CN1147493C - 噁唑并和噻唑并[4,5－c]喹啉－4－胺及其类似物和含有它的药物组合物 - Google Patents

噁唑并和噻唑并[4,5－c]喹啉－4－胺及其类似物和含有它的药物组合物

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Abstract

本申请记载了噁唑并、噻唑并和硒唑并[4，5-C]喹啉-4-胺及其类似物，包括制备方法及新颖中间体的用途。本发明化合物是免疫调节剂，且促进细胞因子的生物合成(包括干扰素和/或肿瘤坏死因子的生物合成)，及抑制T-援助-型2免疫应答。本发明的化合物还可用于处理病毒和肿瘤病。

Description

噁唑并和噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其类似物和含有它的药物组合物
发明领域
本发明涉及噁唑并、噻唑并和硒唑并[4，5-c]喹啉-、四氢喹啉-4-胺及其类似物、以及用于制备的中间体。本发明也涉及含有上述化合物的药物组合物以及这些化合物作为免疫调节剂和用于诱导细胞因子生物合成(包括干扰素-α-生物合成和/或肿瘤坏死因子-α-生物合成)的应用。
发明背景和相关现有技术
作为对1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环体系的首次可靠报道，Backman等人在 J. Org.Chem.15，1278-1284(1950)描述了可用作抗疟药剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成方法。以后报道了各种取代1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成方法。例如，Jain等人在 J.Med.Chem.11，第87-92页(1968)中已合成了可用作抗惊厥剂和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。Baranov等人在 Chem.Abs.85.94362(1976)和Bereyl等人在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中也已报道了2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
在上述报道后，现已发现1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代衍生物可用作抗病毒药、支气管扩张剂和免疫调节剂。这些报道记载在美国专利4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,266,675；5,268,376；5,346,905；5,389,640；5,605,899；5,352,784；5,446,153和5,482,936中。Shen等人的美国专利4,038,396和4,131,677描述了一些噁唑并和噻唑并吡啶。它们具有抗炎、止痛和解热性能。
发明概述
本发明提供用通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐
式中：
R1选自氧、硫或硒；
R2选自氢、烷基、烷基-OH、卤代烷基、链烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-链烯基、链烯基-X-烷基、链烯基-X-链烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、杂环基、烷基-X-杂环基、链烯基-X-杂环基、芳基、烷基-X-芳基、链烯基-X-芳基、杂芳基、烷基-X-杂芳基、或链烯基-X-杂芳基；
R3和R4分别选自氢、X-烷基、卤素、卤代烷基、-N(R5)2；或当结合在一起时，R3和R4形成稠合芳环、杂芳环、脂环或杂环；
X选自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或一个化合键；
R5各为H或C1-8烷基；
前提是R1是硫时，R3不是-NH2。
本发明的第二方面提供含有治疗有效量的通式I(a)表示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体的药物组合物：
Figure C9981137200072
式中：
R1选自氧、硫或硒；
R2选自氢、烷基、烷基-OH、卤代烷基、链烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-链烯基、链烯基-X-烷基、链烯基-X-链烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、杂环基、烷基-X-杂环基、链烯基-X-杂环基、芳基、烷基-X-芳基、链烯基-X-芳基、杂芳基、烷基-X-杂芳基、或链烯基-X-杂芳基；
R3和R4分别选自氢、X-烷基、卤素、卤代烷基、-N(R5)2；或当结合在一起时，R3和R4形成稠合芳环、杂芳环、脂环或杂环；
X选自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或一个化合键；
R5各为H或C1-8烷基；
通式I(a)的化合物可用于诱导动物(包括人类)中某些细胞因子的生物合成。可用本发明化合物诱导的细胞因子包括，但不限于干扰素，特别是α干扰素和α肿瘤坏死因子。因此，本发明还提供一种通过对动物给予有效量含有通式I(a)化合物的组合物诱导动物中细胞因子生物合成的方法。由于能诱导细胞因子生物合成，本发明的化合物能用于治疗许多疾病，包括病毒和肿瘤疾病。本发明还提供一种通过对主体给予治疗有效量含有通式I(a)化合物的组合物治疗主体疾病的方法。
本发明的另一方面提供用通式II表示的中间体化合物：
Figure C9981137200081
式中：
R1选自氧、硫或硒；
R2选自氢、烷基、烷基-OH、卤代烷基、链烯基、烷基-X-烷基、烷基-X-链烯基、链烯基-X-烷基、链烯基-X-链烯基、烷基-N(R5)2、烷基-N3、烷基-O-C(O)-N(R5)2、杂环基、烷基-X-杂环基、链烯基-X-杂环基、芳基、烷基-X-芳基、链烯基-X-芳基、杂芳基、烷基-X-杂芳基、链烯基-X-杂芳基、-SO2CH3和-CH2-O-C(O)-CH3；
R3和R4分别选自氢、X-烷基、卤素、卤代烷基、-N(R5)2；或当结合在一起时，R3和R4形成稠合芳环、杂芳环、脂环或杂环；
X选自-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-C(O)O-、或一个化合键；
R5各为H或C1-8烷基。
发明的详细描述
本发明包括通式I的化合物、含有通式I(a)化合物的药物组合物、使用通式I(a)的化合物的治疗方法以及用于制备通式I和I(a)的化合物的通式II中间体化合物。
