WO2013154109A1 - 新規１位置換インダゾール誘導体 - Google Patents

新規１位置換インダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2013154109A1
WO2013154109A1 PCT/JP2013/060744 JP2013060744W WO2013154109A1 WO 2013154109 A1 WO2013154109 A1 WO 2013154109A1 JP 2013060744 W JP2013060744 W JP 2013060744W WO 2013154109 A1 WO2013154109 A1 WO 2013154109A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
indazol
group
piperidine
carboxamide
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/060744
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
伸也 臼井
山口　洋輝
中井　陽子
Original Assignee
大日本住友製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BR112014025201A priority Critical patent/BR112014025201A2/pt
Priority to CN201380030356.3A priority patent/CN104395292B/zh
Priority to US14/128,516 priority patent/US9309221B2/en
Priority to MX2014012236A priority patent/MX2014012236A/es
Application filed by 大日本住友製薬株式会社 filed Critical 大日本住友製薬株式会社
Priority to KR1020147031017A priority patent/KR20150000900A/ko
Priority to AU2013247697A priority patent/AU2013247697B2/en
Priority to CA2869143A priority patent/CA2869143A1/en
Priority to JP2014510175A priority patent/JP6088491B2/ja
Priority to RU2014144951A priority patent/RU2014144951A/ru
Priority to EP13774975.0A priority patent/EP2837623A4/en
Publication of WO2013154109A1 publication Critical patent/WO2013154109A1/ja
Priority to US14/137,904 priority patent/US9051295B2/en
Priority to US14/137,895 priority patent/US8765786B2/en
Priority to HK15103338.8A priority patent/HK1202860A1/xx
Priority to US15/060,902 priority patent/US20160355511A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor

