化されて、式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを得る。特に有用な結晶化溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせなどの炭化水素溶媒である。ある特定の実施形態では、結晶化溶媒はヘキサンである。ある特定の実施形態では、結晶化溶媒はヘプタンである。結晶化溶媒は、結晶形成をもたらすのに十分な任意の体積で使用されてもよい。ある特定の実施形態では、結晶化溶媒は、粗生成物の総体積に基づいて、１００ｖ／ｖ％～３００ｖ／ｖ％、例えば、１００ｖ／ｖ％～２００ｖ／ｖ％、または１００ｖ／ｖ％～１５０ｖ／ｖ％、または２００ｖ／ｖ％～３００ｖ／ｖ％、または２００ｖ／ｖ％～２５０ｖ／ｖ％、または２５０ｖ／ｖ％～３００ｖ／ｖ％の量で使用される。ある特定の実施形態では、結晶化溶媒は、粗生成物の総体積に基づいて、約５０ｖ／ｖ％～９９ｖ／ｖ％の量で添加される。ある特定の実施形態では、結晶化溶媒は、粗生成物の総体積に基づいて、３００ｖ／ｖ％超の量で添加される。

本開示はまた、ハロピラゾリルチアゾールおよびそれらを調製する方法を提供する。したがって、本開示の別の態様は、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを提供し、

式中、
Ｘは、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、
Ｌ^１は結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、
各Ｒ^２Ｂは、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ^２Ｃは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
Ｒ^３は、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、式中、
各Ｌ^３Ｃは、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
各Ｒ^３Ｄは、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｅは、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３ＦはＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｇは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
各々の、任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルは３～１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環である。

式（Ｉａ）のピラゾリルチアゾールを調製するための方法は、
本明細書に記載される式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを、式（ＩＩ）のジオンと

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、式（Ｉａ）について記載されたとおりである）、
ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で反応させることと、
ヒドラゾンを、式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１のアルキルハロゲン化物（式中、Ｑ^１は、式（Ｉａ）について記載されたとおりであり、Ｘ^１は、ハロゲンまたは脱離基である）と接触させて、
式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを得ることと、を含む。

ヒドラゾンは、以下の構造（ＩＩＩ）：

を有し得る。

ヒドラゾンを式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１のアルキルハロゲン化物と接触させることは、式（ＩＶ）：

を有する中間体を形成することができる。
反応条件は、この中間体が水除去により環化して、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを形成するように選択され得る。

ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製するための方法は、本明細書に記載される方法に従って、式（Ｉｂ）のチアゾールヒドラジンを調製することをさらに含む。例えば、ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製するための方法は、
本明細書に記載される式（１ｃ）のジハロチアゾールを、任意に溶媒中で、ヒドラジンの水溶液と反応させて、粗生成物（すなわち、粗チアゾリルヒドラジンを含有する）を得ることと、
粗生成物を（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせなどの炭化水素溶媒から）結晶化させて、本明細書に記載される式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを得ることと、
本明細書に記載される式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを、本明細書に記載されるジオンと、ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で反応させることと、
ヒドラゾンを、本明細書に記載されるアルキルハロゲン化物（ａｌｋｙｌｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ）と反応させて、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを得ることと、を含む。

本発明者らは、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールが、特に式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される場合、有利であることを見出した。ある特定の実施形態では、本明細書に別途記載されるように、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールにおいて、ＸはＢｒである。ある特定の実施形態では、本明細書に別途記載されるように、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールにおいて、ＸはＣｌである。ある特定の実施形態では、本明細書に別途記載されるように、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールにおいて、ＸはＩである。

本発明者らはまた、チアゾリルヒドラジンの量に基づいて、少なくとも１モル当量のジオンの量の使用が有利であることを見出した。例えば、ある特定の実施形態では、ジオンの量は、すべてチアゾリルヒドラジンの量に基づいて、少なくとも１．１モル当量、例えば、少なくとも１．２５モル当量、または少なくとも１．５モル当量である。

本明細書に別途記載されるチアゾリルヒドラジンとジオンとは、ある特定の実施形態では、溶媒中で反応され得る。例えば、好適な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。

チアゾリルヒドラジンとジオンとを反応させることは、室温を含む様々な温度で行われてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、反応は、２０℃～２５℃、または２０℃～２３℃の範囲の温度で行われる。チアゾリルヒドラジンとジオンとの反応は、ヒドラゾンを得るのに十分な時間行われてもよい。ある特定の実施形態では、チアゾリルヒドラジンは、ジオンと、少なくとも８時間、例えば、少なくとも１０時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１４時間、または少なくとも１６時間反応される。ある特定の実施形態では、チアゾリルヒドラジンは、ジオンと、ほぼ室温で、８時間～２０時間の範囲の、例えば、８時間～１６時間、または８時間～１４時間、または８時間～１２時間、または８時間～１０時間、または１０時間～２０時間、または１０時間～１６時間、または１０時間～１４時間、または１０時間～１２時間、または１４時間～２０時間、または１４時間～１８時間、または１４時間～１６時間、または１６時間～２０時間、または１６時間～１８時間、または１８時間～２０時間の範囲の時間反応される。チアゾリルヒドラジンとジオンとを反応させることは、代替的に、室温を上回る温度で行われてもよい。例えば、チアゾリルヒドラジンとジオンとの反応は、少なくとも４０℃、例えば、少なくとも４５℃、または少なくとも５０℃、または少なくとも６０℃、または少なくとも６５℃の温度であってもよい。ある特定の実施形態では、チアゾリルヒドラジンとジオンとの反応は、４０℃～８０℃の範囲、例えば、４０℃～７０℃、または４０℃～６０℃、または４０℃～５０℃、５０℃～８０℃、または５０℃～７０℃、または５０℃～６０℃、または６０℃～８０℃、または６０℃～７０℃の範囲の温度であってもよい。ある特定の実施形態では、チアゾリルヒドラジンとジオンとは、該室温を上回る温度で、少なくとも３０分間（例えば、少なくとも４５分間、または少なくとも１時間）反応される。

本明細書に記載される方法において、ヒドラゾンを、本明細書に記載されるアルキルハロゲン化物と反応させて、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製する。ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、例えば、無機ヨウ化物および塩基の存在下で反応されてもよい。無機ヨウ化物は、ある特定の実施形態では、ＫＩまたはＮａＩであり得る。ある特定の実施形態では、ヒドラゾンは、ＫＩである無機ヨウ化物の存在下で、アルキルハロゲン化物と接触される。塩基は、ある特定の実施形態では、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）など）、水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、エトキシド（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、タリウム（Ｉ）エトキシドなど）、アミン（例えば、トリメチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミンなど）、水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム）であってもよい。ある特定の実施形態では、ヒドラゾンは、炭酸塩（炭酸カリウムなど）である塩基の存在下で、アルキルハロゲン化物と接触される。

ある特定の実施形態では、無機ヨウ化物は、触媒量で提供される。例えば、ある特定の実施形態では、無機ヨウ化物の量は、ヒドラゾンの量に基づいて、２０ｍｏｌ％以下、例えば、１５ｍｏｌ％以下、または１０ｍｏｌ％以下である。ある特定の実施形態では、無機ヨウ化物の量は、チアゾリルヒドラジンの量に基づいて、５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、例えば、５ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％の範囲、または５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～１２ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲、または１０ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、または１０ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％の範囲である。

ある特定の実施形態では、無機ヨウ化物は、化学量論量で提供される。例えば、ある特定の実施形態では、無機ヨウ化物の量は、ヒドラゾンの量に基づいて、少なくとも１モル当量、例えば、少なくとも１．１モル当量、または少なくとも１．２５モル当量、または少なくとも１．５モル当量、または少なくとも２モル当量である。

ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、ハロピラゾリルチアゾールを得るのに十分な温度および時間で接触され得る。

例えば、ある特定の実施形態では、ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、少なくとも８０℃、例えば、少なくとも８５℃、または少なくとも９０℃、または少なくとも９５℃、または少なくとも１００℃、または少なくとも１１０℃の温度で反応される。ある特定の実施形態では、ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、８０℃～１２０℃の範囲の、例えば、８０℃～１１０℃、または８０℃～１００℃、または８０℃～９０℃、または９０℃～１２０℃、または９０℃～１１０℃、または９０℃～１００℃、または１００℃～１２０℃、または１００℃～１１０℃の範囲の温度で反応される。