如果没有另作说明，本文中所用的术语“烷基”和“链烯基”是指含有1-20个，较好1-10个，更好1-8个碳原子的直链或支链烃基或环状基团(即环烷基和环烯基)。常见的烷基例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伸丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。示例性的环状基团包括环丙基、环戊基、环己基、环己烯基和金刚烷基。当使用前缀“烷”(如“烷氧基”)时，也具有相同的含义。
术语“芳基”是指碳环芳环或芳环***。芳基较好是六元环(如苯基)或芳族多环***(如萘基)。最优选的芳基是未取代的或可被下述的一个或多个取代基取代的苯基。其它合适的芳基的实例包括联苯基、芴基和茚基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳环或芳环***，其中的杂原子选自氮、氧或硫。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基等。如果R3和R4结合在一起形成5或6元杂芳环，杂原子是氮、氧或硫，且环中可含有一个或多个这样的原子。该杂原子较好是氮或硫。由R2和R4形成的优选杂芳环用如下结构式表示，式中两条线表示稠合的位置。
“杂环基”包括含有至少一个环中杂原子(如O、S、N)的非芳族环或环***。杂环基的例子包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶子基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基等。
所有上述的环和环***可以是未取代的或被选自烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、卤素、卤代烷基、多卤代烷基、全卤代烷基(如三氟甲基)、三氟烷氧基(如三氟甲氧基)、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基羰基、链烯基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、腈基或烷氧基羰基的一种或多种取代基取代。优选的取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基甲基和三氟甲基。
术语“卤素”是指卤原子，如氟、氯、溴或碘。
本发明包括任何药学上可接受形式的化合物，包括异构体(如非对映体和对映体)、盐、溶剂化物、多晶型物等。
如上所述，通式I和I(a)化合物能形成“药学上可接受的盐”。通式I和I(a)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括由无毒无机酸(如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成的盐和无毒有机酸(如脂族一元羧酸和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族或芳族磺酸等)形成的盐。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、xinafoate、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。同样合适的是氨基酸(如精氨酸等)盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(例如参见Berge SM等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.1977；66：1)。
这些化合物的酸加成盐按常规方法制备，即将游离碱与足量的所需酸接触，形成盐。通过使所得的盐与碱接触，然后用常规方法分离游离的碱，可以再生游离碱。
优选的通式I和I(a)化合物中，R1是氧或硫。优选的R2取代基包括烷基和烷氧基烷基，特别优选的是C1-4烷基。
R3和R4较好结合在一起，形成稠合的苯环或吡啶环。这些苯环或吡啶环可以取代或未取代。
最优选的化合物是用通式III或IV表示的化合物：
Figure C9981137200111
式中R2的定义同上，R是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、卤素、卤代烷基、多卤代烷基、全卤代烷基(如三氟甲基)、三氟烷氧基(如三氟甲氧基)、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基羰基、链烯基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、腈基或烷氧基羰基。
本发明化合物的实例包括：
2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-1，1-二甲基乙酯；
2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲醇；
2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4，8-二胺；
2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
8-溴-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-甲基-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺；
2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺；
7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
以及药学上可接受的盐，特别是它们的盐酸盐。
化合物的制备方法
本发明的化合物可按反应图解I制备，其中R1、R2、R2和R4的定义同上。
在反应图解I的第(1)步中，通式V的化合物与羧酸或其等价物反应，产生通式VI的化合物。羧酸的合适等价物包括酸酐、酰氯、原酯和1，1-二烷氧基链烷酸酯。选择羧酸或其等价物，以便在通式VI化合物中产生所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯产生R2为氢的通式VI化合物，乙酸酐产生R2为甲基的通式VI化合物。反应可在没有溶剂但在多磷酸之类酸的存在下进行，该反应较好在通式为R2C(O)OH的羧酸的存在下进行。该反应在充分加热下进行，以除去作为反应副产物产生的醇或水。通式V的化合物是已知的，或可用常规的方法制备(例如参见Bachman等，Journal of the American Chemical Society，69，365-371页(1947)；Ambrogi等，Synthesis，656-658页(1992)；Adler等，Journal of the Chemical Society，194-1797页(1960)；Sus等，JustusLiebigs Annalen der Chemie，583，150-160页(1953)；和Sus等，JustusLiebigs Annalen der Chemie，593，91-126页(1955))。