Definitions

  • the present invention relates to a novel indazole derivative which is a modulator of ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR). Due to their pharmacological properties, the compounds of the present invention can be used for diseases related to cholinergic activity of the central nervous system (CNS) and / or peripheral nervous system (PNS), diseases related to smooth muscle contraction, endocrine diseases, diseases related to neurodegeneration, It may be useful for the treatment of diseases such as inflammation or pain and diseases related to withdrawal symptoms caused by addictive drug abuse.
  • CNS central nervous system
  • PNS peripheral nervous system
  • diseases related to smooth muscle contraction endocrine diseases
  • diseases related to neurodegeneration It may be useful for the treatment of diseases such as inflammation or pain and diseases related to withdrawal symptoms caused by addictive drug abuse.
  • ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor represents a valid molecular target for neuroprotection. That is, neuroprotection can be achieved by developing an active agonist / positive modulator of the receptor (positive allosteric modulator: PAM).
  • PAM positive allosteric modulator
  • ⁇ 7 nicotinic receptor agonists have already been identified and evaluated as potential clues for the development of neuroprotective drugs.
  • the involvement of ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptors in inflammation has also been reported. From the above, the development of a novel modulator of the receptor is expected to be a novel treatment for nervous system diseases, psychiatric diseases and inflammatory diseases.
  • Patent Document 1 a modulator of ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR), but the structure is different from the compound of the present invention (Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a potent ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR) regulating action and useful as a novel therapeutic agent and / or preventive agent for nervous system diseases, mental disorders and inflammatory diseases.
  • ⁇ 7 nAChR potent ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor
  • a novel compound represented by the following formula (I) has a potent ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR) regulating action, and completed the present invention.
  • ⁇ 7 nAChR potent ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor
  • a 1-substituted indazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”. That is, the present invention is as follows.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 7 ′ ; C 3-10 cycloalkyl or 4-10 membered saturated heterocycle (the cycloalkyl and the cycloalkyl
  • the saturated heterocycle is selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, —NR 6 ′ R 7 ′ , —CONR 6 ′ R 7 ′ and —NR 6 ′ COR 7 ′.
  • a C 1-6 alkoxy or a C 3-10 cycloalkoxy (the alkoxy and the cycloalkoxy are fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, —CONR).
  • each of the groups R 6 and R 7 , R 6 ' and R 7' , R 8 and R 9 and R 10 and R 11 is (1) when one is a hydrogen atom, The other is not a hydrogen atom, and (2) 4 to 10-membered saturated heterocycles together (which are fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and —NR 6 Which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of R 7 ), n represents 1 or 2] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 1-5 may be substituted with a substituent C 1-6 alkyl selected; fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -NR 6 R 7, -CONR 6 R 7 And C 3-10 cycloalkyl or 4-10 membered saturated heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of —NR 6 COR 7 ; fluorine, hydroxyl group, C 1 ⁇ C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 6 alkoxy, —CONR 6 R 7 and —NR 6 COR 7 ; hydrogen atom; hydroxyl group; halogen; halogen, water Selected from the group consisting of an acid group, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, C 1-6 alkoxy, —NR 6 R 7 , —CONR 6 R 7 and —NR 6 COR 7 Aryl or heteroaryl optionally substituted with 1 to 5 substitu
  • XYZ is N—CO—NR 3A R 3B , N—CO—R 4 or CR 2E —NR 5 —COR 4 ;
  • Item 3 The compound according to Item 1 or Item 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n is 1.
  • Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3A and R 3B is a hydrogen atom, Item 5.
  • R 2A to R 2E are the same or different and each is a C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines; C 1-6 alkoxy; a hydrogen atom; or fluorine.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3A , R 3B and R 4 are the same or different and are substituted with a 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring, C 3-10 cycloalkyl, fluorine, a hydroxyl group, or 1 to 5 fluorine atoms.
  • C 1-6 alkoxy and -NR 10 may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of R 11 C 1-10 alkyl; C 3-10 cycloalkyl; 4-10 A membered saturated heterocyclic ring; a nitrogen-containing monocyclic heteroaryl; or a hydrogen atom (the cycloalkyl, the saturated heterocyclic ring and the nitrogen-containing monocyclic heteroaryl are fluorine, hydroxyl group, C 1-6 alkyl (the group is , Fluorine, optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy and —NR 10 R 11 ), C 3-6 cycloalkyl or 1 to 5 fluorines May be substituted with 1-6 may be substituted with 1-5 substituents selected from alkoxy and the group consisting of -NR 10 R 11), wherein, (1) R 3A and R 3B together 4 A 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (the ring is substituted with 1 to 5
  • R 1A to R 1E are the same or different and are substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, C 3-6 cycloalkyl, hydroxyl group, and C 1-6 alkoxy.
  • XYZ is N—CO—NR 3A R 3B or CR 2E —NR 5 —COR 4 ;
  • Item 9 The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is CR 1E .
  • Item 10 The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3A , R 3B and R 4 which are the same or different and selected from the group consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines
  • R 1A ⁇ R 1E are the same or different, fluorine and C 1-6 1 ⁇ 5 amino optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl selected from the group consisting of alkoxy; C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy A C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group; a hydrogen atom; or halogen, Item 12.
  • XYZ is N—CO—NR 3A R 3B .
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for a disease involving acetylcholine comprising the compound according to any one of items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the disease involving acetylcholine is a nervous system disease, mental disease or inflammatory disease.
  • Item 25. The therapeutic agent according to item 24.
  • the nervous system disease, psychiatric disorder or inflammatory disease is dementia, schizophrenia, CIAS (cognitive impairment associated with schizophrenia), Alzheimer's disease, Down's syndrome, attention deficit disorder or cerebrovascular angiopathy.
  • An acetylcholine characterized by administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of items 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of a disease caused by an abnormality in intracellular signal transduction involving acetylcholine Composition.
  • the compound of the present invention can be used for nervous system diseases, psychiatric diseases and inflammatory diseases (for example, dementia, schizophrenia, CIAS (cognitive impairment associated with schizophrenia), Alzheimer's disease, Down's syndrome, attention deficit disorder, cerebrovascular angiopathy, etc. ) As a novel therapeutic agent and / or preventive agent.
  • the compound of the present invention is useful for the treatment and / or prevention of neurological diseases such as schizophrenia, mental diseases and the like as a concomitant drug with drugs classified as atypical antipsychotic drugs.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention. Also included in the compound represented by the general formula (I) is a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the general formula (I) to 2 H (D). Is done.
  • the compound represented by the general formula (I) obtained as a crystal and a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a crystal polymorph, and the crystal polymorph is also included in the present invention.
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group, for example, “C 1-4 alkyl”, “C 1-6 alkyl” or “C 1-10 alkyl” Alkyl having 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10 carbon atoms is meant. Specific examples thereof include “C 1-4 alkyl” such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • C 1-6 alkyl in addition to the above, examples include pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like, and in the case of “C 1-10 alkyl”, in addition to the above, heptyl, octyl and the like Is mentioned.
  • Cycloalkyl means a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon.
  • C 3-10 cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms and is partially bridged. Also included are those having a structure or those formed with an aryl or heteroaryl ring.
  • C 3-10 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like.
  • Alkoxy means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is interposed via an oxygen atom.
  • C 1-6 alkoxy means a group having 1 to 6 carbon atoms. Means alkoxy.
  • C 1-6 alkoxy examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Cycloalkoxy means a group in which the above “cycloalkyl” is bonded via an oxygen atom.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylcarbonyl” include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, t-butylcarbonyl and the like. “C 1-3 alkylcarbonyl” is preferable, and acetyl is more preferable.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • aryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthracenyl and the like. Of these, phenyl is preferable.
  • Heteroaryl is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples thereof include an 11-membered aromatic heterocyclic group or a 3-ring 12-16-membered aromatic heterocyclic group.
  • heteroaryls include pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, and isoquinolyl.
  • Examples of the “monocyclic heteroaryl” include a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • pyridyl pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like.
  • Preferred monocyclic heteroaryls include nitrogen-containing monocyclic heteroaryls, specifically pyridyl or pyrimidinyl.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” is a monocyclic ring composed of 4 to 10 atoms including 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or 2 It means a saturated heterocyclic ring, and includes a partly bridged structure, partly spirolated partly partly unsaturated part, or part formed condensed with aryl or heteroaryl. Examples thereof include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 3,6-dihydro-2H-pyran and the like.
  • R 1A to R 1E , R 2A to R 2E , R 3A , R 3B , R 4 to R 11 , R 6 ′ , R 7 ′ and n are preferably as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the following compounds.
  • R 4 to R 11 mean R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 , and other notations are also the same.
  • A is preferably CR 1E or a nitrogen atom, and more preferably CR 1E .
  • XYZ is N—CO—NR 3A R 3B , N—CO—R 4 , CR 2E —CO—NR 3A R 3B or CR 2E —NR 5 —COR 4 as XYZ. More preferably, N—CO—NR 3A R 3B or CR 2E —NR 5 —COR 4 is mentioned, and more preferred is N—CO—NR 3A R 3B .
  • R 1A ⁇ as preferably R 1E, fluorine, hydroxyl and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy; fluorine, hydroxyl, C A C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; a group consisting of fluorine, hydroxyl group and C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from: hydrogen atom; halogen; or 4 to 10 membered saturated heterocycle optionally substituted with C 1-6 alkyl the like, and more preferably, fluorine and C 1-6 ⁇ 1 is selected from the group consisting of alkoxy five may be substituted with a substituent C 1-6 alkyl; fluorine, C 1-6 alkyl and C C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consist
  • fluorine and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy; optionally substituted with 1-5 fluorine a C 1-6 alkoxy; hydrogen; or halogen and the like, most preferably, one to five fluorine optionally substituted C 1-6 alkyl; optionally substituted with 1-5 fluorine Or C 1-6 alkoxy; or a hydrogen atom.
  • R 2A to R 2E are preferably C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines; C 1-6 alkoxy; a hydrogen atom; or fluorine. More preferably, C 1-6 alkyl, a hydrogen atom or fluorine is used. More preferred is C 1-6 alkyl or a hydrogen atom, and most preferred is a hydrogen atom.
  • R 3A , R 3B and R 4 are preferably 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring, C 3-10 cycloalkyl, fluorine, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy optionally substituted by 1 to 5 fluorines And C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of —NR 10 R 11 ; C 3-10 cycloalkyl; 4-10 membered saturated heterocycle; Nitrogen monocyclic heteroaryl; or a hydrogen atom (the cycloalkyl, the saturated heterocycle and the nitrogen-containing monocyclic heteroaryl are fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkyl (the group is fluorine, C 1- C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines and optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 6 alkoxy and —NR 10 R 11 -NR 10 R And optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 11 ), where
  • C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorine.
  • any one of R ⁇ 3A> or R ⁇ 3B> is a hydrogen atom.
  • R 5 to R 11 , R 6 ′ and R 7 ′ are preferable, and when there are a plurality of R 5 to R 11 , C 1-6 alkyl which may be independently substituted with a hydrogen atom or 1 to 5 fluorine atoms. More preferably, a hydrogen atom or C 1-6 alkyl is mentioned, and more preferably, C 1-6 alkyl is mentioned.
  • each pair of R 6 and R 7 , R 6 ′ and R 7 ′ , R 8 and R 9 and R 10 and R 11 is (1) when one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom. And (2) may form a 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted together.
  • n 1 or 2 is mentioned, Preferably 1 is mentioned.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt or a base addition salt in the structure. Means an acid addition salt.
  • an acid addition salt When the compound of the present invention has a basic functional group such as an amino group, various acid salts can be formed.
  • Specific examples of the acid addition salt of the compound represented by the formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, and phosphate.
  • organic acid salts such as toluene sulfonate and trifluoromethane sulfonate
  • amino acid salts such as glutamate and aspartate.
  • compound represented by a formula (I) has acidic functional groups, such as a carboxyl group
  • various bases and salts can be formed.
  • the pharmaceutically acceptable salt in this case include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, and ammonium salts. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing the compound
  • the production method of the compound of the present invention is described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production method A 1 , A 2 , B, C 1 , C 2 or D.
  • 2-methylaniline (compound a1) in which A is CR 1E is, for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12 (20), 2925-2930, European Journal of Organic Chemistry 2010, 24, 4662-4670, International Publication No. 2009 / 001132 can be produced by the method described in the pamphlet or the like, or can be purchased as a commercial product.
  • 2-methyl-3-aminopyridine in which A is a nitrogen atom compound a1 can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2008/157404, International Publication No. 2009/088103, etc. Or it can be purchased as a commercial product.
  • Step A-1 This step is a step of obtaining compound a2 by reacting compound a1 with, for example, sodium nitrite and sodium tetrafluoroborane in an appropriate solvent in the presence of various acids.
  • the acid used in this step is selected from mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and hydrochloric acid is preferable.
  • the solvent used in this process is selected from the solvent etc. which are illustrated to a postscript, Preferably water is mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-2 This step is a step of cyclizing the compound a2 obtained in the above step A-1, for example, a step of cyclization in the presence or absence of an organic or inorganic salt and a crown ether to obtain a compound a3.
  • the organic salt or inorganic salt used in this step is selected from potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogencarbonate, tert-butoxypotassium, etc., preferably potassium acetate.
  • the solvent used in this process is selected from the solvent etc. which are illustrated to a postscript, Preferably chloroform or a dichloromethane is mentioned.
  • reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-3 This step is a step of halogenating compound a3 obtained in step A-2.
  • compound a4 is obtained by reacting iodine in a suitable solvent in the presence of various bases.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably dimethylformamide or chloroform.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C., more preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-4 In this step, compound a4 obtained in step A-3 is coupled with boranoic acid or the like in the presence of a catalyst and a base to obtain compound a5.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, or a polymer.
  • the base used in this step is selected from bases exemplified below, and preferably sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably a mixed solvent of dioxane-water. Examples of the similar reaction include a method described in International Publication No. 2005/073219 pamphlet and the like, and the same method can be used to produce the same reaction.
  • reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably 30 ° C. to 150 ° C., more preferably 50 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-5 This step is a step of obtaining compound a6 by reacting compound a5 obtained in step A-4 with compound a8 in the presence of a base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferably sodium hydride or potassium t-butoxy is used.
  • As the reducing agent hydrogen, a salt of formic acid such as ammonium formate, or hydrazine can be used.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, preferably DMF or THF.
  • Compound a8 can be produced by, for example, a method described in International Publication No. 2012/068106, International Publication No. 2007/030366, Tetrahedron Lett.
  • reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably 30 ° C. to 150 ° C., more preferably 50 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-6 This step is a step of obtaining a compound a7 by deprotecting the protecting group P of the amino group of the compound a6 obtained in the step A-5.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-7 This step is a step of obtaining compound A1 by reacting compound a7 obtained in step A-6 with compound a9 or a10 in a suitable solvent in the presence of various bases.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide is used.
  • the compound a9 or a10 is marketed or can be manufactured by a conventional method. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 50 ° C.
  • reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Compound A2 can be produced, for example, by the following production method. (In the formula, A, R 1B to R 1D , R 2A to R 2D , R 3A , R 3B and n are as defined in Item 1, and R 1A ′′ is an optionally substituted C 1- 6 means alkyl, P means amino protecting group)
  • 2-Aminobenzoic acid derivatives (compound a11) are described in, for example, Chemistry Letters, 2009, 38 (3), 200-201, Organic Process Research & Development, 2009, 13 (4), 698-705 It can be produced by a method or can be purchased as a commercial product.
  • Step A-8 This step is a step of obtaining compound a12 by reacting sodium nitrite with compound 11 in the presence of various acids in an appropriate solvent and then reacting with sodium thiosulfate.
  • the acid used in this step is selected from mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and hydrochloric acid is preferable.
  • the solvent used in this process is selected from the solvent etc. which are illustrated to a postscript, Preferably water is mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 50 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-9 This step is a step of obtaining a compound a13 by introducing an amino-protecting group P into the indazole 1-position of the compound a12 obtained in the step A-8.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-10 This step is a step of obtaining compound a14 by reacting compound a13 obtained in step A-9 with various alkylating agents in the presence of various bases in an appropriate solvent.
  • various alkylating agents 1-methyl-1-nitrosourea, ethyl iodide, isopropyl iodide and the like can be used.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferably potassium carbonate, cesium carbonate, or silver carbonate is used.
  • the solvent used in this step is preferably acetonitrile or diethyl ether. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C.
  • reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-11 This step is a step of obtaining compound a15 by deprotecting the protecting group P of the amino group of compound a14 obtained in the above step A-10.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step A-12 This step is a step of converting the compound a15 obtained in the step A-11 to the compound a16 under the conditions according to the step A-5.
  • Step A-13 This step is a step of converting the compound a16 obtained in the step A-12 to the compound a17 under the conditions according to the step A-6.
  • Step A-14 This step is a step of converting the compound a17 obtained in the step A-13 to the compound A2 under the conditions according to the step A-7.
  • the compound B1 represented by the formula [B1] in which XYZ is N—CO—R 4 can be produced, for example, by the following production method. (Wherein A, R 1A to R 1D , R 2A to R 2D , R 4 and n are as defined in item 1)
  • Step B-1 In this step, compound B1 is reacted with compound a7 or a17 obtained in steps A-6 and A-13 in the presence of various condensing agents or bases in a suitable solvent to give compound B1. It is a process to obtain.