ある特定の実施形態では、ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、少なくとも８時間反応される。例えば、ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、少なくとも１０時間、例えば、少なくとも１２時間、または少なくとも１４時間、または少なくとも１６時間反応されてもよい。別の実施形態では、ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、８時間～２４時間の範囲の時間反応される。例えば、様々な実施形態では、ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とは、８時間～２０時間、または８時間～１６時間、または８時間～１４時間、または８時間～１２時間、または８時間～１０時間、または１０時間～２４時間、または１０時間～２０時間、または１０時間～１６時間、または１０時間～１４時間、または１０時間～１２時間、または１４時間～２４時間、または１４時間～２０時間、または１４時間～１８時間、または１４時間～１６時間、または１６時間～２４時間、または１６時間～２０時間、または１６時間～１８時間、または１８時間～２４時間、または１８時間～２０時間の範囲の時間反応され得る。

以下により詳細に記載されるように、ヒドラゾンの式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１のアルキルハロゲン化物との反応は、ヒドラゾンのその置換可能な窒素での－ＣＨ_２－Ｑ^１による置換をもたらし、次いでこの中間体は、水除去を通して環化して、ハロピラゾリルチアゾールのピラゾール環を構築する。

とりわけ、ヒドラゾン（例えば、式（ＩＩＩ）の）を形成するためのチアゾリルヒドラジンのジオンとの反応、置換されたヒドラゾン中間体（例えば、式（ＩＶ）の）を形成するためのヒドラゾンの式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１のアルキルハロゲン化物との後続反応、およびハロピラゾリルチアゾールを形成するためのそのヒドラゾン中間体の環化は、いかなる中間体も単離または精製することなく実行することができる。

本明細書に記載される式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製する方法は、ある特定の実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールをさらに結晶化させることを含んでもよい。例えば、ピラゾリルチアゾールは、結晶化されてアルコール（エタノールなど）を形成し、少なくとも９８％の純度を有する化合物を得ることができる。

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。そのような方法は、本明細書に記載される式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを、任意に溶媒中で、Ｒ^５部分を含む有機ホウ素とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、本明細書に記載される方法に従って、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製することをさらに含む。例えば、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、
本明細書に記載される式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを、本明細書に記載されるジオンと、ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で反応させることと、
ヒドラゾンを、本明細書に記載されるアルキルハロゲン化物と反応させて、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを得ることと、
本明細書に記載される式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを、任意に溶媒中で、Ｒ^５部分を含む有機ホウ素とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、本明細書に記載される方法に従って、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールおよび式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製することをさらに含む。例えば、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、
本明細書に記載されるジハロチアゾールを、任意に溶媒中で、ヒドラジンの水溶液と反応させて、粗生成物（すなわち、粗チアゾリルヒドラジンを含有する）を得ることと、
粗生成物を（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせなどの炭化水素溶媒から）結晶化させて、本明細書に記載される式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを得ることと、
本明細書に記載される式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを、本明細書に記載されるジオンと、ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で反応させることと、
ヒドラゾンを、本明細書に記載されるアルキルハロゲン化物と反応させて、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを得ることと、
本明細書に記載される式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを、任意に溶媒中で、Ｒ^５部分を含む有機ホウ素とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む。

本発明者らは、鈴木カップリングが式（Ｉ）の化合物を調製するために特に有利であることを見出した。鈴木カップリングは当業者に周知であり、好適な触媒およびカップリング条件の包括的なガイドは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｎａｋｈｌａ，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｓｕｚｕｋｉ Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００９），Ｐｔ．１：１６３－１８４に見出すことができる。

一般には、カップリング反応は、触媒の存在下で、任意に塩基の存在下で行われる。鈴木カップリングに好適な触媒には、パラジウム触媒が含まれる。パラジウム触媒の例としては、テトラキス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ_３）、（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（ＰＴｏｌ_３）などが挙げられるが、これらに限定されない。鈴木カップリングに好適な触媒としては、ニッケル触媒、例えば、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）（Ｎｉ（ｃｏｄ）_２）、塩かニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＮｉＣｌ_２－ｇｌｙｍｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド（ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）なども挙げることができる。

触媒は、カップリング反応を触媒するのに十分な量で提供される。例えば、ある特定の実施形態では、触媒の量は、ハロピラゾリルチアゾールの量に基づいて、２０ｍｏｌ％以下、例えば、１５ｍｏｌ％以下、または１０ｍｏｌ％以下、または５ｍｏｌ％以下、または３ｍｏｌ％以下である。ある特定の実施形態では、触媒の量は、ハロピラゾリルチアゾールの量に基づいて、０．１ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、例えば、０．１ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％、または０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲、または０．１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％、または１ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％、または１ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％または１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、または１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、または５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％、または５ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％、または５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲である。ある特定の実施形態では、触媒の量は、ハロピラゾリルチアゾールの量に基づいて、８ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、例えば、８ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％、または８ｍｏｌ％～１２ｍｏｌ％、または８ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、または１０ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％、または１０ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％、または１５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲である。

鈴木カップリングで使用される好適な塩基としては、例えば、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）など）、酢酸塩（例えば、酢酸カリウム、酢酸セシウムなど）、リン酸塩（例えば、リン酸三カリウム）、水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、エトキシド（例えば、ナトリウムエトキシド、タリウム（Ｉ）エトキシドなど）、アミン（例えば、トリエチルアミン）、塩基性フッ化物塩（フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、およびフッ化セシウム）が挙げられる。

ある特定の実施形態では、好適な塩基は、化学量論量で提供され得る。例えば、ある特定の実施形態では、塩基の量は、ハロピラゾリルチアゾールの量に基づいて、少なくとも１モル当量、例えば、少なくとも１．５モル当量、または少なくとも２モル当量、または少なくとも２．５モル当量、または少なくとも３モル当量である。

ある特定の実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とのカップリングは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２および炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）の存在下で行われ得る。

本明細書に別途記載されるハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とのカップリングとは、ある特定の実施形態では、溶媒中で反応され得る。好適な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、水、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、溶媒は、水およびジオキサン、トルエン、またはＤＭＦのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、溶媒中の水とジオキサン、トルエン、またはＤＭＦのうちの１つ以上との比は、２：１～１：５であり、例えば、比は、１：１～１：５、または１：１～１：４、または１：２～１：５、または１：２～１：４、または１：３～１：５、または２：１～１：２、または２：１～１：２である。

式（Ｉ）の化合物を調製する方法において、鈴木反応に最適なＲ^５部分を担持する任意の有機ホウ素が使用されてもよい。例えば、本開示の方法に好適な特定の有機ホウ素には、下記式のものを含む、ホウ素上に置換されたＲ^５を有するボロン酸およびボロン酸エステルが含まれ、

式中、
Ｒ^５は、式（Ｉ）について記載されたとおりであり、
Ｙ^１およびＹ^２は、独立してヒドロキシまたはＣ_１－Ｃ_４アルコキシであるか、あるいはＹ^１およびＹ^２がＢ原子と一緒になって、ホウ素に結合した環内に１つまたは２つの酸素を有する５員または６員環を形成する。

ある特定の実施形態では、有機ホウ素は、２－Ｒ^５－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－Ｒ^５－ボロン酸、２－Ｒ^５－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン、または２－Ｒ^５－１，３，２－ジオキサボリナンである。ある特定の実施形態では、有機ホウ素は、２－Ｒ^５－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。

ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な温度および時間でカップリングされ得る。

例えば、ある特定の実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、少なくとも８０℃、例えば、少なくとも８５℃、または少なくとも９０℃、または少なくとも９５℃、または少なくとも１００℃、または少なくとも１１０℃の温度でカップリングされる。ある特定の実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、８０℃～１２０℃の範囲の、例えば、８０℃～１１０℃、または８０℃～１００℃、または８０℃～９０℃、または９０℃～１２０℃、または９０℃～１１０℃、または９０℃～１００℃、または１００℃～１２０℃、または１００℃～１１０℃の範囲の温度でカップリングされる。