在反应图解I的第(2)步中，通式VI的化合物被氧化形成通式II的N-氧化物。该氧化反应用常规能形成N-氧化物的氧化剂进行。优选的反应条件包括在环境条件下使通式VI化合物的氯仿溶液与3-氯过苯甲酸反应。该氧化反应也可在合适的溶剂(乙酸乙酯或乙酸甲酯)中用过乙酸进行。
在反应图解I的第(3)步中，通式II的N-氧化物被胺化，产生通式I的化合物。步骤(3)包括(i)通式II的化合物与酰基化剂反应，然后(ii)所得的产物与胺化剂反应。步骤(3)的第(i)部分包括通式II的N-氧化物与酰基化剂反应。合适的酰基化剂包括烷基或芳基磺酰氯(如苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的。对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(3)的第(ii)部分包括部分(i)的产物与过量的胺化剂反应。合适的胺化剂包括氨(如氢氧化铵)和铵盐(如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。该反应较好按如下步骤进行：即将通式II的N-氧化物溶解或悬浮在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，然后在溶液或悬浮液中加入胺化剂，再慢慢加入酰基化剂。可用常规的方法分离产物或其药学上可接受的盐。
或者，步骤(3)可按如下方法进行，(i)使通式II的N-氧化物与异氰酸酯反应，然后(ii)水解所得的产物。部分(i)包括N-氧化物与异氰酸酯反应，其中异氰酸酯基是结合在羰基上的。优选的异氰酸酯包括异氰酸三氯乙酰酯和异氰酸酯芳酰酯(如异氰酸苯甲酰酯)。异氰酸酯与N-氧化物的反应通过将异氰酸酯加入N-氧化物的惰性溶剂(如二氯甲烷)溶液中在基本上无水的条件下进行。部分(ii)涉及部分(i)产物的水解。水解可用常规的方法进行，如在任选地含有催化剂(如低级烷醇碱金属盐或氨)的水或低级烷醇中进行加热。
                          反应图解I
Figure C9981137200141
R1为氧或硫，且R3和R4一起形成任意取代的芳环的本发明化合物可按反应图解II进行制备，式中R和R2的定义同上。
在反应图解II的第(1)步中，通式VII的3-氨基-4-羟基喹啉或3-氨基-4-巯基喹啉与羧酸或其等价物反应，产生通式VIII的噁唑并或噻唑并[4，5-c]喹啉。羧酸的合适等价物包括酸酐、酰氯、原酯和1，1-二烷氧基链烷酸酯。选择羧酸或其等价物，以便在通式VIII化合物中产生所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯产生R2为氢的通式VIII化合物，乙酸酐产生R2为甲基的通式VIII化合物。反应可在没有溶剂但在多磷酸之类酸的存在下进行，该反应较好在通式为R2C(O)OH的羧酸的存在下进行。该反应在充分加热下进行，以除去作为反应副产物产生的醇或水。式VII的3-氨基-4-羟基喹啉或3-氨基-4-巯基喹啉是已知的，或可用已知的方法制备。
在反应图解II的第(2)步中，通式VIII的噁唑并或噻唑并[4，5-c]喹啉被氧化形成通式IX的噁唑并或噻唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通式IV是通式II的亚属。该氧化反应用常规能形成N-氧化物的氧化剂进行。优选的反应条件包括在环境条件下使通式VIII化合物的氯仿溶液与3-氯过苯甲酸反应。该氧化反应也可在合适的溶剂(乙酸乙酯或乙酸甲酯)中用过乙酸进行。
在反应图解II的第(3)步中，通式IX的N-氧化物被胺化，产生通式III的噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或通式IV的或噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通式IX和通式IV都是通式I的亚属。步骤(3)包括(i)通式IX的化合物与酰基化剂反应，然后(ii)所得的产物与胺化剂反应。步骤(3)的第(i)部分包括通式IX的N-氧化物与酰基化剂反应。合适的酰基化剂包括烷基或芳基磺酰氯(如苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的。对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(3)的第(ii)部分包括部分(i)的产物与过量的胺化剂反应。合适的胺化剂包括氨(如氢氧化铵)和铵盐(如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。该反应较好按如下步骤进行：即将通式IX的N-氧化物溶解或悬浮在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，然后在溶液或悬浮液中加入胺化剂，再慢慢加入酰基化剂。可用常规的方法分离产物或其药学上可接受的盐。
或者，步骤(3)可按如下方法进行，(i)使通式IX的N-氧化物与异氰酸酯反应，然后(ii)水解所得的产物。部分(i)包括N-氧化物与异氰酸酯反应，其中异氰酸酯基是结合在羰基上的。优选的异氰酸酯包括异氰酸三氯乙酰酯和异氰酸酯芳酰酯(如异氰酸苯甲酰酯)。异氰酸酯与N-氧化物的反应通过将异氰酸酯加入N-氧化物的惰性溶剂(如二氯甲烷)溶液中在基本上无水的条件下进行。部分(ii)涉及部分(i)产物的水解。水解可用常规的方法进行，如在任选地含有催化剂(如低级烷醇碱金属盐或氨)的水或低级烷醇中进行加热。
                        反应图解II
R1为硫的本发明化合物也可按反应图解III进行制备，式中R2、R2和R4的定义同上。
在反应图解III的步骤(1)中，通式X的化合物与通式为R2C(O)Z(式中R2的定义同上，Z是氯或溴)的酰基卤反应，产生通式XI的酰胺。该反应通过在叔胺的存在下以有控制的方式(如滴加)将酰基卤加入通式X化合物在合适溶剂(如吡啶或二氯甲烷)中的溶液或悬浮液中进行。
在反应图解III的步骤(2)中，通式XI的酰胺与五硫化磷反应，产生通式XII的化合物。该反应按如下步骤进行，即将五硫化磷加入通式XI化合物在合适溶剂(如吡啶)中的溶液或悬浮液中，然后加热形成的混合物。
反应图解III的步骤(3)和(4)可分别按反应图解I的步骤(2)和(3)相同的方法进行，分别产生通式XIII的N-氧化物(它是通式II的亚属)和通式XIV的化合物(它是通式I的亚属)。
                       反应图解III
R1为硫且R3和R4一起形成任意取代的芳环的本发明化合物也可按反应图解IV进行制备，式中R和R2的定义同上。
在反应图解IV的步骤(1)中，通式XV的3-氨基-4-羟基喹啉与通式为R2C(O)Z(式中R2的定义同上，Z是氯或溴)的酰基卤反应，产生通式XVI的N-(4-羟基喹啉-3-基)酰胺。该反应通过在叔胺的存在下以有控制的方式(如滴加)将酰基卤加入通式XV化合物在合适溶剂(如吡啶或二氯甲烷)中的溶液或悬浮液中进行。