  • various condensing agents used in this step various condensing agents used in a conventional method can be used, but 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride) is preferable. Is mentioned.
  • the base used is selected from the bases exemplified below, and preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Production method C 1 Among the compounds represented by the formula (I), the compounds C1 and C2 represented by the formulas [C1] and [C2] in which XYZ is CR 2E —NR 5 —COR 4 are, for example, the following production methods Can be manufactured. (Wherein A, R 1A to R 1D , R 2A to R 2E , R 4 , R 5 and n are as defined in Item 1, X 2 is a leaving group such as halogen, and P is (Means protecting group of amino group)
  • Step C-1 This step is a step of obtaining compound c1 by subjecting compound a3, a5 or a15 to Mitsunobu reaction with cyclohexyl alcohol c3 in the presence of an azo compound analog and an organic phosphorus compound.
  • the azo compound analog used in this step include diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate.
  • the organophosphorus compound used in this step is preferably triphenylphosphine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran.
  • reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step C-2 This step is a step of obtaining the compound c2 by deprotecting the protecting group P of the amino group of the compound c1 obtained in the step C-1.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step C-3 This step is a step of converting the compound c2 obtained in the step C-2 to the compound C1 under the conditions according to the step B-1.
  • Step C-4 In this step, compound C2 obtained by reacting compound c1 obtained in step C-3 with compound c4 in the presence of various bases in an appropriate solvent is obtained.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferably sodium hydride or diisopropylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C.
  • reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • the compounds C3 and C4 represented by the formulas [C3] and [C4] in which XYZ is CR 2E —NR 5 —CONR 3A R 3B include, for example, It can manufacture by the manufacturing method of.
  • A, R 1A to R 1D , R 2A to R 2E , R 3A , R 3B , R 5 and n are as defined in Item 1, and X 2 is a leaving group such as halogen.
  • P means an amino-protecting group
  • Step C-5 This step is a step of converting the compound c2 obtained in the step C-2 to the compound C3 under the conditions according to the step A-14.
  • Step C-6 This step is a step of converting the compound C3 obtained in the step C-5 into the compound C4 under the conditions according to the step C-4.
  • the compound D1 represented by the formula [D1] in which XYZ is CR 2E —CO—NR 3A R 3B can be produced, for example, by the following production method. it can.
  • A, R 1A to R 1D , R 2A to R 2E , R 3A , R 3B and n are as defined in Item 1 and Rx means a carboxyl protecting group
  • Step D-1 This step is a step of converting the compound a3, a5 or a15 to the compound d1 under the conditions according to the above step C-1.
  • Step D-2 This step is a step of converting the ester compound d1 obtained in the step D-1 to the corresponding carboxylic acid compound d2.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • Step D-3 This step is a step of obtaining compound D1 by reacting compound d2 obtained in step D-2 with compound d3 in a suitable solvent in the presence of various condensing agents.
  • various condensing agents used in this step various condensing agents used in a conventional method can be used, but 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride) is preferable. Is mentioned.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, reagents and the like, it is generally ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C., more preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and more preferably 1 to 16 hours.
  • the base used in each step of each of the above production methods should be selected as appropriate depending on the reaction and the type of raw material compound.
  • alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, sodium carbonate
  • Alkali carbonates such as potassium carbonate
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • sodium methoxide sodium t-butoxide
  • Alkali metal alkoxides such as, organometallic bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene (DBU) Is mentioned.
  • the solvent used in each step of each of the above production methods should be selected as appropriate depending on the reaction and the type of raw material compound.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone and methyl ketone, etc.
  • Ketones halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane , Esters such as ethyl acetate, propyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile Nitriles, and these solvents are simple Or it may be used by mixing 2 or more kinds.
  • organic bases such as methanol
  • the compound of the present invention represented by formula (I) or an intermediate thereof can be separated and purified by methods known to those skilled in the art. Examples include extraction, distribution, reprecipitation, column chromatography (for example, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone and the like.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone and the like.
  • Ketone solvents halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, water, or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents Can be used.
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • hydrocarbon solvents such as hexane
  • aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile
  • water or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have an asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon.
  • Has optical isomers The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones, which can be produced according to ordinary methods. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry at an intermediate stage. For example, in the case of optical isomers, optical isomers can be obtained by using optically active raw materials or by performing optical resolution at an appropriate stage of the production process.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol or the like
  • An ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, an aprotic solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents
  • optical activity For example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acids such as o-diisopropylidene tartaric acid and malic acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid
  • a diastereomer method in which a salt is formed using.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, etc.
  • the optical resolution can also be carried out by forming a salt using an organic amine).
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases caused by abnormal intracellular signal transduction involving acetylcholine, specifically nervous system diseases, psychiatric diseases and inflammatory diseases (for example, dementia, schizophrenia, CIAS (schizophrenia)). Cognitive dysfunction associated with the disease), Alzheimer's disease, Down's syndrome, attention deficit disorder, cerebrovascular angiopathy, etc.).
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • a human or mammal in the case of oral administration, usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like.
  • These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water, an appropriate aqueous solution or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.
  • the compound of the present invention can be used in combination with drugs classified as atypical antipsychotic drugs.
  • atypical antipsychotics include olanzapine, risperidone, paliperidone, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole, asenapine, iloperidone, clozapine, sertindole, blonanserin and lurasidone.
  • the temperature for forming the salt is selected from the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled as necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • Crystals in an inert solvent as necessary for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile, etc. Or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, an optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile, etc. Or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents
  • High-performance liquid chromatograph / mass spectrometer The measurement conditions of LCMS are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by MH + and the retention time is represented by Rt (minutes). In each actual measurement value, the measurement conditions used for measurement are indicated by A to C.
  • Cis-4- (5-ethyl-1H-indazol-1-yl) cyclohexylamine hydrochloride a) Preparation of tert-butyl cis-4- (5-bromo-1H-indazol-1-yl) cyclohexyl carbamate (Compound Q11) 5-bromoindazole (15 g), tert-butyl trans-4-hydroxycyclohexyl carbamate (50 g ), A THF reaction solution of triphenylphosphine (50 g) was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Diisopropyl azodicarboxylate (38.5 g) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C.
  • Cis-4- (5-ethyl-1H-indazol-1-yl) cyclohexanecarboxylic acid (Reference Example 5) a) Preparation of ethyl cis-4- (5-bromo-1H-indazol-1-yl) cyclohexanecarboxylate (Compound Q14) 5-bromoindazole (5.00 g), ethyl trans-4-hydroxycyclohexanecarboxylate (8 .73 g) and a THF reaction solution (150 mL) of triphenylphosphine (13.3 g) were stirred at 0 ° C. for 15 minutes.
  • reaction solution was returned to room temperature, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 N-((trans-4-methoxycyclohexyl) -4- (5-methyl-1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxamide Trans-phenyl-4-methoxycyclohexanecarbamate (564 mg) and diisopropylethylamine (1.24 mL) were added to a DMF solution (5 mL) of Reference Example 1 (600 mg), and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate-water, and the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 (564 mg) was obtained.
  • Example 2 4- (3-Ethoxy-5-ethyl-1H-indazol-1-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) piperidine-1-carboxamide Phenyl-4-pyrancarbamate (97 mg) and diisopropylethylamine (307 ⁇ L) were added to a DMF solution (3 mL) of Reference Example 2 (136 mg) obtained in the above experiment, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate-water, and the resulting organic layer was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • Example 2 (71 mg) was obtained by purification by chromatography (elution solvent; ethyl acetate).
  • Example 3 (4,4-difluorocyclohexyl) (4- (5-ethoxy-1H-indazol-1-yl) piperidin-1-yl) methanone
  • a DMF solution 1.0 mL
  • Reference Example 3 25 mg
  • EDCI hydrochloride 25 mg
  • HOBt 17 mg
  • diisopropylethylamine 62 ⁇ L
  • 4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid 14 mg
  • Example 4 N- (cis-4- (5-ethyl-1H-indazol-1-yl) cyclohexyl) -4,4-difluorocyclohexanecarboxamide Compound obtained in the above experiment Reference Example 4 (94 mg), EDCI hydrochloride (95 mg), HOBt (66 mg), diisopropylethylamine (236 ⁇ L) in DMF solution (2.0 mL) was added 4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid (2.0 mL). 55 mg) was added and stirred at room temperature for 1 day.
  • Example 5 1- (4,4-Difluorocyclohexyl) -3- (cis-4- (5-ethyl-1H-indazol-1-yl) cyclohexyl) urea Phenyl 4,4-difluorocyclohexanecarbamate (119 mg) and diisopropylethylamine (328 ⁇ L) were added to a DMF solution (3 mL) of Reference Example 4 (131 mg) obtained in the above experiment, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 16 hours.
  • Example 5 (24 mg) was obtained by purification by chromatography (elution solvent; ethyl acetate).
  • Example 6 Cis-N- (4,4-difluorocyclohexyl) -4- (5-ethyl-1H-indazol-1-yl) cyclohexanecarboxamide Compound obtained in the above experiment Reference Example 5 (155 mg), EDCI hydrochloride (107 mg), HOBt (74 mg), diisopropylethylamine (399 ⁇ L) in DMF solution (3.0 mL), 4,4-difluorocyclohexylamine ( 77 mg) was added and stirred at ambient temperature for 1 day.
  • Example 144 N- (trans-4-methoxycyclohexyl) -4- [5- ( 2 H 3 ) methyl-1H-indazol-1-yl] piperidine-1-carboxamide Trans-phenyl-4-methoxycyclohexanecarbamate (176 mg) and diisopropylethylamine (0.62 mL) were added to a acetonitrile solution (5 mL) of Reference Example 6 (225 mg), and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate-water, and the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • Example 145 4- (4-Ethoxy-5-methyl-1H-indazol-1-yl) -N- (trans-4-methoxycyclohexyl) piperidine-1-carboxamide To a solution of Reference Example 7 (89 mg) and diisopropylethylamine (0.156 mL) in acetonitrile (4 mL) was added trans-phenyl-4-methoxycyclohexanecarbamate (75 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours.
  • Example 145 ( 61 mg) was obtained.
  • Test Example 1 PAM activity evaluation using human ⁇ 7 nACh receptor stable expression cells
  • Human ⁇ 7 nAChR stable expression cells Human ⁇ 7 nAChR stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, rat pituitary-derived GH4C1 cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) were used as host cells.
  • Aequorin by introducing pcDNA3.1Zeo vector into which the nucleotide sequence encoding the protein of GenBank BAC81731 was inserted and pcDNA3.1 vector (cat # V790-20, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) into which the human ⁇ 7 nAChR gene was inserted Then, human ⁇ 7 nAChR stably expressing cells were obtained.
  • Zeocin catalog # R25001, invitrogen, Carlsbad, CA, USA
  • Geneticin catalog # 10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA
  • the medium includes 2.5% fetal bovine serum (cat # 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA), 15% inactivated horse serum (cat # 26050-088, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 1 ⁇ g / mL Geneticin, Collagen Type 1 using F-10 Nutrient Mixture (Ham) medium (cat # 11550-043, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) containing 5 ⁇ g / mL Puromycin (cat # 14861-84, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) Culturing was performed in a coat dish (cat # 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan).
  • the medium was changed every 2-3 days, and the cells were collected by TrypLE Express (cat # 45604-021, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) treatment every 7 days and subcultured. Seven days after passage, cells were collected by TrypLE Express treatment in a state of about 80% confluence, and Hanks (cat # 14065-056, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) / 20 mmol / L Hepes (cat # 15630-080 Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) Suspended in a reaction medium consisting of Buffer (pH 7.4), F-10 Nutrient Mixture (Ham), 0.1 mg / mL Geneticin to 20000 cells / 25 ⁇ L / well, 384-well plates (cat # 781090, Greiner, Germany) were seeded.
  • Buffer pH 7.4
  • F-10 Nutrient Mixture Ham
  • Viviren (cat # E649X, Promega, Madison, Wis., USA) was added to a final concentration of 4 ⁇ mol / L (15 ⁇ L / well), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours after centrifugation at room temperature.
  • test compound A DMSO solution having a concentration of 1000 times the final concentration was prepared as a test compound. The final concentration was adjusted to 6 times the final concentration.
  • PAM activity evaluation FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for the detection of the luminescent signal by ⁇ 7 nAChR stimulation. Test compounds were added to the plates to which cells and luminescent substrate had been added, and ACh at a concentration indicating EC 20 was added alone after 150 seconds. The luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 138 seconds after addition of ACh to calculate RLU (Max-Min), and the ratio of RLU (Max-Min) between the control well and the test compound added well was defined as PAM activity. . Table 7 shows data of ⁇ 7 PAM activity of representative compounds.
  • the compound of the present invention had ⁇ 7 nAChR PAM activity in the PAM activity evaluation test.
  • Examples 4, 8, 13, 17, 18, 20, 23, 40, 41, 119 and 220 showed stronger PAM activity.
  • hERG potassium current in CHO cells stably expressing hERG (human ether-a-go-go) gene by whole cell patch clamp method using QPatch HT (Sophion Bioscience A / S) was recorded.
  • the hERG current is the amplitude of the tail current when the membrane potential is held at ⁇ 80 mV in the voltage clamp mode, depolarized to +20 mV for 5 seconds after being changed to ⁇ 50 mV for 20 milliseconds, and then repolarized to ⁇ 50 mV for 5 seconds. Evaluated. Stimulation was repeated every 15 seconds, and the experiment was performed at room temperature (22 ⁇ 2 ° C.).
  • the compound was cumulatively administered at a concentration of 4 for each cell for 5 minutes, the inhibition rate of the inhibited current was calculated as compared to the current before the compound adaptation at each concentration, and the 50% inhibitory concentration was calculated by the Hill equation. (IC 50 [ ⁇ mol / L]).
  • Extracellular solution mmol / L: 2 CaCl 2 , 1 MgCl 2 , 10 HEPES, 4 KCl, 145 NaCl, 10 glucose
  • Test Example 3 Among the metabolites generated by metabolism in liver microsomes from the reactive metabolite test compounds, those that react with dansylated glutathione (dGSH) were detected and quantified.
  • the metabolite-dansylated glutathione conjugate concentration was measured using a fluorescence detection UPLC system (UPLC manufactured by Waters).
  • Rat PK test 7-week-old rats were administered intravenously with physiological saline solution or orally with methylcellulose aqueous solution, and blood was collected at the following times.
  • Intravenous administration 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours and 24 hours
  • Oral administration 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours and 24 hours
  • Plasma obtained by centrifuging the obtained blood by centrifugation at 3000 rpm ⁇ 10 minutes using a cooling centrifuge set at 4 ° C. was measured by HPLC, and pharmacokinetic parameters were calculated based on the obtained time curve.
  • the compound of the present invention is excellent in pharmacokinetics.
  • the bioavailability of the compound of Example 1 is 41%
  • the bioavailability of the compound of Example 163 is The bioavailability of the compound of 41% and Example 227 was 69%.
  • Test Example 5 Measurement of protein binding rate Using 96 well Equilibrium Dialyzer MW10K (HARVARD APPARATUS), protein binding rate in serum was measured by equilibrium dialysis.
  • the human serum was frozen human serum pooled (Cosmo Bio, No. 12181201), and the buffer was PBS pH 7.4 (GIBCO, No. 10010-023l).
  • the compound binding rate of the compound of the present invention is low.
  • the protein binding rate in plasma of the compound of Example 1 is 84.7%
  • the protein binding rate in the brain is 91. It was 9%.
  • Plasma and brain homogenates are deproteinized with methanol and centrifuged, and the supernatant and filtered samples are quantified using LC-MS / MS to determine plasma and brain concentrations. It was.
  • the compound of the present invention has excellent ability to migrate into the brain.
  • the ratio of the concentration of the compound of Example 1 in the brain to the concentration in plasma is 1.27
  • the compound of Example 163 in the brain The concentration / plasma concentration ratio was 2.01
  • the brain concentration / plasma concentration ratio of the compound of Example 227 was 1.92
  • the brain concentration / plasma concentration ratio of the compound of Example 258 was 1.55. It was.
  • Test Example 7 Evaluation of cognitive function using mouse novel object recognition test (hereinafter referred to as mORT) Decreased memory for known objects in a novel object recognition test using Slc: ddY mice (male, SLC) weighing 25-30 g, depending on the time interval between the first trial (training) and the second trial (test) When a second trial is performed 24 hours later, significant forgetting is observed. Therefore, the compound of the present invention was administered before the first trial, and the memory enhancing action in the second trial was evaluated.
  • mORT mouse novel object recognition test
  • the compound of the present invention has an effect of continuously improving the cognitive function even from a very low dose.
  • the compound of Example 1 has a minimum effective dose of 0.1 mg / kg. Even at 3 mg / kg, 1.0 mg / kg, and 3 mg / kg, no decrease in drug efficacy was observed.
  • the compound of Example 74 had a minimum effective dose of 0.1 mg / kg, and no reduction in drug efficacy was observed at 0.3 mg / kg, 1.0 mg / kg, and 3 mg / kg.
  • the compound of Example 63 was found to be effective at 3 mg / kg, and the compound of Example 66 was found to be effective at 1 mg / kg.
  • Test Example 8 Evaluation of cognitive impairment using the rat Y-shaped maze test (hereinafter referred to as Y-maze test)
  • Y-maze test In a Y-shaped maze test using 280-300 g Slc: Wistar rats (male, SLC), memory impairment was caused by subcutaneous administration of 0.6 mg / kg Scopolamine HBr (cat # S0929, Sigma Aldrich, Japan)
  • a decrease in the spontaneous alternation behavior rate is observed. Therefore, the compound of the present invention was pretreated to evaluate the effect of improving memory impairment.
  • the compound of the present invention has a continuous improvement effect on cognitive function even from an extremely low dose.
  • the compound of Example 1 significantly improved cognitive function from 0.3 mg / kg.
  • the compound of Example 74 significantly improved cognitive function than 0.3 mg / kg.
  • the compound of Example 63 showed a tendency to improve cognitive function from 0.3 mg / kg.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR) modulating action, and the central nervous system ( CNS) and / or peripheral nervous system (PNS) cholinergic diseases, smooth muscle contraction diseases, endocrine diseases, neurodegenerative diseases, diseases such as inflammation or pain, and withdrawal symptoms caused by addictive drug abuse Useful for treatment of diseases and the like.
  • ⁇ 7 nAChR central nervous system
  • PNS peripheral nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　式（Ｉ）：［式中、Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ等を表し、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｄは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル等を表し、ｎは、１又は２を表す］ で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬の提供。