ある特定の実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、少なくとも８時間カップリングされる。例えば、様々な実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、少なくとも１０時間、例えば、少なくとも１２時間、または少なくとも１４時間、または少なくとも１６時間カップリングされてもよい。別の実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、８時間～２４時間の範囲の時間カップリングされる。例えば、様々な実施形態では、ハロピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とは、８時間～２０時間、または８時間～１６時間、または８時間～１４時間、または８時間～１２時間、または８時間～１０時間、または１０時間～２４時間、または１０時間～２０時間、または１０時間～１６時間、または１０時間～１４時間、または１０時間～１２時間、または１４時間～２４時間、または１４時間～２０時間、または１４時間～１８時間、または１４時間～１６時間、または１６時間～２４時間、または１６時間～２０時間、または１６時間～１８時間、または１８時間～２４時間、または１８時間～２０時間の範囲の時間カップリングされ得る。

本明細書に記載される方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の所望の化合物は、Ｑが－Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物、例えば、式

の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。そのような方法は、例えば、加水分解（例えば、Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃであり、Ｒ^２Ｃが、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたは保護基である式（Ｉ）の化合物を加水分解する）によって、カップリング反応生成物を対応するカルボン酸に変換することをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ｑ^１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである式（Ｉ）の化合物を加水分解して、対応するカルボン酸またはカルボキシレートを提供することをさらに含む。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ｑ^１が－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである式（Ｉ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩を得ることと、式（Ｉ）の化合物の塩を結晶化させることと、をさらに含む。

方法は、塩を対応するカルボン酸に変換することをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、塩は酸で処理されて、式（Ｉ）のカルボン酸化合物を得る。この方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９８％の純度で得られる。

本明細書に別途記載される方法のある特定の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいずれか、例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を有する場合であり、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル、またはフッ素化Ｃ_１－Ｃ_８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は非置換のＣ_１－Ｃ_５アルキル、またはフッ素化Ｃ_１－Ｃ_５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は非置換のＣ_１－Ｃ_５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は任意に置換されたＣ_２－Ｃ_５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は非置換のＣ_２－Ｃ_５アルキル、またはフッ素化Ｃ_２－Ｃ_５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は非置換のＣ_２－Ｃ_５アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、イソプロピルである。

本明細書に別途記載される方法の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいずれかを有する場合であり、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｌ^１は、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－である。ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－である。ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－である。ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、－Ｏ－であるか、あるいはＬ^１は、－ＮＲ^６－である。

本明細書に別途記載される方法の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいずれかを有する場合であり、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｒ^３は、（各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、アリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、またはピリミジン）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、またはピリミジン）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾロピリジニル、チエニル、フラニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。

本明細書に別途記載される方法のある特定の他の実施形態では、化合物は上記構造式（Ｉ）～（Ｉａ）のいずれかを有し、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｒ^３は、１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、１～２個のＲ^３Ｅで任意に置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^３Ｅで任意に置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、１～２個のＲ^３Ｅで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^３Ｅで置換されたフェニルである。Ｒ^３は、任意に１～５個のＲ^３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、またはピリミジン）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換されたフェニルおよびヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、３－フルオロフェニルである。

本明細書に別途記載される方法のある特定の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）～（Ｉａ）のいずれかを有する場合であり、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、各Ｒ^３Ｅは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ^３Ｅは、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ^３Ｅは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ^３Ｅは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ^３Ｅは、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ^３Ｅは、独立してハロゲンである。

本明細書に別途記載される方法のある特定の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）～（Ｉａ）のいずれかを有する場合であり、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、各Ｒ^４は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４は、水素、または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４は非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４は、非置換のメチルである。

本明細書に別途記載される方法のある特定の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）のいずれかを有し、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｒ^５は、各々が１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール（例えば、イソキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ｅで置換されたシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換された不飽和シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、１～５個のＲ^５Ｅで置換された不飽和シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、Ｒ^５Ｅで置換されたシクロヘキセニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イルである。

本明細書に別途記載される方法のある特定の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉ）のいずれかを有し、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ａである。ある特定の実施形態では、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａである。ある特定の実施形態では、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。ある特定の実施形態では、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、任意の薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態の、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸である。

本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、任意に溶媒和物もしくは水和物の形態の、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、任意に溶媒和物もしくは水和物の形態の、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルである。

本明細書に別途記載される方法のある特定の他の実施形態は、化合物が上記構造式（Ｉａ）のいずれかを有し、式中、変数は本明細書のいずれかの実施形態に別途記載されるとおりであり、Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃである。ある特定の実施形態では、Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃである。ある特定の実施形態では、Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）である。ある特定の実施形態では、Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）である。ある特定の実施形態では、Ｑ^１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃであり、Ｒ^２Ｃは保護基である。

本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、

である。

本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、

であり、
式中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^３Ｅは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される。

本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）のピラゾリルチアゾールは、１－（４－ハロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。本開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉａ）のピラゾリルチアゾールは、１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルである。
定義

本明細書で使用する用語は、一本線「－」、または二本線「＝」が先行する、またはこれらが後に続くことで、名前の付いた置換基とその親部分との間の結合の、結合順序を示すことができる。一本線は単結合を示し、二本線は二重結合、または、スピロ置換基の場合は単結合の対を示す。一本線または二本線が存在しない場合、単結合は、置換基とその親部分との間で形成されており、さらに、置換基は、線が別様を示すことが言及されない限り、化学構造に対して「左から右」に読むことが意図されると理解されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル－、および－アルキルアリールは、同じ官能基を示す。

単純にするために、化学部分は、一貫して主に、一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義され、呼ばれる。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者に明確な、適切な構造状況の下において、対応する多価部分を伝達するためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一価の基（例えば、ＣＨ_３－ＣＨ_２－）を意味することができるものの、いくつかの状況において、二価の連結部分は「アルキル」であることができ、この場合において、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等しい二価の基（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）であることを理解するであろう。（同様に、二価の部分が必要であり、「アリール」として述べられる状況において、当業者は、用語「アリール」が、対応する二価の部分であるアリーレンを意味することを理解するであろう。）すべての原子は、結合を形成するために、それらの通常の価数（即ち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、そして、Ｓは、Ｓの酸化状態に応じて２、４、または６）を有すると理解される。本明細書にて開示する化合物における窒素は超原子価を有する、例えば、Ｎ－オキシドまたは四置換アンモニウム塩であることができる。場合によっては、部分は、例えば－Ｂ－（Ａ）_ａ、（式中、ａは０または１である）として定義することができる。そのような例において、ａが０である場合、部分は－Ｂであり、ａが１である場合、部分は－Ｂ－Ａである。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、指定された数の炭素、例えば１～１０個の炭素（即ち、１および１０を含む）、１～８個の炭素、１～６個の炭素、１～３個の炭素、または１、２、３、４、５、もしくは６を有する、飽和炭化水素を含む。「アルキル基」は直鎖または分枝鎖であることができ、文脈に応じて、一価の基、または二価の基（即ちアルキレン基）であることができる。例えば、部分「－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－Ｏ－」は、１～６個の炭素を有するアルキレンブリッジを介しての酸素の接続を意味し、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルはメチル、エチル、およびプロピル部分を表す。「アルキル」の例としては例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ－、ｓｅｃ－、およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して親分子部分に結合した、示した数の炭素原子を有するアルキル基を表す。「アルコキシ」の例としては例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、別に明記されない限り、２～１０個の炭素（即ち、２および１０を含む）、２～８個の炭素、２～６個の炭素、または２、３、４、５、もしくは６を含有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する、不飽和炭化水素である。アルケニル基は直鎖または分枝鎖であることができ、文脈に応じて、一価の基、または二価の基（即ちアルケニレン基）であることができる。例えば、部分「－（Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）－Ｏ－」は、２～６個の炭素を有するアルケニレンブリッジを介しての酸素の接続を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、３－デセニル、および３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、別に明記されない限り、２～１０個の炭素（即ち、２および１０を含む）、２～８個の炭素、２～６個の炭素、または２、３、４、５、もしくは６を含有し、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する、不飽和炭化水素である。アルキニル基は直鎖または分枝鎖であることができ、文脈に応じて、一価の基、または二価の基（即ちアルキニレン基）であることができる。例えば、部分「－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル）－Ｏ－」は、２～６個の炭素を有するアルキニレンブリッジを介しての酸素の接続を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル、および１－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。本明細書に別途記載されるあらゆる実施形態の、ある特定の実施形態では、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、または臭素を意味する。用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１つのフッ素で置換されているアルキル基（すなわち、本明細書に別途記載される）を示す。「フルオロアルキル」には、ペルフルオロアルキル基などの複数のフッ素で置換されたアルキル基が含まれる。フルオロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパ－２－イル、および２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロパ－１－イルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」とは、芳香環内に、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つの芳香族へテロ原子を含有する芳香環系を意味する。最も一般的に、ヘテロアリール基は１、２、または３個のヘテロ原子を有する。本化合物の一実施形態において、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基芳香環中の原子を介して、構造の残りに結合している。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、非芳香環原子を介して、構造の残りに結合している。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１つの非－芳香環中に存在するへテロ原子を含有する非－芳香環を意味する。ヘテロシクロアルキルは１、２、または３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクロアルキルは飽和（即ちヘテロシクロアルキル）、または部分的不飽和（即ちヘテロシクロアルケニル）であることができる。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は１つの環内に３～７員を有する。その他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１つの環内に５または６員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は１つの環内に３、４、５、６、または７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、２－オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、２－オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、およびピペラジノニルが挙げられる。