在反应图解IV的步骤(2)中，通式XVI的N-(4-羟基喹啉-3-基)酰胺与五硫化磷反应，产生通式XVII的噻唑并[4，5-c]喹啉。该反应按如下步骤进行，即将五硫化磷加入通式XVI化合物在合适溶剂(如吡啶)中的溶液或悬浮液中，然后加热形成的混合物。
反应图解IV的步骤(3)和(4)可分别按反应图解II的步骤(2)和(3)相同的方法进行，分别产生通式XVIII的噻唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(它是通式II的亚属)和通式IV的噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(它是通式I的亚属)。
                       反应图解IV
Figure C9981137200171
2-位上的取代基可以按如下方法引入，即通过通式XIX的化合物
Figure C9981137200172
式中R1是氧或硫，R的定义同上，在极性非质子溶剂中与锂化剂(如二异丙基酰氨基锂或正丁基锂)反应，产生2-甲基上锂化的化合物。锂化的化合物然后与合适的试剂反应。该试剂含有能被锂化2-甲基取代的离去基团。合适试剂的实例包括卤代物(如甲基碘或氯甲基甲基醚)、醛(如苯甲醛)和酮(如丙酮)。该化合物然后可用上述的方法进行氧化和胺化，产生通式III或IV的化合物。
通式I的一些化合物可由通式I的另一些化合物直接制得。例如，2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的硝化产生8-硝基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，该硝基化合物的还原产生2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4，8-二胺。
药物组合物和生物学活性
本发明的药物组合物含有治疗有效量的通式I(a)化合物和药学上可接受的载体。
本文定义的术语“治疗有效量”表示化合物的用量足以产生所需的治疗效果，如细胞因子生物合成、抗肿癌活性或抗病毒活性。虽然用于本发明药物组合物的活性化合物的确切用量会根据本技术领域人员已知的因素，如化合物的理化性质和载体的性质与给药方式和要治疗的疾病而改变，但可以预期本发明的组合物含有足量的活性组分，以对对象提供约100ng/kg到约50mg/kg，优选的是约10微克/kg到5毫克/kg的化合物。可使用任何常规的剂型，如片剂、锭剂、非胃肠道剂型、糖浆剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、透皮贴剂、透粘膜贴剂等等。所用的剂型也取决于给药化合物的特性。例如，某些通式I(a)的化合物，特别是R1为硫的化合物有较低的口服生物有效性，当进入血液时会被迅速代谢。这些性质使这些化合物特别适用于治疗需要局部施用免疫反应修饰化合物的病例，如哮喘、基底细胞癌、宫颈上皮内瘤样病变等。
根据下列的试验方法进行的实验显示，本发明化合物能诱导产生某些细胞因子。这些结果表明，本发明化合物可用作以许多不同方式调节免疫反应的免疫反应修饰剂，使其能用于治疗各种疾病。
通过给予本发明化合物引起产生的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及特定的白介素(IL)。可用本发明化合物诱发生物合成的细胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12和各种其它细胞因子。在其它作用中，细胞因子抑制了病毒的产生和肿瘤细胞的生长，使该类化合物能用于***和病毒疾病。
除了能促进产生细胞因子的能力外，本发明化合物也可影响先天免疫反应的其它方面。例如，可刺激天然杀伤细胞活性，这可能是由于细胞因子诱导的作用。本发明化合物也可活化巨噬细胞，巨噬细胞又刺激氧化氮的分泌和再产生细胞因子。此外，该类化合物会引起B-淋巴细胞的增殖和分化，并可用于体外催熟树突细胞。
本发明化合物对获得性免疫反应也有作用。例如，虽然人们认为对T细胞或直接引起T细胞细胞因子没有直接作用，但在给予本发明化合物时可间接地引起T援助(helper)1型(Th1)细胞因子IFN-γ的产生，并抑制2-型辅助性T(Th2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生。该活性意味着这些化合物可用于治疗需要上调Th1应答和/或下调Th2应答的疾病。就通式I(a)化合物抑制T2免疫应答的能力来说，这些化合物被期望用于治疗遗传性过敏症，如遗传性皮炎、哮喘、过敏、过敏性鼻炎和全身性红斑狼疮；作为细胞介导的免疫性疫苗佐剂；和能用于治疗反复发作的真菌疾病和衣原体。
该化合物的免疫应答修饰作用使它们能用于治疗各种疾病。由于它们能诱导产生诸如IFN-α和TNF-α的细胞因子，这些化合物特别可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。该免疫调节活性提示，本发明化合物可用于治疗病毒性疾病(但不仅仅限于该种疾病)，如生殖器疣、寻常疣、足底疣、肝炎B、肝炎C、单纯性I型和II型疱疹、触染性软疣、HIV、CMV、VZV、颈上皮内瘤、人体***瘤病毒和相关的瘤；真菌疾病，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌性脑膜炎；瘤疾病，如基底细胞瘤、毛发细胞白血病、Kaposi肉瘤、肾细胞瘤、鳞状细胞瘤、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤和其它癌症；寄生虫疾病，如卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、荚膜组织浆菌病、弓形体病、锥体虫感染、利什曼病；细菌感染，如肺结核、鸟型结核分支杆菌。可用本发明化合物治疗的其它疾病包括湿疹、嗜曙红细胞增多、原发性的血小板减少、麻风、多发性硬化、Ommen综合征、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、Bowen病和Bowenoid丘疹病。本发明的化合物还用于加快伤口的愈合，包括慢性伤口。
因此，本发明提供了在动物中引起细胞因子生物合成的方法。该方法包括对动物给予有效量的通式I(a)化合物。能有效地引起细胞因子生物合成的化合物量是足以使一种或多种细胞类型，如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞以产生能增加细胞因子基底水平的一定量的一种或多种细胞因子，如INF-α、TNF-α、IL-1、6、10和12。准确量会根据本技术领域已知的因素而定，预期为约100ng/kg-50mg/kg，优选的是约10微克/kg到约5mg/kg。本发明进一步提供了治疗动物病毒感染的方法。该方法包括对动物给予有效量的通式Ia化合物。治疗或抑制病毒感染的有效量是使病毒感染的一个或多个症状，如病毒损害、病毒负载、病毒产生的速率和死亡率，与未治疗的对照动物相比有所减少。准确用量根据本技术领域已知的因素而定，但预期为100ng/kg-50mg/kg，优选的是约10微克/kg到约5mg/kg。