Description

新規１位置換インダゾール誘導体
　本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なインダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
　近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
　これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット 国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
　本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　なお、本願と関連する出願として、国際公開第２０１２／１３３５０９号及び国際公開第２０１２／１７６７６３号が、本願発明の化合物とは異なる構造の類似化合物を既に公開しているが、これらは本願の優先権主張の基礎となる先の出願の出願後に公開されたものであり、先行技術文献ではない。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される１位置換インダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
　Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、
　Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４、ＣＲ２Ｅ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
　Ｒ１Ａは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；－ＮＲ６Ｒ７；シアノ；－ＣＯＮＲ６Ｒ７；－ＮＲ６ＣＯＲ７；又は－ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は同時には水素原子ではなく、
　Ｒ１Ｂ～Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ６’Ｒ７’、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６’Ｒ７’、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ３－１０シクロアルコキシ（該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該へテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６’Ｒ７’、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；－ＮＲ６’Ｒ７’；シアノ；－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’；－ＮＲ６’ＣＯＲ７’；又は－ＳＯ２Ｒ６’を表し、ここにおいて、Ｒ６’及びＲ７’は同時には水素原子ではなく、
　Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅのうち、２個がＣ１－６アルキルであるとき、一緒になってさらに４～１０員の飽和炭素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；フェニル；単環ヘテロアリール；又は水素原子を表し（該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、アリール（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４～１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではなく、
　Ｒ５～Ｒ１１、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ６’及びＲ７’、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）それぞれ一緒になって４～１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、
　Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４、ＣＲ２Ｅ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４、又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
　Ｒ１Ａは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル若しくは４～１０員の飽和複素環；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；－ＮＲ６Ｒ７；シアノ；－ＣＯＮＲ６Ｒ７；－ＮＲ６ＣＯＲ７；又は－ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７は同時には水素原子ではなく、
　Ｒ１Ｂ～Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル若しくは４～１０員の飽和複素環；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール；－ＮＲ６Ｒ７；シアノ；－ＣＯＮＲ６Ｒ７；－ＮＲ６ＣＯＲ７；又は－ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７は同時には水素原子ではなく、
　Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅのうち、２個がＣ１－６アルキルであるとき、一緒になってさらに４～１０員の飽和炭素環（該基は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；フェニル；単環ヘテロアリール；又は水素原子を表し（該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、１～５個のフッ素及びＣ３－６シクロアルキル又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４～１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではなく、
　Ｒ５～Ｒ１１は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）それぞれ一緒になって４～１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ 、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４である、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］ｎが１である、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのいずれか一方が水素原子である、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅが、同一又は異なって、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；含窒素単環ヘテロアリール；又は水素原子であり（該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－６シクロアルキル又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではない、
項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３－６シクロアルキル、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環である、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４である、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ａが、ＣＲ１Ｅである、
項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、フッ素及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（２）Ｒ４は、水素原子ではない、
項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ-（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）、
４－（３－エトキシ－５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２）、
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル)メタノン（実施例３）、
Ｎ－（シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル）－４,４－ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド（実施例４）、
１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－（シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル）ウレア（実施例５）、
シス－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例６）、
Ｎ－シクロヘキシル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１３）、
４－（５－プロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１５）、
４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１６）、
Ｎ－シクロヘキシル－４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１８）、
４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２２）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２７）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２８）、
４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチルピペリジン－１－カルボキサミド（実施例３３）、
４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例３４）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（３－（メトキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例３６）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例４１）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（３－エチル－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例４２）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例４５）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例４６）、
Ｎ－シクロヘキシル－４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例４８）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－３－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例５２）、
４－（５－エチル－３－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６３）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（４－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６４）、
４－（４－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６６）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７０）、
４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７４）、
（Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７８）、
（Ｓ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７９）、
（Ｓ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８０）、
（Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８１）、
Ｎ－（トランス－４－エトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９０）、及び、
（４－（５－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（実施例１０３）。
［項１５］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド(実施例１)、
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（実施例３）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１３）、
４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１６）、
４－（５－エチル－３－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６３）、
４－（４－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６６）、
４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７４）、及び
Ｎ－（トランス－４－エトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９０）。
［項１６］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩： 
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（２Ｈ３）メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１４４）、
４－（４－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１４５）、
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１６３）、
Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１７８）、
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２１９）、
Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２２６）、
Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２２７）、
４－［５－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２３０）、
４－［５－（シクロプロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２４９）、
４－（５－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２５５）、
４－（５－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２８３）、
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９５）、
４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９６）、
Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例３００）、
４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－メトキシシクロヘキシル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２１１）、
４－（５－シクロプロピル－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２６３）、
４－（４－エトキシ－５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２７２）、
４－（５－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２７５）、
４－（５－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２７７）、
４－［５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９１）、及び、
Ｎ－シクロブチル－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９８）。
［項１７］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩： 
Ｎ－（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール-１－イル)ピペリジン-1-カルボキサミド（実施例１）、
４－（５－エチル－３－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６３）、
４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７４）、
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（２Ｈ３）メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１４４）、
４－（４－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１４５）、
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１６３）、
Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１７８）、
Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２２６）、
Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２２７）、
４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９５）、
４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９６）、及び
Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例３００）。
［項１８］Ｎ－（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］４－（５－エチル－３－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６３）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２０］Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（２Ｈ３）メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１４４）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２１］Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２２７）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２２］４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－｛トランス－４－［（２Ｈ３）メトキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９５）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２４］項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する疾患の治療剤。
［項２５］アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
項２４に記載の治療剤。
［項２６］神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
項２５に記載の治療剤。
［項２７］項１～２２のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法。
［項２８］項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項２９］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
［項３０］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３１］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［項３２］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤を製造するための、項１～２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
　本発明化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患等の治療及び／又は予防に有用である。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルキル」、「Ｃ１－６アルキル」又は「Ｃ１－１０アルキル」とは炭素原子数が１～４、１～６又は1～１０のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１－４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１－１０アルキル」の場合には、さらに前記に加え、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３～１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３－１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」とは炭素原子数が１～６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「シクロアルコキシ」とは、上記「シクロアルキル」が酸素原子を介している基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の具体例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ－ブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１－３アルキルカルボニル」が挙げられ、さらに好ましくは、アセチルが挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
　「アリール」としては、具体的にはフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基、２環の８～１１員の芳香族複素環基又は３環の１２～１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテニル、６，１１－ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
　「単環ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１～４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましい単環ヘテロアリールとしては、含窒素単環ヘテロアリール、具体的にはピリジル又はピリミジニルが挙げられる。
　「４～１０員の飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１～２個の原子を含む４～１０個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの、一部不飽和のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｘ－Ｙ－Ｚ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４～Ｒ１１、Ｒ６’、Ｒ７’及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。なお、Ｒ４～Ｒ１１は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１を意味し、他の表記も同様である。
　Ａとして好ましくは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子が挙げられ、より好ましくはＣＲ１Ｅが挙げられる。
　Ｘ－Ｙ－Ｚとして好ましくは、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４、ＣＲ２Ｅ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４が挙げられ、より好ましくはＮ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４が挙げられ、さらに好ましくは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂが挙げられる。
　Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅとして好ましくは、フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシ からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。さらに好ましくは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられ、最も好ましくは、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；又は水素原子が挙げられる。
　Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅとして好ましくは、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１－６アルキル、水素原子又はフッ素が挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル又は水素原子が挙げられ、最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４として好ましくは、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；含窒素単環ヘテロアリール；又は水素原子が挙げられ（該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環（該環は、上記飽和複素環と同様の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共には水素原子ではなく、（３）Ｒ４は、水素原子ではない。
　より好ましくは、フッ素及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。最も好ましくは、Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。また、別の好ましい態様として、Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのいずれか一方が水素原子であることが挙げられる。
　Ｒ５～Ｒ１１、Ｒ６’及びＲ７’として好ましくは、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子又はＣ１－６アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ６’及びＲ７’、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、（２）それぞれ一緒になって置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよい。
　ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩又は塩基付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸塩を形成しうる。式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を上記の酸又は塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o－：ｏｒｔｈｏ－、ｍ－：ｍｅｔａ－、ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ＨＥＰＥＳ：Ｎ－２－ヒドロキンエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸、ＢＳＡ：牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｃ－Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ－Ｐｅｎ：シクロペンチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃ-Ｐｒ：シクロプロピル、ｎ-Ｐｒ：ノルマルプロピル、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジエチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、Ｍｓ：メタンスルホニル
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｃ１、Ｃ２又はＤにより製造することができる。
製造法Ａ １
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、
Ｒ１Ａがアルコキシ又は水素原子でない式［Ａ１］で表される化合物Ａ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ａ、Ｒ１Ｂ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ａ’はアルコキシ及び水素原子を除く項１に定義されるＲ１Ａを、Ａｎはカウンターアニオンを、Ｘ１はハロゲンを、Ｌは脱離基を、Ｐはアミノ基の保護基を、Ｒａ１は水素原子又はＣ１～６アルキルを意味する）
　ＡがＣＲ１Ｅの２－メチルアニリン（化合物ａ１）は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(20), 2925-2930、European Journal of Organic Chemistry 2010, 24, 4662-4670、国際公開第2009/001132号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
　Ａが窒素原子の化合物ａ１である２－メチル－３－アミノピリジンは、例えば、国際公開第2008/157404号パンフレット、国際公開第2009/088103号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－１工程］
　本工程は化合物ａ１に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、例えば亜硝酸ナトリウム、テトラフルオロボランナトリウムを反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－５０℃～１５０℃、好ましくは－３０℃～１００℃であり、より好ましくは－１０℃～６０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－２工程］
　本工程は上記Ａ－１工程で得られた化合物ａ２を環化する工程であり、例えば有機塩又は無機塩ならびにクラウンエーテル存在下又は非存在化で環化し化合物ａ３を得る工程である。本工程において使用される有機塩又は無機塩は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等から選択されるが、好ましくは酢酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－５０℃～１００℃、好ましくは－３０℃～５０℃であり、より好ましくは－１０℃～３０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－３工程］
　本工程は上記Ａ－２工程で得られた化合物ａ３をハロゲン化する工程であり、例えばヨウ素化の場合は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは－１０℃～１００℃であり、より好ましくは０℃～８０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－４工程］
　本工程は上記Ａ－３工程で得られた化合物ａ４に触媒及び塩基存在下、ボラン酸等とカップリングし化合物ａ５を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。類似反応として、例えば、国際公開第2005/073219号パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃～２００℃、好ましくは３０℃～１５０℃であり、より好ましくは５０℃～１２０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－５工程］