用語「シクロアルキル」とは、飽和（すなわち、シクロアルキル）、または部分的不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であることができる、非－芳香族炭素環式環または環系を意味する。開示した化合物中に存在するシクロアルキル基の特定の例は、１つの環内に３～７員を有する、例えば、１つの環内に５または６員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は１つの環内に３、４、５、６、または７員を有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。本明細書のシクロアルキル基は非置換である、または、「任意に置換された」と明記される場合、１つ以上の置換可能な位置において、示した様々な基で置換されることができる。

用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味し、場合によっては＝Ｏとして示される、または例えば、カルボニルの記載において、「Ｃ（Ｏ）」を使用して、オキソ置換炭素を示すことができる。

用語「置換された」とは、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、明記した基またはラジカルの１つ以上の水素原子が各々、互いに独立して、別様に明記されない限り、以下で定義される同一の、または異なる置換基で置き換えられていることを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸および塩基添加塩の、ならびに溶媒和物の両方を意味する。このような薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸；酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ［式中、ｎは０－４である］などのアルカン酸などの、酸の塩が挙げられる。無－毒性の薬学的塩基添加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が挙げられる。当業者は、様々な無－毒性の、薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。

本明細書で使用される「脱離基」（例えば、Ｘ^１として好適）は、化学反応における第１の反応物質から置き換えられている反応物質の部分（例えば、本開示のアルキルハロゲン化物）の反応を意味する。好適な脱離基の包括的なリストは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（２０１３）で見出すことができる。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（ＣｌまたはＢｒなど）、アセトキシ、およびスルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（「トリフレート」）、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（「トシレート」など）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「保護基」（例えば、Ｒ^２ＡまたはＲ^２Ｃとして好適）は、分子の残りの部分を破壊することなく適切な点で除去されて、保護されていないＱまたはＱ^１を得ることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に安定である基を意味する。好適な保護基は、本開示の方法において保護される基（例えば、ＱまたはＱ^１）の性質および使用される条件に応じて選択されてもよい。好適な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）で見出すことができ、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、カルボン酸部分は、アルキルもしくは置換アルキル基を有するエステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔブチルアリル、トリフェニルメチル（トリチル）など）またはアリールアルキルもしくは置換アリールアルキル基を有するエステル（例えば、ベンジル、例えば、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジルなど）の形態で、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔブチルチオエステル）の形態で、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）の形態などで、保護されてもよい。アミド部分は、アルキルもしくは置換アルキル基を有するカルバメートの形態（例えば、ｔｅｒｔブチルカルバメート）で保護されてもよい。

本開示の方法は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これらは、本開示を、範囲および趣旨において、それらに記載される特定の手順および試薬に限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１：４－ブロモ－２－ヒドラジニル－５－（イソプロピルチオ）チアゾール（化合物４）の調製

乾燥丸底フラスコに、２－クロロチアゾール（５１ｇ、０．４３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（４５．５ｍＬ、０．３７８ｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）を、窒素化で添加した。透明な無色溶液を乾燥氷－アセトン浴内でー７４℃に冷却し、次いでｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２６２ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を、温度を＜－７２℃に保ちながら、１２０分以上かけて滴加した。褐色溶液を３０分間攪拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の字－イソプロピルジスルフィド（６１．６ｇ、０．４１０ｍｏｌ）の溶液を１２０分間かけて添加し、混合物を、＜－７２℃でさらに３０分間攪拌させた。次いで、反応混合物を、カニューレを介して７０分かけて、１℃に冷却した３ＮのＨＣｌ（１Ｌ）を入れた５Ｌのフラスコに移した。得られた二相の混合物を、さらに３０分間攪拌し、次いでヘプタン（１×１Ｌ、１×５００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。

減圧下で溶媒を除去し、得られた油状物をジクロロメタン（８５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を氷浴で２℃に冷却し、ヘプタン（１００ｍＬ）中の臭素（８６．８ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴加し、溶液を１時間撹拌し、次いで室温（２０～２２粗）に１８時間かけて温めた。次いで、水（５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加し、１時間攪拌させた。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。

次いで、この油状物を、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中に溶解して、水中５０％ヒドラジン（１５０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を添加した。二相の混合物を室温（２０～２３℃）で３０時間攪拌した。次いで、有機層を１７５ｍＬまで濃縮させ、ヘプタン（２５０ｍＬ）を２０分かけて滴加した。表題化合物の種結晶（１０ｍｇ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加したところ、急速な結晶化をもたらした。混合物を５℃に冷却し、濾過し、ヘプタン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾駅を減圧下で７００ｍＬまで濃縮させて、２℃に一晩冷却し、濾過し、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。炉か工程からの合わせた固形物を空気乾燥させて、表題化合物（７９．５ｇ、７２％）を淡いベージュ色の固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｂｒ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１７６．４８、１３０．４８、１１１．５１、４１．４４、２３．０６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋１］^＋。

実施例２：化合物４の再結晶化
１２Ｌのフラスコに、化合物４（１８６．６ｇ、０．６９５７ｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（２Ｌ）を入れた。スラリーを６５℃に温め、水（２Ｌ）を添加して、均質な溶液を形成した。内容物を３５℃に冷却し、追加の水（５００ｍＬ）を３０分かけて滴加すると、結晶化が続いて起こった。混合物を１時間攪拌し、次いで水（１．５Ｌ）を１．５時間かけて添加した。得られたスラリーを一晩攪拌し、次いで１０℃に冷却した。混合物を濾過し、冷（５℃）イソプロパノール：水（１：２）（３×５００ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させて、表題化合物を淡いベージュ色の固形物（１６６．２ｇ、９０．２％）として得た。

実施例３：２－（４－ブロモ－５－イソプロピルスルファニル－チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（化合物８）の調製Ｎｏ．１

エタノール（１４０ｍＬ）中の化合物４（６．２１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および１－（３－フルオロフェニル）プロパン－１，２－ジオン（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間攪拌した。次いで、反応物に、２－クロロ酢酸エチル（１１．３５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（３．８４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物は赤褐色に変わり、還流下で９０℃に７時間加熱した。次いで、反応物を２０～２５℃にお冷却し、ヘプタン（４０ｍＬ）を添加し、反応物を６０ｍＬまで濃縮させた。次いで、混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を入れて、ヘプタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。黄色の有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて、粘性橙色溶液にして、アルコール（１０ｍＬ）を添加すると固化した。混合物を０～５℃に冷却して、１時間攪拌させて、次いで濾過した。濾過した固形物をアルコール（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下３０℃で乾燥させて、表題化合物（５．９ｇ、５３％）を生成した。