本发明的化合物可作为唯一的治疗剂给病人服用，或与一种或多种其它药剂形成治疗药剂。适与本发明免疫反应修饰化合物结合使用的药剂的实例包括，但不限于镇痛剂、抗菌剂、抗真菌剂、消炎剂、抗肿瘤剂、抗病毒剂、支气管扩张剂、麻醉剂和类固醇。
提供如下的实施例来对本发明作进一步的阐述，但绝不能认为本发明仅局限于这些实施例。
                         实施例
                         实施例1
             5N-氧化-2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200201
A部分
将3-氨基-4-巯基喹啉(约12克)在乙酸酐(150毫升)和乙酸(300毫升)的混合物中的悬浮液加热回流过夜。过滤反应混合物，以除去细固体。在真空下蒸发滤液。残余物用乙醇稀释，然后回流30分钟。所得的溶液在真空下进行浓缩，残余物用水稀释。用氢氧化钠使含水残余物变成碱性，然后用***萃取。合并***萃取液，用硫酸镁干燥，然后进行过滤。蒸馏滤液后得到12.8克粗产物。试样(800毫克)用己烷重结晶，产生黄色针状的2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉，熔点为95.5-97.5℃。分析结果：C11H8N2S的计算值：％C，65.97；％H，4.03；％N，13.99；实测值：％C，65.96；％H，4.16；％N 14.08。
B部分
将2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(5.0克，25毫摩尔)、3-氯过苯甲酸(9.5克，50-60％)和二氯甲烷(150毫升)混合，然后在室温下搅拌3小时。反应溶液用二氯甲烷(300毫升)稀释，然后用碳酸钠水溶液萃取，以除去酸。有机层用水洗涤，用乙酸乙酯稀释以消除混浊，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸馏得到4.5克粗产物。一小部分粗产物用甲醇重结晶，得到水合5N-氧化-2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉黄色针状物，熔点为150-160℃。分析结果：C11H18N2OS+0.75H2O的计算值：％C，57.50；％H，4.17；％N，12.19；实测值：％C，57.58；％H，4.10；％N，11.93。
                           实施例2
                2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将5N-氧化-2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.5克，6.9毫摩尔)加入二氯甲烷(10毫升)和氢氧化铵(25毫升)的混合物中。在激烈搅拌下向该反应混合物中加入甲苯磺酰氯(2.0克，10.4毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。将反应混合物回流，同时再加入二氯甲烷和氢氧化铵，直到薄层色谱表明反应完全为止。从反应混合物中蒸馏掉二氯甲烷，由含水残余物中过滤得到黄色的产物。该固体用水洗涤，干燥后得到1.2克的粗产物。将该固体溶解在稀盐酸中。溶液用活性炭处理，然后进行过滤。用氢氧化钠稀溶液使滤液变成碱性。过滤分离形成的沉淀物，用水洗涤，干燥，然后用甲醇/二氯甲烷重结晶后得到0.46克2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色粉末，熔点为184-187℃。分析结果：C11H9N3S的计算值：％C，61.37；％H，4.21；％N，19.52；实测值：％C，61.32；％H，4.52；％N，19.68。
                         实施例3
             2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
                      另一种合成方法
将异氰酸三氯乙酰酯(2.0毫升，16.8毫摩尔)加入5N-氧化-2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(3.03克，14.0毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)悬浮液中。室温下将反应混合物搅拌50分钟左右。真空下浓缩掉二氯甲烷，产生N-(2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗产物。该上述的酰胺溶解在甲醇中，然后加入甲醇钠(1毫升25％甲醇钠甲醇溶液)。将反应混合物回流加热40分钟，然后真空蒸馏掉甲醇。所得的棕色固体用水洗涤，干燥后得到2.85克粗产物。该粗产物用活性炭处理，然后用乙酸乙酯重结晶，得到2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，熔点为184-186℃。分析结果：C11H9N3S的计算值：％C，61.37；％H，4.21；％N，19.52；实测值：％C，61.48；％H，4.17；％N，19.60。
                          实施例4
              2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
将浓盐酸(0.2毫升12.1M)加入2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.5克)的甲醇(15毫升)溶液中。加入异丙醇，然后加热回流反应混合物，以除去大部分甲醇。过滤分离所得的沉淀物，用异丙醇洗涤，干燥后得到2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐固体，熔点为323-325℃。分析结果：C11H9N3S.HCl的计算值：％C，52.48；％H，4.00；％N，16.69；实测值：％C，52.46；％H，4.08；％N，16.52。
                         实施例5
             水合噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
A部分
将3-氨基-2-巯基喹啉(约18.5克)加入原甲酸三乙酯(26.0毫升)中。在蒸汽浴上将该反应混合物加热20分钟。加入甲酸(400毫升)，然后将反应混合物加热回流过夜。真空蒸馏掉大部分甲酸。将残余物与乙醇合并，然后加热回流30分钟。真空蒸馏掉乙醇。将残余物悬浮在水中，然后加入氢氧化钠，使其变成碱性。形成沉淀，用几份二氯甲烷萃取产生的固体。合并萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩后得到黄色固体。该固体用己烷重结晶后得到13.1克噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色固体，熔点为104-106℃。