　本工程は上記Ａ－４工程で得られた化合物ａ５を、塩基存在下、化合物ａ８と反応させることにより化合物ａ６を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はｔ－ブトキシカリウム等が挙げられる。還元剤としては水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦが挙げられる。なお、化合物ａ８は、例えば、国際公開第2012/068106号パンフレット、国際公開第2007/030366号パンフレット、Tetrahedron Lett. 2012, 53, 948-951、などに記載されている方法により製造できるか、市販されている。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、０℃～２００℃、好ましくは３０℃～１５０℃であり、より好ましくは５０℃～１２０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－６工程］
　本工程は上記Ａ－５工程で得られた化合物ａ６のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ７を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～８０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－７工程］
　本工程は上記Ａ－６工程で得られた化合物ａ７に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ａ９又はａ１０を反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドが挙げられる。なお、化合物ａ９又はａ１０は市販されているか、常法により製造することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－５０℃～２００℃、好ましくは－２０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
製造法Ａ ２
　　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂであり、Ｒ１Ａが置換されていてもよいアルコキシである式［Ａ２］で表される化合物Ａ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ａ、Ｒ１Ｂ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ１Ａ’’は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
　２－アミノ安息香酸誘導体（化合物ａ１１）は、例えば、Chemistry Letters, 2009, 38(3), 200-201、Organic Process Research & Development, 2009, 13(4), 698-705 などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－８工程］
　本工程は化合物ａ１１に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムを反応させた後にチオ硫酸ナトリウムを作用させることにより、化合物ａ１２を得る工程である。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－５０℃～１５０℃、好ましくは－３０℃～１００℃であり、より好ましくは－１０℃～６０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－９工程］
　本工程は上記Ａ－８工程で得られた化合物ａ１２のインダゾール１位にアミノ基の保護基Ｐを導入することにより、化合物ａ１３を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－１０工程］
　本工程は上記Ａ－９工程で得られた化合物ａ１３に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、種々のアルキル化剤と反応させることにより、化合物ａ１４を得る工程である。求電子剤としては、１－メチル－１－ニトロソウレア、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を用いることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム等、炭酸セシウム又は炭酸銀が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、好ましくはアセトニトリル又はジエチルエーテルが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－１１工程］
　本工程は上記Ａ－１０工程で得られた化合物ａ１４のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ１５を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ａ－１２工程］
　本工程は上記Ａ－１１工程で得られた化合物ａ１５を上記Ａ－５工程に準じた条件で化合物ａ１６へ変換する工程である。
［Ａ－１３工程］
　本工程は上記Ａ－１２工程で得られた化合物ａ１６を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物ａ１７へ変換する工程である。
［Ａ－１４工程］
　本工程は上記Ａ－１３工程で得られた化合物ａ１７を上記Ａ－７工程に準じた条件で化合物Ａ２へ変換する工程である。
製造法Ｂ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４である式［Ｂ１］で表される化合物Ｂ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｄ、Ｒ４及びｎは項１に定義されるとおりである）
［Ｂ－１工程］
　本工程は上記Ａ－６工程、Ａ－１３工程で得られた化合物ａ７又はａ１７に、種々の縮合剤又は塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｂ１又はｂ２を反応させることにより、化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。また使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～８０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
製造法Ｃ １
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４である式［Ｃ１］、［Ｃ２］で表される化合物Ｃ１及びＣ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ、Ｒ４、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｘ２はハロゲン等の脱離基であり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
［Ｃ－１工程］
　本工程は化合物ａ３、ａ５又はａ１５を、アゾ化合物類縁体及び有機リン化合物存在下、シクロヘキシルアルコールｃ３と光延反応を行うことにより化合物ｃ１を得る工程である。本工程において使用されるアゾ化合物類縁体は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。本工程において使用される有機リン化合物は、好ましくはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応としてSynlett, 2009, 16, 2673-2675、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(7), 2036-2042 に記載されている方法が挙げられる。なお、化合物ｃ３は、例えば、国際公開第2011/035159号パンフレット、国際公開第2010/032009号パンフレット、などに記載されている方法により製造できるか、市販されている。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ｃ－２工程］
　本工程は上記Ｃ－１工程で得られた化合物ｃ１のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ｃ２を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ｃ－３工程］
　本工程は上記Ｃ－２工程で得られた化合物ｃ２を、上記Ｂ－１工程に準じた条件で化合物Ｃ１へ変換する工程である。
［Ｃ－４工程］
　本工程は上記Ｃ－３工程で得られた化合物Ｃ１に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はジイソプロピルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～８０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
製造法Ｃ ２
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｃ３］、［Ｃ４］で表される化合物Ｃ３及びＣ４は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｘ２はハロゲン等の脱離基であり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
［Ｃ－５工程］
　本工程は上記Ｃ－２工程で得られた化合物ｃ２を、上記Ａ－１４工程に準じた条件で化合物Ｃ３へ変換する工程である。
［Ｃ－６工程］
　本工程は上記Ｃ－５工程で得られた化合物Ｃ３に、上記Ｃ－４工程に準じた条件で化合物Ｃ４へ変換する工程である。
製造法Ｄ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＣＲ２Ｅ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂである式［Ｄ１］で表される化合物Ｄ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒｘはカルボキシルの保護基を意味する）
［Ｄ－１工程］
　本工程は化合物ａ３、ａ５又はａ１５を、上記Ｃ－１工程に準じた条件で化合物ｄ１へ変換する工程である。
［Ｄ－２工程］
　本工程は上記Ｄ－１工程で得られたエステル化合物ｄ１を、対応するカルボン酸化合物ｄ２に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
［Ｄ－３工程］
　本工程は上記Ｄ－２工程で得られた化合物ｄ２に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ３を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、試薬等により異なるが、通常、－３０℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃であり、より好ましくは０℃～８０℃である。反応時間は通常１時間～４８時間程度であり、好ましくは１～２４時間、さらに好ましくは１～１６時間である。
　上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻などに記載された方法などを用いることができる。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患、具体的には、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
　本発明の化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
　塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ～Ｃで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25～1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
測定条件Ｂ
検出機器：ＨＰＬＣ：LCMS-2010EV (島津社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate (3μM, 2.1×30 mm) (Welch Materials社製)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.019% TFA／H2O、Ｂ液：0.038% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10～20：80（linear gradient）
　　1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃
測定条件Ｃ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer（40 eV）
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR（S-5μm，4.6 mm×50 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% TFA／CH3CN、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
　　0.5-4.8分；Ａ／Ｂ＝10：90～99：1（linear gradient）
　　4.8-5.0分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｄ
検出機器：Waters ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD
Ｃｏｌｕｍｎ： Waters UPLC BEH C18 1.7 m, 2.1×30 mm（Part.No.186002349）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% ギ酸／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
　　0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10～5：95（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.80 mL／分
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｅ
検出機器：島津 LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex（1.7μm C18，50 mm×2.10 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH、Ｂ液：0.05 % TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
　　0.0-1.9分；Ａ／Ｂ＝99：1
　　1.9-3.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｆ
検出機器：Waters ACQUITY UPLC
Ｃｏｌｕｍｎ：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm 2.1×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% ギ酸／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10～1：99（linear gradient）
　　1.3-1.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
　　1.5-2.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：50℃
参考例１
５－メチル－１－（４－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ１）の製造
　５－メチルインダゾール（９０１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃にて水素化ナトリウム（３２７ｍｇ）を添加し、４０℃で３０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液にｔｅｒｔ－ブチル ４－（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２８ｇ）を加えて９０℃で１９時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）で精製することにより化合物Ｑ１（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.93 (2H, br), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.89 (1H, s).
ｂ）５－メチル－１－（４－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール・塩酸塩（参考例１）の製造
　化合物Ｑ１（１．０４ ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－ジオキサン（３．３ｍＬ）を加え、常温で７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、参考例１（７２０ｍｇ）を得た。
参考例２
３－エトキシ－５－エチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ａ）５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－オール（化合物Ｑ２）の製造
　２－アミノ－５－ブロモ安息香酸（５０ｇ）の水溶液（２００ｍＬ）に塩酸（４６ｍＬ）を加え、０℃において亜硝酸ナトリウム水溶液（１７．７ｇ／３７ｍＬ）を加え、０℃において３０分間攪拌した。その後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液（７９．３ｇ／２００ｍＬ）を０℃にて滴下した後、常温で２時間攪拌した。塩酸（７０ｍＬ）を添加したのち、常温にて１８時間攪拌後、８０℃にて４時間攪拌した。反応溶液を塩基性にすることにより、析出した固体を溶解させた後、再度酸性にすることにより、固体を析出させた。固体を濾取し、減圧乾燥させることで、化合物Ｑ２（３６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, s), 10.67 (1H, s), 11.75 (1H, s)． 
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－３－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物Ｑ３）の製造
　化合物Ｑ２（５．００ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（３．６０ｇ）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１４４ｍｇ）を添加後した。常温にて１０分攪拌した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカルボネート（５．１４ｇ）を添加し１０時間常温で攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによりＱ３（４．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d-DMSO): 1.61 (9H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.94 (2H, m)．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－３－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（化合物Ｑ４）の製造
　化合物Ｑ３（１５．０ｇ）、ヨードエタン（７．５ｇ）、炭酸セシウム（３１．３ｇ）のアセトニトリル反応溶液（２５０ｍＬ）を８０℃にて１６時間加熱攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製することによりＱ４（９．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72 (9H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.85 (2H, m)
ｄ）５－ブロモ－３－エトキシ－１Ｈ－インダゾール（化合物Ｑ５）の製造
　化合物Ｑ４（７．６０ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、常温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄したのち濾取し、減圧乾燥することで化合物Ｑ５（６．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s).
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－３－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｑ６）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ５（２．０３ｇ）の脱水ＤＭＦ溶液（１２０ｍＬ）に、窒素雰囲下、水素化ナトリウム（１．１７ｇ）を加え、０℃にて３０分攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ－ブチル ４－（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０８ｇ）を加えて９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０）で精製することにより化合物Ｑ６（３．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, s), 1.90 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz).
ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－エトキシ－５－ビニル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｑ７）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ６（２．４０ｇ）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサン（１．０９ｇ）、炭酸セシウム（５．５１ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロライド（０．８３ｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）－水（５ｍＬ）反応溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：４０）で精製することにより化合物Ｑ７（２．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (12H, m), 1.90 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.2 Hz, 11.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, 1.6 Hz).
ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－エトキシ－５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｑ８）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ７（１．６２ｇ）、水酸化パラジウム（II）／炭素（１６２ｍｇ）のエタノール反応溶液（１８０ｍＬ）を水素雰囲気下、常温にて１６時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Ｑ８（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, m), 4.28 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (2H, m), 7.63 (1H, s). 
ｈ）３－エトキシ－５－エチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（参考例２）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ８（１．４５ｇ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、常温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで参考例２（１．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (2H, br), 2.50 (2H, br), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.28 (2H, br), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.49 (1H, s). 
参考例３
５－エトキシ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ａ）５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール（化合物Ｑ９）の製造
　５－ヒドロキシインダゾール（２．６８ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にヨウ化エチル（３．２８ｇ）、炭酸カリウム（４．１６ｇ）を加え室温で１日攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することによりＱ９（１．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.98 (1H, s).
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ１０）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ９（８１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃にて水素化ナトリウム（２２０ｍｇ）を添加し、４０℃で３０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液にｔｅｒｔ－ブチル ４－（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ）を加えて９０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより化合物Ｑ１０（５２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.99 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.91 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, br), 4.50 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.87 (1H, s). 
ｃ）５－エトキシ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩（参考例３）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１０（６３７ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（１．３８ｍＬ）を加え、常温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで化合物 参考例３（４８４ｍｇ）を得た。
参考例４
シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル シス－４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシルカルバメート（化合物Ｑ１１）の製造
　５－ブロモインダゾール（１５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（５０ｇ）のＴＨＦ反応溶液を０℃で１５分攪拌した。反応溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３８．５ｇ）を窒素雰囲気下０℃にて滴下した後、５０℃にて１日攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）、石油エーテル（９０ｍＬ）を添加し常温にて２時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：８０～１：１５）で精製することにより化合物Ｑ１１（８．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.80 (2H, m), 1.94-2.10 (4H, m), 2.18 (2H, m), 3.93 (1H, br), 4.45 (1H, m), 4.90 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, s).
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル シス－４－（５－ビニル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシルカルバメート（化合物Ｑ１２）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１１（５．００ｇ）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサン（４．５７ ｇ）、炭酸セシウム（１２．４０ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロライド（０．７５ｇ）のジオキサン（１５０ｍＬ）－水（２５ｍＬ）反応溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０～１：１０）で精製することにより化合物Ｑ１２（４．００ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.96-2.12 (4H, m), 2.20 (2H, m), 3.94 (1H, br), 4.47 (1H, m), 4.92 (1H, br), 5.24 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s).
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシルカルバメート（化合物Ｑ１３）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１２（４．００ｇ）、水酸化パラジウム（II）／炭素（２０％、４００ｍｇ）のエタノール反応溶液（１００ｍＬ）を水素雰囲気下、常温にて１６時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Ｑ１３(３．５０ｇ)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.79 (2H, m), 1.95-2.10 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.93 (1H, br), 4.46 (1H, m), 4.98 (1H, br), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s). 
ｄ）シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシルアミン 塩酸塩（参考例４）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１３（２．５０ｇ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、常温で８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸エチルで洗浄した後、濾取し、減圧乾燥することで参考例４（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, dDMSO): 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.87-2.02 (6H, m), 2.21 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35 (1H, m), 4.73 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s).
参考例５
シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸（参考例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ａ）エチル シス－４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｑ１４）の製造
　５－ブロモインダゾール（５．００ｇ）、エチル トランス－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（８．７３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．３ｇ）のＴＨＦ反応溶液（１５０ｍＬ）を０℃で１５分攪拌した。反応溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（９．０３ｇ）を窒素雰囲気下０℃にて滴下した後、５０℃にて１３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）、石油エーテル（３０ｍＬ）を添加し常温にて２時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：８０～１：１５）で精製することにより化合物Ｑ１４（３．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.20 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 H), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, s).