実施例４：化合物８の調製Ｎｏ．２

ジオキサン（５３ｍＬ）中の化合物４（２．３６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－フルオロフェニル）プロパン－１，２－ジオン（２．１９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１６時間攪拌し、次いで６０℃に１時間加熱した。反応物を次いで冷却し、２－クロロ酢酸エチル（２．１６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１４６．１ｍｇ、０．８８００ｍｍｏｌ）を入れて、１１０℃に１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、次いで減圧下で１５０ｍＬまで濃縮させた。水（１００ｍＬ）を次いで添加し、混合物をヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬまで濃縮させて、シリカゲルパッドを通して、ヘプタン中１０％の酢酸エチルを溶出液として用いて濾過した。得られた黄色溶液から溶媒を除去し、エタノール（１０ｍＬ）で結晶化させた。混合物を０℃に冷却し、濾過し、冷エタノール（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で３５℃にて乾燥させて、表題化合物（２．６７ｇ、６３％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、３．３（クインテット、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。^１３Ｃ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６３．６５、１６１．６９、１６０．７３、１６０．２７、１５０．８０、１３２．１６、１３１．２２、１３０．１９、１２５．０６、１２４．０４、１２３．１３、１１６．３５、１１５．００、６２．７９、４１．８５、２３．０３、１３．８３、１２．６３。^１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－１１２．５５－－１１２．４７（クインテット）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．６５［Ｍ＋１］^＋。

実施例５：４－（３－フルオロフェニル）－２－［５－イソプロピルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］チアゾール－２－イル］－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの調製（化合物１０）

１Ｌのフラスコに、４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２１．３９ｇ、７７．４９ｍｍｏｌ）、化合物８（３１．２８ｇ、６４．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．７７ｇ、１９３．７ｍｍｏｌ）を入れた。脱気トルエン（３６０ｍＬ）および脱イオン水（９０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を９０℃に１時間にわたって加熱した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、シリカゲル（１５０ｇ）を入れた。得られたスラリーを蒸発乾固し、シリカパドに注ぎ、ヘプタン（１Ｌ）中の５％の酢酸エチルで溶出した。有機溶媒を蒸発させて、一晩放置した結果、表題化合物（３６．６２ｇ、９３．４％の収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、３．１５（クインテット、１Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄ、１Ｈ）、１．５０－１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．２０－１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．１０－１．１５（ｔ、３Ｈ）。^１３Ｃ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６１．２３、１５９．７７、１５９．１６、１５６．０９、１５３．４１、１４８．０５、１３７．１５、１３０．６３、１３０．５０、１２９．５２、１２７．２０、１２６．１０、１２３．１２、１１８．８７、１１４．４７、１１３．１１、６０．３９、４０．６２、３６．４６、２５．１３、２１．６１、２０．８０、１９．７７、１１．８５、１０．６６。^１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７３．６８、－１１２．７２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．９０［Ｍ＋１］^＋。

実施例６：４－（３－フルオロフェニル）－２－［５－イソプロピルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］チアゾール－２－イル］－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸ナトリウム（化合物１１）

メタノール（１５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の溶液に、化合物１０（１７．８３ｇ、２８、７９ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、６４ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを５０℃に２．５時間加熱した。減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固形物を得て、これを脱イオン水（３×５００ｍＬ）と攪拌して、濾過した。一定の重量になるまで、固形物を減圧下で乾燥させて、次いでアセトニトリル（１００ｍＬ）中に懸濁させた。１５分後、混合物を濾過して、表題化合物（１４．００ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４０－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．２５（クインテット、１Ｈ）、２．２５（ｄ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。^１３Ｃ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６３．４９、１６２．９８、１６１．５６、１５８．９８、１５５．３５、１４９．２０、１４３．７５、１３５．７４、１３１．９２、１３０．３２、１２７．４１、１２５．０２、１１８．２６、１１５．６８、１１３．４４、４２．２９、３７．３４、２６．８５、２４．６０、２３．１８、２１．７５、１３．４２。^１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－７２．０６（ｓ）、－１１３．６０（クインテット）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．８５［Ｍ－Ｎａ＋２］^＋。

実施例７：化合物１１の再結晶化
次いで、化合物１１を結晶化した。５６ｇ（０．１０ｍｏｌ）の化合物１１を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解させ、濾過した。この溶液に、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を、減圧下５０℃で３５０ｍＬまで濃縮させた。アセトニトリル（２５０ｍＬ）を再び添加し、得られた溶液を、減圧下５０℃で３００ｍＬまで濃縮させ、結晶化を生じさせた。この混合物に、アセトニトリル（２５０ｍＬ）を添加し、減圧下５０℃で５００ｍＬまで再度濃縮させた。次いで、混合物を５０℃で１時間胞子させて、次いで２０℃に１時間、その後０℃に３０分間冷却した。得られた混合物を濾過し、固形物を冷アセトニトリル（２×１００ｍＬ、０℃）で洗浄し、減圧下３５℃で乾燥させて、化合物１１（５４．７ｇ、９８％）を提供した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．８５［Ｍ－Ｎａ＋２］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１４．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０２－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６３．５１、１６２．３７、１６１．５８、１５７．７０、１５４．９４、１５０．６２、１３３．４９、１３２．８６、１３２．７９、１３１．４４、１３１．２３、１３１．１６、１２９．８０、１２７．９８、１２７．５９、１２５．５５、１２５．５２、１２５．３８、１２２．２０、１２０．０９、１１６．１４、１１５．９６、１１５．３５、１１５．１９、４２．５０、２６．７１、２４．５６、２３．１５、２３．０７、２１．６４、１２．７６。

実施例８：４－（３－フルオロフェニル）－２－［５－イソプロピルスルファニル－４－［４－（トリフルオロメチル）－シクロヘキセン－１－イル］チアゾール－２－イル］－５－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（化合物１）

５Ｌのフラスコに、化合物１１（５２．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１．０Ｌ）中１０％アセトニトリルを入れた。混合物を３０分間攪拌し、次いで５０℃まで温めた。表題化合物の種（１．２ｇ）を添加し、次いで０．１ＮのＨＣｌ（１．０Ｌ）を３．７５時間かけて滴加した。添加が進むにつれて、スラリーのより厚くなる変化が認められた。酸の各滴下が、黄色を生じさせたが、攪拌によって色が消えることも観察された。９００ｍＬの酸の添加後の上清のｐＨを監視した。添加が１．０当量に近づくにつれて、ｐＨは約３に降下し、完全なプロトン化を確実にするために、目標ｐＨは＜４であった。

分析アッセイ（ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ）用に試料を採取し、試料の濾液のｐＨを、ｐＨメーターにより４．３と測定し、追加の２０ｍＬの０．１ＮのＨＣｌを反応混合物に添加した。加熱調節器をオフにして、混合物を１９℃まで冷却させ、１８時間攪拌した。焼結ガラス漏斗を用いて反応物を濾過し、母液、続いて脱イオン水（３×３３０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを、わずかな窒素ブリードを伴う、４５℃および＞３０ｉｎ．真空に設定した真空乾燥オーブン内で乾燥させて、表題化合物（５１．７６ｇ、９９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１４．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．２８－３．３４（クインテット、１Ｈ）、２．６９－２．７３（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）２．２４－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５１－１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１６３．４６、１６２．４６、１６１．５１、１５６．７０、１５２．７０、１５２．３５、１３３．４１、１３２．８５、１３１．９４、１３１．０３、１２９．７６、１２５．３９、１２１．６１、１１６．７９、１１５．２２、４２．６９、３７．９２、２６．８９、２４．６８、２３．０２、２１．４８、１２．３０。^１９Ｆ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－７３．６２（ｓ）、－１１３．１７（クインテット）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３［Ｍ＋１］^＋。

本開示の様々な例示的実施形態には、限定されるものではないが、以下にリストされた列挙する実施形態が挙げられ、これらは、技術的または論理的に矛盾していない任意の数および任意の併用で組み合わせることができる。
実施形態１。式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製するための方法であって

式中、
Ｘが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、
Ｌ^１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、
各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ^２Ｃが、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
Ｒ^３が、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ^３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
各Ｒ^３Ｄが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｇが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ^４が、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
各々の、任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環であり、
本方法が、
式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを、