B部分
在噻唑并[4，5-c]喹啉(12.5克，67毫摩尔)的乙酸甲酯(300毫升)悬浮液中加入过乙酸(21毫升32％的乙酸溶液，100毫摩尔)。将该反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。过滤分离沉淀物，再悬浮在水(100毫升)中。在该悬浮液中加入碳酸氢钠水溶液(100毫升)，将混合物搅拌1小时。过滤分离5N-氧化噻唑并[4，5-c]喹啉固体，用水洗涤，并干燥。
C部分
将异氰酸三氯乙酰酯(0.72毫升，6.0毫摩尔)加入5N-氧化-噻唑并[4，5-c]喹啉(1.10克，5.4毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)悬浮液中。室温下将反应混合物搅拌45分钟左右，然后真空蒸馏掉二氯甲烷，产生N-(噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗产物。将上述的酰胺与2M氨的甲醇溶液混合，在室温下搅拌2小时。真空蒸馏掉甲醇。将残余物悬浮在水中，与碳酸钠混合，然后搅拌10分钟。收集棕色的固体，用水洗涤，并加以干燥。将该固体悬浮在水中，加入盐酸(100毫升，6N)，并在蒸汽浴上加热该混合物。将混合物过滤，然后让滤液慢慢冷却至室温。过滤分离产生的沉淀物，干燥后产生0.75克棕色针状物。将该产物加热溶解在水中(100毫升)。加入活性炭，搅拌下将混合物加热5分钟。通过一层Celite过滤剂过滤该混合物。在蒸汽浴上加热滤液，以除去大部分水，然后让其冷却至室温。过滤分离沉淀物，干燥后得到0.30克水合噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，为白色结晶固体，熔点为284-285℃。分析结果：C10H7N3S.HCl.H2O的计算值：％C，46.97；％H，3.94；％N，16.43；实测值：％C，46.96；％H，3.99；％N，16.34。
                            实施例6
                     噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
将2-巯基噻唑并[4，5-c]喹啉(8.7克，0.04毫摩尔)悬浮在氢氧化钠(1.4克，0.04毫摩尔)的水溶液中。在该悬浮液中加入几滴50％氢氧化钠水溶液，直到大部分固体溶解为止。在30分钟内滴加过氧化氢(13.5毫升，30％，0.08摩尔)，同时用冷水浴将反应混合物的温度保持在25-35℃。移开冷水浴后，将反应混合物搅拌15分钟。向该反应混合物中滴加硫酸(2.5克，95.98％)。30分钟后，用50％氢氧化钠使该反应混合物变成碱性(pH 9-9.5)。该反应混合物用盐酸酸化(pH2.5)，沉淀出棕褐色的固体。然后在蒸汽浴上将该混合物加热15分钟，使沉淀溶解。让该溶液冷却至室温，形成沉淀。用50％氢氧化钠使该混合物变成碱性(pH9)。用乙酸乙酯萃取形成的油状产物。合并萃取物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩后产生3.3克噻唑并[4，5-c]喹啉棕褐色固体，熔点为104.4-105℃。分析结果：C10H6N2S的计算值：％C，64.19；％H，3.25；％N，15.04；实测值：％C，64.15；％H，3.26；％N，14.9。
B部分
将过乙酸(4.7毫升，32％)加入噻唑并[4，5-c]喹啉(2.8克)的乙酸甲酯溶液中。几分钟后形成沉淀。将该反应混合物加热回流，然后再用10毫升乙酸甲酯稀释。溶解大部分沉淀。1小时后，再加入3.1毫升过乙酸。将反应混合物加热过夜，然后让其冷却至室温。用庚烷共沸蒸馏掉乙酸甲酯和乙酸。将所得的油状产物悬浮在水中。用饱和碳酸氢钠溶液使混合物变成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩后得到0.6克5N-氧化-噻唑并[4，5-c]喹啉，为橙色固体，熔点为178.4℃(dec)。
C部分
将甲苯磺酰氯(0.3克)的水溶液滴加到5N-氧化-噻唑并[4，5-c]喹啉(0.3克)在氢氧化铵(5毫升)和二氯甲烷(50毫升)的混合物中的冷却(5℃)悬浮液中。滴加过程中温度保持在4-6℃。滴加完成后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。薄层色谱分析表明还存在原料。将反应混合物冷却，然后加入1当量甲苯磺酰氯。在室温下将反应混合物搅拌20分钟。真空蒸馏掉二氯甲烷。将残余物在少量的水中制成浆料。过滤混合物。用水洗涤分离的固体，干燥，然后用异丙醇重结晶，产生0.2克噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为橙色粉末，熔点为172.4℃(dec)。分析结果：C10H7N3S的计算值：％C，59.68；％H，3.50；％N，20.88；实测值：％C，59.82；％H，3.20；％N，19.50。
                              实施例7
                  5N-氧化-2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200241
A部分
在氮气氛下，将2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.0克，10.0毫摩尔，实施例2或3)放在一个干燥的烧瓶中。加入无水四氢呋喃(50毫升)，然后用干冰浴将该反应混合物冷却至-78℃。滴加入二异丙基氨基锂(1ithiumdiisopropylamide)(6.7毫升1.5M己烷溶液，10.0毫摩尔)。30分钟后加入甲基碘(0.95毫升，15.0毫摩尔)。40分钟后，让反应混合物温热至室温。用水猝灭反应混合物，然后用***(250毫升)萃取。萃取液用水洗涤(3×100毫升)，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩产生2.8克棕色的油状物。该产物用高效液相色谱(用3∶1己烷：乙酸乙酯洗脱)提纯，得到1.47克2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色油状物。
B部分
在2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.53克)氯仿(20cmol)溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.44克)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷(20毫升)稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤(3×100毫升)，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得的黄色固体用乙酸乙酯重结晶，产生0.32克5N-氧化-2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉固体，熔点为128℃。分析结果：C12H10N2OS的计算值：％C，62.59；％H，4.38；％N，12.16；实测值：％C，62.59；％H，4.27；％N，12.12。