ｂ）エチル シス－４－（５－ビニル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物Ｑ１５）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１４（３．８０ｇ）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサン（３．９０ｇ）、炭酸セシウム（１０．５ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム ジクロライド（０．３８ｇ）のジオキサン（８０ｍＬ）－水（８ｍＬ）反応溶液を窒素雰囲気下、９０℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０～１：１０）で精製することにより化合物Ｑ１５（２．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.70 (1H, m), 4.22 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.47 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.72 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 H), 7.67 (1H, s), 7.95 (1H, s).
ｃ）エチル シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル)シクロヘキサンカルボキシレート（Ｑ１６）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１５（３．００ｇ）、水酸化パラジウム（II）／炭素（２０％、３００ｍｇ）のエタノール反応溶液（８０ｍＬ）を水素雰囲気下、常温にて１６時間攪拌した。反応終了後、セライトで濾過し、溶媒を留去することにより化合物Ｑ１６（２．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (7H, m), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 4.25 (1H, q, J = 7.6 Hz), 4.48 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.92 (1H, s).
ｄ）シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸（参考例５）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１６（２．００ｇ）、水酸化リチウム（３２ｍｇ）のメタノール反応溶液（５ｍＬ）に 水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え常温で７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水（３０ｍＬ）を加え、１０％塩酸水にてｐＨを５～６とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し参考例５を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.25-2.50 (4H, m), 2.70-2.83 (3H, m), 4.45 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.95 (1H, s).
参考例６
５－（２Ｈ３）メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール・塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ１７）の製造
　ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（３７．２５ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０００ｍＬ）に５－ブロモインダゾール（５４．５２ｇ）を添加し、室温で１５分間攪拌した。反応溶液にｔｅｒｔ－ブチル ４－（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９８．７４ｇ）を添加した後、反応溶液を１日間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより化合物Ｑ１７（４５．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.52 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz, 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.94 (1H, s).
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－（２Ｈ３）メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ１８）の製造
　化合物Ｑ１７（５．７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に－７８℃においてｎ－ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、７．６１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を－７８℃にて３時間攪拌した後、－７８℃にて重水素化ヨウ化メチル（４．３５ｇ）を添加した。常温にて１６時間攪拌後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：２）で精製することにより化合物Ｑ１８（３．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (9H, s), 2.02 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.22 (2H, m), 2.96 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.54 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s). 
ｃ）５－（２Ｈ３）メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール・塩酸塩（参考例６）の製造
　化合物Ｑ１８（２２５ｍｇ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－ジオキサン（３．３ｍＬ）を加え、５５℃にて２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、参考例６（２２５ｍｇ）を得た。
参考例７
４－（４－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ａ）２－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（化合物Ｑ２０）の製造
　２－ブロモ－５－フルオロフェノール（１０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．６８ｇ）及び臭化ベンジル（７．５１ｍＬ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ去し、化合物Ｑ１９を粗生成物として得た。
　ジイソプロピルアミン（２．８８ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液、６．１９ｍＬ）を滴下した。－７８℃にて１０分間攪拌した後、化合物Ｑ１９（４．１０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。反応液を－７８℃にて１時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）を加え、同温にて５分間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合液より再結晶することにより化合物Ｑ２０（３．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.03 (2H, s), 6.78-6.90 (1H, m), 7.22-7.51 (5H, m), 7.64-7.78 (1H, m), 10.14 (1H, s).
ｂ）４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（化合物Ｑ２１）の製造
　化合物Ｑ２０（３．０ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４７ ｇ）及びＯ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩（８１０ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した後、残渣に１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）及びヒドラジン水和物（１５ｍＬ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、１，２－ジメトキシエタン層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で精製することにより化合物Ｑ２１（１．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.40 (2H, s), 7.06-7.16 (1H, m), 7.30-7.62 (6H, m), 8.06 (1H, s), 10.58 (1H, br s).
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ２２）の製造
　水素化ナトリウム（２７１ｍｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に化合物Ｑ２１（１．３７ｇ）を加え、室温にて５分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブチル ４－（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８９ｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製することにより化合物Ｑ２２（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.84-3.06 (2H, m), 4.19-4.39 (2H, m), 4.41-4.58 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.00-7.08 (1H, m), 7.28-7.60 (6H, m), 7.99 (1H, s).
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－（ベンジルオキシ）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ２３）の製造
化合物Ｑ２２（１．２ｇ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、塩化メチル亜鉛（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、１．２４ｍＬ）を滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製することにより化合物Ｑ２３（９８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.09 (2H, m), 2.11-2.41 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.83-3.10 (2H, m), 4.19-4.61 (3H, m), 5.33 (2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.32-7.55 (5H, m), 8.02 (1H, s).
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ２５）の製造
　化合物Ｑ２３（９８１ｍｇ）のエタノール／酢酸エチル（３／１、２０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物Ｑ２４をアセトン（１０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（８１７ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．２８４ｍＬ）を加えて２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～２０：８０）で精製することにより化合物Ｑ２５（６１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.07 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.21-4.43 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43-4.55 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 8.02 (1H, s).
ｆ）４－エトキシ－５－メチル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩（参考例７）の製造
　化合物Ｑ２５（６１１ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－ジオキサン（１．８ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶をろ取することにより参考例７（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.14 (2H, m), 2.17-2.41 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.99-3.22 (2H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81-4.98 (1H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.79-9.03 (1H, m), 9.06-9.29 (1H, m).
実施例１
Ｎ－（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　参考例１(６００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にトランス－フェニル－４－メトキシシクロヘキサンカルバメート（５６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより実施例１（５６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.06 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.93-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.90 (1H, s).
実施例２
４－（３－エトキシ－５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　上記の実験で得られた参考例２（１３６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にフェニル－４－ピランカルバメート（９７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０７μＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより実施例２（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (7H, m), 1.99 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.98 (3H, m), 4.12 (2H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.58 (1H, m), 7.23 (2H, m), 7.48 (1H, s).
実施例３
（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　上記の実験で得られた参考例３（２５ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）のＤＭＦ 溶液（１．０ｍＬ）に４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１４ｍｇ）を添加し、常温で１日攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで実施例３（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.66 (6H, m), 2.16-2.02 (6.6H, m), 2.56 (1H, s), 2.77 (1H, s), 3.23 (1H, s), 3.99 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1H, m), 4.70 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.82 (1H, s).
実施例４
Ｎ－（シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル）－４，４－ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　上記の実験で得られた化合物 参考例４（９４ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（９５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３６μＬ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（５５ｍｇ）を添加し、常温で１日攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで実施例４（７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65-2.08 (12H, m), 2.10-2.30 (5H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.25 (1H, m), 4.51 (1H, m), 5.81 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s).
実施例５
１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－（シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　上記の実験で得られた参考例４（１３１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にフェニル ４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルバメート（１１９ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２８μＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することにより実施例５（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.25 (13H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.65 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.55 (1H, m), 5.00 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.93 (1H, s).
実施例６
シス－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　上記の実験で得られた化合物 参考例５（１５５ｍｇ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１０７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９９μＬ）のＤＭＦ溶液（３．０ ｍＬ）に４，４－ジフルオロシクロヘキシルアミン（７７ｍｇ）を添加し、常温で１日攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することで実施例６（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (2H, m), 1.70-2.22 (12H, m), 2.30-2.48 (3H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, m), 4.52 (1H, m), 5.45 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.87 (1H, s).
実施例７～１０１
　対応する原料化合物を用いて実施例１～２と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
実施例１０２～１１８
　対応する原料化合物を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
実施例１１９～１２６
　対応する原料化合物を用いて実施例４、５と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
実施例１２７～１３１
　対応する原料化合物を用いて実施例６と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
実施例１３２～１４１
　対応する原料化合物を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
実施例１４２及び１４３
　対応する原料化合物を用いて実施例１、２と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
実施例１４４
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－［５－（２Ｈ３）メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例６(２２５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）にトランス－フェニル－４－メトキシシクロヘキサンカルバメート（１７６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;酢酸エチル）で精製することにより実施例１４４（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.16 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.07 (6H, m), 2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.97-3.07 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, m), 4.11 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.55 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8,6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.90 (1H, s).
LC-MS：[M+H]＋ /Rt (min) = 374.4/4.63 (Method A)
実施例１４５
４－（４－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　参考例７（８９ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５６ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトランス－フェニル－４－メトキシシクロヘキサンカルバメート（７５ｍｇ）を加え、８０℃にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０～１：１００）で精製した後、再結晶（酢酸エチル：ヘキサン）することにより実施例１４５（６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.56 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-2.41 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.92-3.21 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.59-3.77 (1H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 8.01 (1H, s).
実施例１４６～３０３
　対応する原料化合物を用いて実施例１、２、１４４及び１４５と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
　ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin （cat#R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
　培地には２．５％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２－３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
　継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks （cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍｍｏｌ／Ｌ Hepes（cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA） Buffer （pH7.4）、F-10 Nutrient Mixture （Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート（cat#781090, Greiner,Germany）に播種した。
　播種翌日、Viviren（cat#E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。
（２）試験化合物の調製
　試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2％ BSA（cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。
（３）ＰＡＭ活性評価
　α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　表８に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例４、８、１３、１７、１８、２０、２３、４０、４１、１１９及び２２０は、より強いＰＡＭ活性を示した。
試験例２．ｈＥＲＧ阻害試験
　自動パッチクランプ装置 QPatch HT（Sophion Bioscience A/S）を用いて、ホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧ（human ether-a-go-go）遺伝子を安定発現させたＣＨＯ細胞おけるｈＥＲＧカリウム電流を記録した。ｈＥＲＧ電流は、ボルテージクランプモードで膜電位を－８０ｍＶに保持し、２０ミリ秒間－５０ｍＶにした後５秒間＋２０ｍＶに脱分極させ、続いて５秒間－５０ｍＶに再分極させた時のテール電流の振幅を評価した。刺激は１５秒おきに繰り返し行い、実験は室温（２２±２℃）で行った。化合物は１細胞あたり４濃度を各濃度５分間累積投与し、各濃度における化合物適応前の電流の大きさと較べて阻害された電流の阻害率を算出し、Ｈｉｌｌ式により５０％阻害濃度を計算した（ＩＣ５０［μｍｏｌ／Ｌ］）。試験溶液は以下のものを用いた。：細胞外溶液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：２ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、４ ＫＣｌ、１４５ ＮａＣｌ、１０グルコース、細胞内溶液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：５.４ ＣａＣｌ２、１.８ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、３１ ＫＯＨ、１０ ＥＧＴＡ、１２０ ＫＣｌ、４ ＡＴＰ
　実施例化合物を用いて、試験例２に従って行ったｈＥＲＧ阻害試験の結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
試験例３．反応性代謝物試験
　化合物から肝ミクロソームでの代謝により生成する代謝物のうちダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応するものを検出し定量した。代謝物-ダンシル化グルタチオン結合物濃度の測定は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Waters社製UPLC）を用いて行った。
　実施例化合物を用いて、試験例３に従って行った反応性代謝物試験の結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
試験例４．ラットＰＫ試験
　７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与又はメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
経口投与：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
　採取した血液を４℃に設定した冷却遠心分離機をもちいて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブを元に薬物動態パラメーターを算出した。
　この試験により本発明化合物が薬物動態的に優れていることを証明することができ、例えば実施例１の化合物の生物学的利用率は４１％、実施例１６３の化合物の生物学的利用率は４１％、実施例２２７の化合物の生物学的利用率は６９％であった。
試験例５．蛋白結合率の測定
　96 well Equilibrium Dialyzer MW10K（HARVARD APPARATUS）を用いて，平衡透析法により血清中タンパク結合率の測定を行った。ヒト血清は凍結ヒト血清プールド（コスモバイオ，No.12181201）を，緩衝液はPBS pH 7.4（GIBCO，No.10010-023l）を用いた。
　この試験により本発明化合物の蛋白結合率が低いことを証明することができ、例えば実施例１の化合物の血漿中での蛋白結合率は ８４．７％、脳内での蛋白結合率は９１．９％であった。
試験例６．脳内移行性の測定
　血漿及び脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し，その上清のフィルターろ過後の試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて定量することにより，血漿及び脳内濃度を求めた。
　この試験により本発明化合物が脳内移行性に優れていること証明することができ、例えば実施例１の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は１．２７、実施例１６３の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は２．０１、実施例２２７の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は１．９２、実施例２５８の化合物の脳内濃度／血漿中濃度比は１．５５であった。
試験例７．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価（以下ｍＯＲＴとする）
　体重２５－３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第２試行における記憶増強作用を評価した。
　この試験により本発明化合物は極めて低用量から、持続的に認知機能改善効果を有することを証明することができ、例えば実施例１の化合物は最小有効用量が０．１ｍｇ／ｋｇであり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇにおいても薬効の減弱は認められなかった。また、実施例７４の化合物は最小有効用量が０．１ｍｇ／ｋｇであり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇにおいても薬効の減弱は認められなかった。また、実施例６３の化合物は３ｍｇ／ｋｇ、実施例６６の化合物は１ｍｇ／ｋｇにおいて薬効が認められた。
試験例８．ラットＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下 Ｙ－ｍａzｅ試験とする）
　２８０－３００ｇのＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラット（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ字型迷路試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ＨＢｒ（cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan）皮下投与により記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明化合物を前処置し、記憶障害改善作用を評価した。
　この試験により本発明化合物は極めて低用量から、持続的に認知機能改善効果を有することを証明することができ、例えば実施例１の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇより有意に認知機能を改善した。また、実施例７４の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇより有意に認知機能を改善した。実施例６３の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇより認知機能改善傾向が認められた。
　以上で説明したように、式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。