（式中、Ｘ、Ｒ^１およびＬ^１が、式（Ｉａ）について記載されたとおりである）、
式（ＩＩ）のジオンと

（式中、Ｒ^３およびＲ^４が、式（Ｉａ）について記載されたとおりである）、
ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で反応させることと、
ヒドラゾンを、式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１の化合物（式中、Ｑ^１が、式（Ｉａ）について記載されたとおりであり、Ｘ^１が、ハロゲンまたは脱離基である）と接触させて、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを得ることと、を含む、方法。
実施形態２。式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを、実施形態３７～４６のいずれかに記載の方法に従って調製することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態３。ジオンの量が、チアゾリルヒドラジンの量に基づいて、少なくとも１モル当量（例えば、チアゾールの量に基づいて、少なくとも１．１モル当量、少なくとも１．２５モル当量、または少なくとも１．５モル当量）である、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
実施形態４。チアゾリルヒドラジンとジオンとが、室温で反応される、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
実施形態５。チアゾリルヒドラジンとジオンとが、少なくとも８時間（例えば、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、または少なくとも１６時間）反応されるか、あるいはチアゾリルヒドラジンとジオンとが、８時間～２０時間の範囲の（例えば、８時間～１６時間、８時間～１４時間、８時間～１２時間、８時間～１０時間、１０時間～２０時間、１０時間～１６時間、１０時間～１４時間、１０時間～１２時間、１４時間～２０時間、１４時間～１８時間、１４時間～１６時間、１６時間～２０時間、１６時間～１８時間、または１８時間～２０時間の範囲の）時間反応される、実施形態５に記載の方法。
実施形態６。チアゾリルヒドラジンとジオンとが、少なくとも４０℃（例えば、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、または少なくとも６５℃）の温度で反応され、あるいは、チアゾリルヒドラジンとジオンとが、４０℃～８０℃の範囲の（例えば、４０℃～７０℃、４０℃～６０℃、４０℃～５０℃、５０℃～８０℃、５０℃～７０℃、５０℃～６０℃、６０℃～８０℃、または６０℃～７０℃の範囲の）温度で反応される、実施形態１～５のいずれかに記載の方法。
実施形態７。チアゾリルヒドラジンとジオンとが、該温度で少なくとも３０分間（例えば、少なくとも４５分間、または少なくとも１時間）維持される、実施形態６に記載の方法。
実施形態８。チアゾリルヒドラジンとジオンとが、無機ヨウ化物および塩基の存在下で反応される、実施形態１～７のいずれかに記載の方法。
実施形態９。無機ヨウ化物が、ＫＩまたはＮａＩである、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０。無機ヨウ化物の量が、チアゾリルヒドラジンの量に基づく触媒量（例えば、チアゾリルヒドラジンの量に基づいて、２０ｍｏｌ％以下、または１５ｍｏｌ％以下、または１０ｍｏｌ％以下、もしくは５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、または５ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％の範囲、または５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～１２ｍｏｌ％の範囲、または８ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲、または１０ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲、または１０ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％の範囲）．である、実施形態８または９に記載の方法。
実施形態１１。無機ヨウ化物の量が、チアゾールの量に基づく化学両論量（例えば、チアゾールの量に基づいて、少なくとも１モル当量）である、実施形態８または実施形態９に記載の方法。
実施形態１２。塩基が、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）である、請求項８～１１のいずれかに記載の方法。
実施形態１３。ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物（ａｌｋｙｌｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ）とが、少なくとも８０℃（例えば、少なくとも８５℃、少なくとも９０℃、少なくとも９５℃、少なくとも１００℃、または少なくとも１１０℃）の温度で反応されるか、あるいはヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とが、８０℃～１２０℃の範囲の（例えば、８０℃～１１０℃、８０℃～１００℃、８０℃～９０℃、９０℃～１２０℃、９０℃～１１０℃、９０℃～１００℃、１００℃～１２０℃、または１００℃～１１０℃の範囲の）温度で反応される、実施形態１～１２のいずれかに記載の方法。
実施形態１４。ヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とが、少なくとも８時間（例えば、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、または少なくとも１６時間）反応されるか、あるいはヒドラゾンとアルキルハロゲン化物とが、８時間～２４時間の範囲の（例えば、８時間～２０時間、８時間～１６時間、８時間～１４時間、８時間～１２時間、８時間～１０時間、１０時間～２４時間、１０時間～２０時間、１０時間～１６時間、１０時間～１４時間、１０時間～１２時間、１４時間～２４時間、１４時間～２０時間、１４時間～１８時間、１４時間～１６時間、１６時間～２４時間、１６時間～２０時間、１６時間～１８時間、１８時間～２４時間、または１８時間～２０時間の範囲の）時間接触される、実施形態１～１３に記載の方法。
実施形態１５。ヒドラゾンを形成するためのチアゾリルヒドラジンのジオンとの反応およびハロピラゾリルチアゾールを形成するためのヒドラゾンの式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１アルキルハロゲン化物との反応が、いかなる中間体の単離または精製もなしに実行される、実施形態１～１４のいずれかに記載の方法。
実施形態１６。式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールをアルコールから再結晶させて、少なくとも９８％の純度を有する化合物を得ることをさらに含む、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
実施形態１７。式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールであって、

式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｌ^１が結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、
各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ^２Ｃが、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
Ｒ^３が、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ^３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
各Ｒ^３Ｄが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｇが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ^４が、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
各々の、任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環である、化合物。
実施形態１８。ＸがＣｌである、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法または化合物。
実施形態１９。ＸがＢｒである、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法または化合物。
実施形態２０。ＸがＩである、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法または化合物。
実施形態２１。式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールが、１－（４－ハロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸）エチルなど）である、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法または化合物。
実施形態２２。式（Ｉ）の化合物、

任意に、薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態である化合物を調製するための方法であって、式中、
Ｌ^１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｑが、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、
各Ｒ^２Ａが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および保護基から独立して選択され、
各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
Ｒ^３が、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ^３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
各Ｒ^３Ｄが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^３Ｇが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ^４が、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ^５が、各々が１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｒ^５Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－ＳＲ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆ、－ＯＲ^５Ｆ、－ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－ＮＲ^５ＧＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－ＮＲ^１ＧＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^５Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^５Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^５Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、および－ＮＲ^５ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ^５Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^５Ｇが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
各々の、任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、不飽和または部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環であり、
本方法が、
式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを

式中、Ｘが、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、式中、
各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ^２Ｃが、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
およびＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４が、式（Ｉ）について記載されたとおりであり、
任意に溶媒中で、Ｒ^５部分を含む有機ホウ素とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法。
実施形態２３。式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを、実施形態１～２１のいずれかに記載の方法に従って調製することをさらに含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４。有機ホウ素が、ホウ素原子上で置換されたＲ^５を有するボロン酸またはボロン酸エステルである、実施形態２２または２３に記載の方法。
実施形態２５。有機ホウ素が、下記式：

を有し、
式中、
Ｒ^５が、式（Ｉ）について記載されたとおりであり、
Ｙ^１およびＹ^２が、独立してヒドロキシまたはＣ_１－Ｃ_４アルコキシであるか、あるいはＹ^１およびＹ^２がＢ原子と一緒になって、ホウ素に結合した環内に１つまたは２つの酸素を有する５員または６員環を形成する、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６。カップリングが、鈴木条件下で行われる、実施形態２２～２５のいずれかに記載の方法。
実施形態２７。式（Ｉａ）のハルピラゾリルチアゾールと有機ホウ素とが、パラジウム触媒および塩基の存在下でカップリングされる、実施形態２２～２５のいずれかに記載の方法。
実施形態２８。パラジウム触媒が、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９。塩基が、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）である、実施形態２７または２８に記載の方法。
実施形態３０。カップリングが、少なくとも８０℃（例えば、少なくとも８５℃、少なくとも９０℃、少なくとも９５℃、少なくとも１００℃、または少なくとも１１０℃）の温度で行われるか、あるいはカップリングが、８０℃～１２０℃の範囲の（例えば、８０℃～１１０℃、８０℃～１００℃、８０℃～９０℃、９０℃～１２０℃、９０℃～１１０℃、９０℃～１００℃、１００℃～１２０℃、または１００℃～１１０℃の範囲の）温度で行われる、実施形態２２～２９のいずれかに記載の方法。
実施形態３１。カップリングが、少なくとも８時間（例えば、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、または１少なくとも６時間）行われるか、あるいはカップリングが、８時間～２４時間の範囲の（例えば、８時間～２０時間、８時間～１６時間、８時間～１４時間、８時間～１２時間、８時間～１０時間、１０時間～２４時間、１０時間～２０時間、１０時間～１６時間、１０時間～１４時間、１０時間～１２時間、１４時間～２４時間、１４時間～２０時間、１４時間～１８時間、１４時間～１６時間、１６時間～２４時間、１６時間～２０時間、１６時間～１８時間、１８時間～２４時間、または１８時間～２０時間の範囲の）時間行われる、実施形態２２～３０のいずれかに記載の方法。
実施形態３２。式（Ｉ）の化合物が、