                         实施例8
               2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
在5N-氧化-2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.90克，3.9毫摩尔)的二氯甲烷(60毫升)悬浮液中加入异氰酸三氯乙酰酯(0.51毫升，4.3毫摩尔)。在室温下将该反应混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩产生1.80克N-(2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺黄色固体。
B部分
将N-(2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺(0.40克)悬浮在氨的甲醇溶液(2M，20毫升)中，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。残余物用水洗涤，干燥后得到0.19克粗产物。该粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶后得到2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕褐色针状物，熔点为170-172℃。分析结果：C12H11N3S的计算值：％C，62.85；％H，4.83；％N，18.32；实测值：％C，62.58；％H，4.78；％N，18.08。
实施例9
2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的另一种合成方法
A部分
将丙酸酐(20毫升)加入到3-氨基-4-巯基喹啉(15克)的丙酸(100毫升)悬浮液中。将该反应混合物加热回流过夜，然后过滤除去沉淀物。真空浓缩滤液。残余物吸收在二氯甲烷(200毫升)中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥。该溶液用一层硅胶过滤，先用1∶1乙酸乙酯：己烷后用乙酸乙酯洗脱。蒸发滤液，得到2.6克2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色油状物。
B部分
将过乙酸(7.2克，32％)加入到2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉(5克)的乙酸乙酯(100毫升)溶液中。室温下将该反应混合物搅拌2天，过滤分离形成的沉淀物，用己烷洗涤，干燥后得到3.4克5N-氧化-2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉。
C部分
将异氰酸三氯乙酰酯(6.5毫升，54毫摩尔)加入5N-氧化-2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉(9.0克，39.1mmol)的二氯甲烷(500毫升)悬浮液。室温下将该反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩得到N-(2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗产物。将该粗产物加入氨的甲醇溶液(500毫升，2M)中，然后在室温下搅拌2小时左右。真空浓缩该反应混合物。将残余物溶在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤(2×150毫升)，然后用水洗涤(3×150毫升)，用硫酸镁干燥后真空浓缩。残余物用1，2-二氯乙烷重结晶，得到棕褐色的针状物。将该物质悬浮在水中，加入1当量的浓盐酸，加热混合物，使固体溶解。用活性炭处理该溶液，然后过滤。滤液冷却后，用碳酸钠使其变成碱性。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，然后用1，2-二氯乙烷重结晶，得到2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为黄色针状物，熔点为169-171℃。分析结果：C12H11N3S的计算值：％C，62.85；％H，4.83；％N，18.32；实测值：％C，62.79；％H，4.86；％N，18.22。
                         实施例10
             2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
将浓盐酸(18.5毫摩尔)加入2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.25克)的异丙醇热溶液中。将该反应混合物回流加热，以减少体积和除去水。将该反应混合物冷却至室温。过滤分离沉淀物，干燥后得到2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐固体，熔点为268-270℃。分析结果：C12H11N3S.HCl的计算值：％C，54.23；％H，4.55；％N，15，81；实测值：％C，54.25；％H，4.63；％N，15.71。
                         实施例11
               5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
使用实施例7，A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.50克，12.5毫摩尔)与二异丙基氨基锂反应，然后与乙基碘反应，产生0.28克2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉黄色结晶固体，熔点为54℃。分析结果：C13H12N2S的计算值：％C，68.39；％H，5.30；％N，12.27；实测值：％C，68.41；％H，5.19；％N，12.31。
B部分
使用实施例7，B部分中所述的一般方法，用3-氯过苯甲酸氧化2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.05克，4.6毫摩尔)，得到0.65克5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色固体，熔点为123℃。分析结果：C13H12N2OS的计算值：％C，63.91；％H，4.95；％N，11.47；实测值：％C，63.53；％H，4.88；％N，11.44。
                        实施例12