Claims (23)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ａは、ＣＲ１Ｅ又は窒素原子を表し、
    　Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４、ＣＲ２Ｅ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、ＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂを表し、
    　Ｒ１Ａは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ６ＣＯＲ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；－ＮＲ６Ｒ７；シアノ；－ＣＯＮＲ６Ｒ７；－ＮＲ６ＣＯＲ７；又は－ＳＯ２Ｒ６を表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７は同時には水素原子ではなく、
    　Ｒ１Ｂ～Ｒ１Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ６’Ｒ７’、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６’Ｒ７’、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ３－１０シクロアルコキシ（該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該へテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ６’Ｒ７’、－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’及び－ＮＲ６’ＣＯＲ７’からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；－ＮＲ６’Ｒ７’；シアノ；－ＣＯＮＲ６’Ｒ７’；－ＮＲ６’ＣＯＲ７’；又は－ＳＯ２Ｒ６’を表し、ここにおいて、Ｒ６’及びＲ７’は同時には水素原子ではなく、
    　Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシを表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅのうち、２個がＣ１－６アルキルであるとき、一緒になってさらに４～１０員の飽和炭素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４は、同一又は異なって、フェニル、単環ヘテロアリール、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；フェニル；単環ヘテロアリール；又は水素原子を表し（該シクロアルキル、該飽和複素環、該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、アリール（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びフッ素からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４～１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではなく、
    　Ｒ５～Ｒ１１、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ６及びＲ７、Ｒ６’及びＲ７’、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）それぞれ一緒になって４～１０員の飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　ｎは、１又は２を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ 、Ｎ－ＣＯ－Ｒ４又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　ｎが１である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのいずれか一方が水素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅが、同一又は異なって、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；含窒素単環ヘテロアリール；又は水素原子であり（該シクロアルキル、該飽和複素環及び該含窒素単環ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－６シクロアルキル又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環（該環は、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、（２）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（３）Ｒ４は、水素原子ではない、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３－６シクロアルキル、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；又はＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ又はＣＲ２Ｅ－ＮＲ５－ＣＯＲ４である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ａが、ＣＲ１Ｅである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ及びＲ４が、同一又は異なって、フッ素及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子であり（該シクロアルキル及び該飽和複素環は、フッ素、Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、（１）Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、共に水素原子ではなく、かつ、（２）Ｒ４は、水素原子ではない、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｅが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ３ＡＲ３Ｂである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ-（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（３－エトキシ－５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    （４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル)メタノン、
    Ｎ－（シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル）－４,４－ジフルオロシクロへキサンカルボキサミド、
    １－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－（シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル）ウレア、
    シス－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ－シクロヘキシル－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－プロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－シクロヘキシル－４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－シクロペンチルピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（３－（メトキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（３－エチル－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－シクロヘキシル－４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－３－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－エチル－３－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（４－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（４－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    Ｎ－（トランス－４－エトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、及び、
    （４－（５－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。
  14. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－（（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    （４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－（５－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－エチル－３－イソプロポキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（テロラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（４－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、
    ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキサミド、及び
    Ｎ－（トランス－４－エトキシシクロヘキシル）－４－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド。
  15. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  16. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する疾患の治療剤。
  17. 　アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、請求項１６に記載の治療剤。
  18. 　神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１７に記載の治療剤。
  19. 　請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法。
  20. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  21. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
  22. 　アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  23. 　アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
PCT/JP2013/060744 2012-04-10 2013-04-09 新規１位置換インダゾール誘導体 WO2013154109A1 (ja)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2013247697A AU2013247697B2 (en) 2012-04-10 2013-04-09 Novel 1-substituted indazole derivative
US14/128,516 US9309221B2 (en) 2012-04-10 2013-04-09 1-substituted indazole derivative
MX2014012236A MX2014012236A (es) 2012-04-10 2013-04-09 Derivado novedoso de indazol 1-sustituido.
JP2014510175A JP6088491B2 (ja) 2012-04-10 2013-04-09 新規１位置換インダゾール誘導体
KR1020147031017A KR20150000900A (ko) 2012-04-10 2013-04-09 신규한 1-치환된 인다졸 유도체
CN201380030356.3A CN104395292B (zh) 2012-04-10 2013-04-09 1‑取代的吲唑衍生物
CA2869143A CA2869143A1 (en) 2012-04-10 2013-04-09 Novel 1-substituted indazole derivative
BR112014025201A BR112014025201A2 (pt) 2012-04-10 2013-04-09 derivado de indazol 1-substituído
RU2014144951A RU2014144951A (ru) 2012-04-10 2013-04-09 Новое 1-замещенное производное индазола
EP13774975.0A EP2837623A4 (en) 2012-04-10 2013-04-09 NEW 1-SUBSTITUTED INDAZONE DERIVATIVE
US14/137,904 US9051295B2 (en) 2012-04-10 2013-12-20 1-substituted indazole derivative
US14/137,895 US8765786B2 (en) 2012-04-10 2013-12-20 1-substituted indazole derivative
HK15103338.8A HK1202860A1 (en) 2012-04-10 2015-04-02 Novel 1-substituted indazole derivative 1-
US15/060,902 US20160355511A1 (en) 2012-04-10 2016-03-04 Novel 1-substituted indazole derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012089057 2012-04-10
JP2012-089057 2012-04-10