である、実施形態２２～３１のいずれかに記載の方法。
実施形態３３。式１の化合物（例えば、Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである）を加水分解して、式（Ｉ）のカルボン酸化合物を得ることをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４。式１の化合物（例えば、Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである）を加水分解して、式（Ｉ）のカルボン酸塩を得ることをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３５。式（Ｉ）の化合物の塩を結晶化させることと、式（Ｉ）の化合物の塩を酸でプロトン化して、少なくとも９８％の純度を有する式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６。式（Ｉ）の化合物が、任意の薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態の、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸である、実施形態３３～３５のいずれかに記載の方法。
実施形態３７。式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製するための方法であって

式中、
Ｘが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、
Ｌ^１が結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択される］、
本方法が、
式のジハロチアゾールを

（式中、Ｘ、Ｒ^１、およびＬ^１が、式（Ｉｂ）について記載されたとおりであり、Ｘ^ａが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード、例えば、クロロである）、任意に溶媒中で、ヒドラジンの水溶液と反応させて、粗生成物を得ることと、
粗生成物を結晶化させて、式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを得ることと、を含む、方法。
実施形態３８。Ｘ^ａが、クロロまたはブロモである、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９。Ｘ^ａが、ブロモである、実施形態３７に記載の方法。
実施形態４０。Ｘ^ａが、ヨードである、実施形態３７に記載の方法。
実施形態４１。ヒドラジンの量が、ジハロチアゾールの量に基づいて、少なくとも５モル当量（例えば、ジハロチアゾールの量に基づいて、少なくとも５．２５モル当量、例えば、少なくとも５．５モル当量、少なくとも５．５モル当量、または少なくとも６モル当量）である、実施形態３７～４０のいずれかに記載の方法。
実施形態４２。溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはジメチルスルホキシド、例えば、テトラヒドロフランである、実施形態３７～４１のいずれかに記載の方法。
実施形態４３。ジハロチアゾールのヒドラジンとの反応が、ほぼ室温で（例えば、２０℃～２５℃または２０℃～２３℃の範囲で）行われる、実施形態３７～４２のいずれかに記載の方法。
実施形態４４。反応が、少なくとも１０時間（例えば、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間）、例えば、１０時間～１００時間の範囲の時間行われる、実施形態３７～４３のいずれかに記載の方法。
実施形態４５。結晶化が、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせ）から行われる、実施形態３７～４４のいずれかに記載の方法。
実施形態４６。結晶化が、粗生成物の総体積に基づいて、約１００ｖ／ｖ％～３００ｖ／ｖ％の量で、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせ）から行われる、実施形態３７～４４のいずれかに記載の方法。
実施形態４７。Ｒ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態４８。Ｒ^１が、非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル、またはフッ素化Ｃ_１－Ｃ_８アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態４９。Ｒ^１が、非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキルであるか、またはＲ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_５アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５０。Ｒ^１が、非置換Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、またはフッ素化Ｃ_１－Ｃ_５アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５１。Ｒ^１が、非置換のＣ_１－Ｃ_５アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５２。Ｒ^１が、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_５アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５３。Ｒ^１が、非置換のＣ_２－Ｃ_５アルキル、またはフッ素化Ｃ_２－Ｃ_５アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５４。Ｒ^１が、非置換のＣ_２－Ｃ_５アルキルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５５。Ｒ^１が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５６。Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５７。Ｒ^１が、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５８。Ｒ^１が、イソプロピルである、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５９。Ｌ^１が、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２である、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６０。Ｌ^１が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２である、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６１。Ｌ^１が、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）_２－である、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６２。Ｌ^１が、－Ｓ－である、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６３。Ｌ^１が、結合である、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６４。Ｌ^１が、－Ｏである、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６５。Ｌ^１が、－ＮＲ^６－である、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６６。Ｒ^３が、１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態６７。Ｒ^３が、１～２個のＲ^３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態６８。Ｒ^３が、Ｒ^３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態６９。Ｒ^３が、１～２個のＲ^３Ｅで置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７０。Ｒ^３が、Ｒ^３Ｅで置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７１。Ｒ^３が、１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン、またはピリミジン）である、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７２。Ｒ^３が、１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ^３が、ハロゲンで置換されたフェニルである、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７３。Ｒ^３が、３－フルオロフェニルである、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７４。Ｒ^３が、各々が（ｉ）任意に－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールである、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７５。Ｒ^３が、（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルである、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７６。Ｒ^３が、（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリールである、実施形態１～３５または４７～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態７７。各Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択されるか、あるいはＲ^３Ｅが、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される、実施形態１～３５または４７～７６のいずれかに記載の方法。
実施形態７８。各Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される、実施形態１～３５または４７～７６のいずれかに記載の方法。
実施形態７９。各Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ．から独立して選択される、実施形態１～３５または４７～７６のいずれかに記載の方法。
実施形態８０。各Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される、実施形態１～３５または４７～７６のいずれかに記載の方法。
実施形態８１。各Ｒ^３Ｅが、独立してハロゲンである、実施形態１～３５または４７～７６のいずれかに記載の方法。
実施形態８２。Ｒ^４が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルである、実施形態１～３５または４７～８１のいずれかに記載の方法。
実施形態８３。Ｒ^４が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキルである、実施形態１～３５または４７～８１のいずれかに記載の方法。
実施形態８４。Ｒ^４が水素、または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、実施形態１～３５または４７～８１のいずれかに記載の方法。
実施形態８５。Ｒ^４が、非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態１～３５または４７～８１のいずれかに記載の方法。
実施形態８６。Ｒ^４が、非置換のメチルである、実施形態１～３５または４７～８１のいずれかに記載の方法。
実施形態８７。Ｒ^５が、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換された不飽和シクロアルキルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態８８。Ｒ^５が、１～５個のＲ^５Ｅで置換された不飽和シクロアルキルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態８９。Ｒ^５が、Ｒ^５Ｅで置換されたシクロヘキセン－１－イルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９０。Ｒ^５が、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９１。Ｒ^５が、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９２。Ｒ^５が、各々１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）である、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９３。Ｒ^５が、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９４。Ｒ^５が、１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９５。Ｒ５が、１～５個のＲ^５Ｅで置換されたシクロアルキルである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９６。Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃである、実施形態２２～３５または４７～８６のいずれかに記載の方法。
実施形態９７。Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃである、実施形態１～３６または４７～９６のいずれかに記載の方法。
実施形態９８。Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）である、実施形態１～３６または４７～９６のいずれかに記載の方法。
実施形態９９。Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃであり、かつＲ^２Ｃが、保護基である、実施形態１～３６または４７～９６のいずれかに記載の方法。
実施形態１００。式（Ｉａ）の化合物が、

実施形態１０１。式（Ｉａ）の化合物が、

であり、式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される、上記の矛盾しない実施形態のいずれかに記載の方法または化合物。
実施形態１０２。Ｑが、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ；であるか、あるいはＱが、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａであるか、あるいはＱが、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であるか、あるいはＱが、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、上記の矛盾しない実施形態のいずれかに記載の方法または化合物。
実施形態１０３。１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルである、化合物。

この明細書全体を通して、特許および印刷された刊行物に対して多くの言及がなされてきた。引用された参考文献および印刷された刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に個々に組み込まれる。