Related Child Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/128,516 A-371-Of-International US9309221B2 (en) 2012-04-10 2013-04-09 1-substituted indazole derivative
US14/137,904 Continuation US9051295B2 (en) 2012-04-10 2013-12-20 1-substituted indazole derivative
US14/137,895 Continuation US8765786B2 (en) 2012-04-10 2013-12-20 1-substituted indazole derivative
US15/060,902 Division US20160355511A1 (en) 2012-04-10 2016-03-04 Novel 1-substituted indazole derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013154109A1 true WO2013154109A1 (ja) 2013-10-17

Family

ID=49327671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/060744 WO2013154109A1 (ja) 2012-04-10 2013-04-09 新規１位置換インダゾール誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (4) US9309221B2 (ja)
EP (1) EP2837623A4 (ja)
JP (1) JP6088491B2 (ja)
KR (1) KR20150000900A (ja)
CN (1) CN104395292B (ja)
AU (1) AU2013247697B2 (ja)
BR (1) BR112014025201A2 (ja)
CA (1) CA2869143A1 (ja)
HK (1) HK1202860A1 (ja)
MX (1) MX2014012236A (ja)
RU (1) RU2014144951A (ja)
TW (1) TWI606043B (ja)
WO (1) WO2013154109A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014038623A1 (ja) * 2012-09-07 2014-03-13 大日本住友製薬株式会社 ３－（４－ピペリジル）－インダゾール誘導体
JP2015096495A (ja) * 2013-10-08 2015-05-21 大日本住友製薬株式会社 新規１位置換インダゾール誘導体からなる医薬

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014025201A2 (pt) 2012-04-10 2017-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd derivado de indazol 1-substituído
MX2015004285A (es) * 2012-10-02 2015-08-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Derivado de imidazol.
CN107619392B (zh) * 2016-07-15 2021-01-01 西华大学 1h-吲唑-4-醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
US20230286978A1 (en) * 2020-04-09 2023-09-14 Disarm Therapeutics, Inc. Indazole derivatives as inhibitors of sarm1
CN114790174B (zh) * 2022-04-14 2023-09-29 淮阴工学院 一种连续合成1h-吲唑类化合物的方法

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041803A1 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
WO2003093250A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
WO2005073219A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Smithkline Beecham Corporation Fused heteroaryl derivatives for use as p38 kinase inhibitors in the treatment of i.a. rheumatoid arthritis
WO2006138510A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 The Regents Of The University Of California Substituted enaminones as nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2007030366A1 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
WO2008157404A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
WO2009001132A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pyrazinone derivatives and their use in the treatment of lung diseases
JP2009513677A (ja) * 2005-10-25 2009-04-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
WO2009088103A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridylamidine compound or salt thereof, and agricultural or horticultural fungicide composition containing the same as active ingredient
WO2010032009A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
WO2011035159A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Aryl sulphone derivatives as calcium channel blockers
WO2011051282A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 N.V. Organon (1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use for the treatment of atherosclerosis
WO2012068106A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2012133509A1 (ja) 2011-03-29 2012-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体
WO2012176763A1 (ja) 2011-06-20 2012-12-27 大日本住友製薬株式会社 新規インダゾール誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4824578B2 (ja) * 2003-12-22 2011-11-30 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
WO2009046025A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
BR112014025201A2 (pt) 2012-04-10 2017-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd derivado de indazol 1-substituído

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041803A1 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
WO2003093250A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
WO2005073219A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Smithkline Beecham Corporation Fused heteroaryl derivatives for use as p38 kinase inhibitors in the treatment of i.a. rheumatoid arthritis
WO2006138510A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 The Regents Of The University Of California Substituted enaminones as nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2007030366A1 (en) 2005-09-06 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
JP2009513677A (ja) * 2005-10-25 2009-04-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
WO2008157404A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
WO2009001132A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pyrazinone derivatives and their use in the treatment of lung diseases
WO2009088103A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridylamidine compound or salt thereof, and agricultural or horticultural fungicide composition containing the same as active ingredient
WO2010032009A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Pimco 2664 Limited Aryl-phenyl-sulfonamido-cycloalkyl compounds and their use
WO2011035159A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Aryl sulphone derivatives as calcium channel blockers
WO2011051282A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 N.V. Organon (1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use for the treatment of atherosclerosis
WO2012068106A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2012133509A1 (ja) 2011-03-29 2012-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体
WO2012176763A1 (ja) 2011-06-20 2012-12-27 大日本住友製薬株式会社 新規インダゾール誘導体

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Experimental Chemistry Textbook", vol. 1, MARUZEN
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 20, 2002, pages 2925 - 2930
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, no. 7, 2007, pages 2036 - 2042
CHEMISTRY LETTERS, vol. 38, no. 3, 2009, pages 200 - 201
EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 24, 2010, pages 4662 - 4670
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 13, no. 4, 2009, pages 698 - 705
See also references of EP2837623A4 *
SYNLETT, vol. 16, 2009, pages 2673 - 2675
TETRAHEDRON LETT., vol. 43, 2002, pages 2695 - 2697
TETRAHEDRON LETT., vol. 53, 2012, pages 948 - 951
TETRAHEDRON, vol. 62, 2006, pages 7772 - 7775
THEODORA W. GREENE; PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014038623A1 (ja) * 2012-09-07 2014-03-13 大日本住友製薬株式会社 ３－（４－ピペリジル）－インダゾール誘導体
JP2015096495A (ja) * 2013-10-08 2015-05-21 大日本住友製薬株式会社 新規１位置換インダゾール誘導体からなる医薬

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2013154109A1 (ja) 2015-12-17
EP2837623A4 (en) 2015-12-16
KR20150000900A (ko) 2015-01-05
JP6088491B2 (ja) 2017-03-01
RU2014144951A (ru) 2016-06-10
AU2013247697A1 (en) 2014-10-23
US20160355511A1 (en) 2016-12-08
US9051295B2 (en) 2015-06-09
US20140121243A1 (en) 2014-05-01
CA2869143A1 (en) 2013-10-17
US20150031681A1 (en) 2015-01-29
TWI606043B (zh) 2017-11-21
CN104395292B (zh) 2017-03-01
MX2014012236A (es) 2014-11-25
EP2837623A1 (en) 2015-02-18
CN104395292A (zh) 2015-03-04
AU2013247697B2 (en) 2017-03-02
HK1202860A1 (en) 2015-10-09
US8765786B2 (en) 2014-07-01
US9309221B2 (en) 2016-04-12
TW201345904A (zh) 2013-11-16
US20140121244A1 (en) 2014-05-01
BR112014025201A2 (pt) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6088491B2 (ja) 新規１位置換インダゾール誘導体
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
CN105764905B (zh) 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
WO2014054635A1 (ja) イミダゾール誘導体
WO2012133509A1 (ja) 新規ベンズイミダゾール誘導体
TWI434840B (zh) 吡唑啶－３－酮衍生物
WO2014054634A1 (ja) ピリミジン誘導体
JP6693520B2 (ja) ピペラジン誘導体
JP2014073982A (ja) 新規ベンズイミダゾール誘導体からなる医薬
JP6088476B2 (ja) 新規１位置換インダゾール誘導体からなる医薬
JP2015199722A (ja) イミダゾール誘導体からなる医薬
WO2014038623A1 (ja) ３－（４－ピペリジル）－インダゾール誘導体
JP2015054844A (ja) シクロアルカン誘導体
WO2015152254A1 (ja) ５員環ヘテロアリール誘導体
JP5665537B2 (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
WO2015152253A1 (ja) ４－アリールイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13774975

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14128516

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2869143

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014510175

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2014/012236

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013774975

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013247697

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20130409

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20147031017

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014144951

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014025201

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014025201

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20141009