最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示したものであることを理解するべきである。採用され得る他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、例として、ただし、限定するものではなく、本発明の代替構成も、本明細書の教示に従って利用されてもよい。したがって、本発明は、示され説明されたとおりのものに正確には限定されない。

Claims (20)

1. 式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを調製するための方法であって
   

   

   式中、
   Ｘが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、またはヨード）であり、
   Ｌ^１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
   Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
   Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、ここで、
   各Ｒ^２Ｂは、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^２Ｃは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
   Ｒ^３が、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
   ここで、
   各Ｌ^３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
   各Ｒ^３Ｄが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｇが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   Ｒ^４が、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
   ここで、
   各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
   各任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
   各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、かつ、不飽和または部分的に不飽和であり、
   各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、かつ、不飽和または部分的に不飽和であり、
   各ヘテロアリールが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環であり、
   前記方法が、
   式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを
   

   

   （式中、Ｘ、Ｒ^１およびＬ^１が、式（Ｉａ）について記載されたとおりである）、
   式（ＩＩ）のジオンと
   

   

   （式中、Ｒ^３およびＲ^４が、式（Ｉａ）について記載されたとおりである）、
   ヒドラゾンを形成するのに十分な条件下で、任意に溶媒中で反応させることと、
   前記ヒドラゾンを、式Ｘ^１－ＣＨ_２－Ｑ^１の化合物（式中、Ｑ^１が、式（Ｉａ）について記載されたとおりであり、Ｘ^１が、ハロゲンまたは脱離基である）と接触させて、前記式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを得ることと、を含む、方法。
2. 前記ヒドラゾンと前記アルキルハロゲン化物（ａｌｋｙｌｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ）とが、無機ヨウ化物および塩基の存在下で反応させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記無機ヨウ化物が、ＫＩまたはＮａＩである、請求項２に記載の方法。
4. 無機ヨウ化物の量が、前記チアゾールの量に基づく化学両論量（例えば、前記チアゾールの量に基づいて、少なくとも１モル当量）である、請求項２に記載の方法。
5. 前記塩基が、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）である、請求項２に記載の方法。
6. 式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールであって、
   

   

   式中、
   Ｘが、ハロゲンであり、
   Ｌ^１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
   Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
   Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、ここで、
   各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^２Ｃが、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
   Ｒ^３が、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
   ここで、
   各Ｌ^３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
   各Ｒ^３Ｄが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｇが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   Ｒ^４が、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
   ここで、
   各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
   各任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
   各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、かつ、不飽和または部分的に不飽和であり、
   各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、かつ、不飽和または部分的に不飽和であり、
   各ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環である、式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾール。
7. Ｘが、ＣｌまたはＢｒである、請求項６に記載の化合物。
8. 前記式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールが、１－（４－ハロ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（１－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸）エチルなど）である、請求項６に記載の化合物。
9. 式（Ｉ）の化合物、
   

   

   を、任意に、薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシド、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態において、調製するための方法であって、式中、
   Ｌ^１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
   Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
   Ｑが、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ａ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、ここで、
   各Ｒ^２Ａが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および保護基から独立して選択され、
   各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
   Ｒ^３が、各々が（ｉ）－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたフェニル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、－Ｌ^３Ｃ－（１～５個のＲ^３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換された、フェニルまたはヘテロアリールであり、
   ここで、
   各Ｌ^３Ｃが、結合、メチレン、エチレン、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、または－ＮＲ^３Ｇ－であり、
   各Ｒ^３Ｄが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－ＳＲ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－ＯＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、－ＮＲ^３ＧＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^３Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^３Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^３Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^３Ｇが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   Ｒ^４が、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルケニル、および任意に置換されたＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
   Ｒ^５が、各々が１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
   ここで、
   各Ｒ^５Ｅが、オキソ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｎ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－ＳＲ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆ、－ＯＲ^５Ｆ、－ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－ＮＲ^５ＧＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、－ＮＲ^１ＧＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５Ｆ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^５Ｆ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５Ｆ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^５Ｆ、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＯＲ^５Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆ、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^５ＧＲ^５Ｆ、および－ＮＲ^５ＧＳ（Ｏ）_１－２Ｒ^５Ｆから独立して選択され、
   各Ｒ^５Ｆが、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^５Ｇが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
   ここで、
   各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
   各任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルが、非置換であるか、フッ素化されているか、または１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
   各シクロアルキルが、３～１０個の環炭素を有し、かつ、不飽和または部分的に不飽和であり、
   各ヘテロシクロアルキルが、３～１０個の環員、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有し、かつ、不飽和または部分的に不飽和であり、
   各ヘテロアリールが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－６員単環式ヘテロアリール環であり、
   前記方法が、
   式（Ｉａ）のハロピラゾリルチアゾールを、
   

   

   （式中、Ｘが、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、
   Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｎ（Ｒ^２Ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２ＢＲ^２Ｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、ここで、
   各Ｒ^２Ｂが、ＨおよびＣ_１－Ｃ_３アルキルから独立して選択され、
   各Ｒ^２Ｃが、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよび保護基から独立して選択され、
   およびＬ^１、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４が、式（Ｉ）について記載されたとおりである）、
   任意に溶媒中で、Ｒ^５部分を含む有機ホウ素とカップリングさせて、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法。
10. 前記有機ホウ素が、ホウ素原子上で置換されたＲ^５を有するボロン酸またはボロン酸エステルである、請求項９に記載の方法。
11. 前記有機ホウ素が、下記式を有し、
    

    

    式中、
    Ｒ^５が、式（Ｉ）について記載されたとおりであり、
    Ｙ^１およびＹ^２が、独立してヒドロキシまたはＣ_１－Ｃ_４アルコキシであるか、あるいはＹ^１およびＹ^２がＢ原子と一緒になって、ホウ素に結合した環内に１つまたは２つの酸素を有する５員または６員環を形成する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記式（Ｉａ）のハルピラゾリルチアゾールと前記有機ホウ素とが、パラジウム触媒および塩基の存在下でカップリングされる、請求項１０に記載の方法。
13. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    

    

    である、請求項１０に記載の方法。
14. 式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを調製するための方法であって、
    

    

    式中、
    Ｘが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、またはヨード）であり、
    Ｌ^１が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｏ－、－ＮＲ^６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６－、－ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）_１－２－、－Ｓ（Ｏ）_１－２ＮＲ^６－、および－ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_１－２－からなる群から選択され、
    Ｒ^１が、各々が非置換であるか、またはフッ素化されている、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、およびＣ_１－Ｃ_８アルキニルからなる群から選択され、
    ここで、
    各Ｒ^６が、水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、および－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）からなる群から選択され、
    前記方法が、
    下式のジハロチアゾールを、
    

    

    （式中、Ｘ、Ｒ^１、およびＬ^１が、式（Ｉｂ）について記載されたとおりであり、Ｘ^ａが、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、またはヨード、例えば、クロロである）、任意に溶媒中で、ヒドラジンの水溶液と反応させて、粗生成物を得ることと、
    前記粗生成物を結晶化させて、前記式（Ｉｂ）のチアゾリルヒドラジンを得ることと、を含む、方法。
15. Ｘ^ａが、クロロまたはブロモである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記結晶化が、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、またはそれらの組み合わせ）から行われる、請求項１４に記載の方法。
17. 式中、
    Ｒ^１が、非置換のＣ_１－Ｃ_５アルキル、またはフッ素化Ｃ_１－Ｃ_５アルキルであり、
    Ｌ^１が、－Ｓ－であり、
    Ｒ^３が、１～５個のＲ^３Ｅで任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）であり、式中各Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択されるか、あるいはＲ^３Ｅが、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択され、
    Ｒ^４が、水素、または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ^５が、各々が１～５個のＲ^５Ｅで任意に置換された不飽和シクロアルキルまたはフェニルであり、
    Ｑ^１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法または化合物。
18. 前記式（Ｉａ）の化合物が、
    

    

    である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法または化合物。
19. 前記式（Ｉａ）の化合物が、
    

    

    であり、式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^３Ｅが、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、ハロゲン、－ＯＲ^３Ｆ、および－ＮＲ^３ＧＲ^３Ｆから独立して選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法または化合物。
20. １－（４－ブロモ－５－（イソプロピルチオ）チアゾール－２－イル）－４－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。