              2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200281
使用实施例8所述的方法，使5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.63克)与异氰酸三氯乙酰酯反应，然后用氨的甲醇溶液水解形成的酰胺中间产物，得到0.22克2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为白色结晶固体，熔点为140-142℃。分析结果：C13H13N3S的计算值：％C，.64.17；％H，5.38；％N，17.27；实测值：％C，64.31；％H，5.39；％N，17.13。
                           实施例13
          2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的另一种合成方法
A部分
使用实施例9，A部分所述的一般方法，使3-氨基-4-巯基喹啉(15克)的丁酸悬浮液与丁酸酐反应，得到2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色油状物。
B部分
使用实施例9的B部分中所述的一般方法，用过乙酸氧化2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(46克)，得到5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色结晶固体。
C部分
将氢氧化铵(50毫升)加入到5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(20克)的氯仿(500毫升)溶液中。用冰浴冷却该反应混合物，然后滴加甲苯磺酰氯(16克)的氯仿溶液。将反应混合物回流2小时，然后用额外的氯仿和水稀释，分层。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用1，2-二氯乙烷重结晶，得到2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕褐色固体，熔点为140-142℃。分析结果：C13H13N3S的计算值：％C，64.17；％H，5.38；％N，17.27；实测值：％C，64.10；％H，5.47；％N，17.29。
                        实施例14
              2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
使用实施例10所述的一般方法，使2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.75克)与1当量浓盐酸反应，得到2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，为灰白色结晶固体，熔点为234-237℃。分析结果：C13H13N3S.HCl的计算值：％C，55.81；％H，5.04；％N，15.02；实测值：％C，55.86；％H，5.02；％N，14.99。
                           实施例15
                5N-氧化-2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200291
A部分
使用实施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.0克，10毫摩尔)与二异丙基氨基锂(5.5毫升2M苯溶液)反应，然后与1-碘丁烷(1.8毫升)反应，得到1.1克2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色固体，熔点为62-64℃。
B部分
将过乙酸(1.50毫升32％乙酸溶液)加入2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.25克)的乙酸甲酯(50毫升)悬浮液中。将该反应混合物回流加热6小时。让反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷将其稀释，先用碳酸氢钠洗涤，后用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩后得到1.20克淡黄色固体。该物质用乙酸乙酯重结晶后得到0.90克5N-氧化-2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉，为白色结晶固体，熔点为142-144℃。分析结果：C15H16N2OS的计算值：％C，66.14；％H，5.92；％N，10.19；实测值：％C，65.63；％H，5.83；％N，10.28。
                           实施例16
                 2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将异氰酸三氯乙酰酯(0.51毫升)加入5N-氧化-2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室温下将该反应混合物搅拌75分钟，然后真空浓缩得到N-(2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗产物。将该酰胺与氨的甲醇溶液(40毫升2M)混合。加入二氯甲烷，以溶解所有的物质。当薄层色谱显示反应完全时，将反应混合物真空浓缩。将残余物与二氯甲烷和碳酸氢钠混合。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥后真空浓缩，得到白色固体。该物质用乙酸乙酯重结晶，得到2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色结晶固体，熔点为119-121℃。分析结果：C15H17N3S的计算值：％C，66.39；％H，6.31；％N，15.48；实测值：％C，66.21；％H，6.35；％N，15.39。
                              实施例17
                   5N-氧化-2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
使用实施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.50克，12.5毫摩尔)与二异丙基氨基锂(7.0毫升2M苯溶液)反应，然后与1-碘丙烷(3.0克)反应，得到1.19克2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色油状物。
B部分
使用实施例15中B部分所述的一般方法，用过乙酸氧化2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.33克)，得到0.5克5N-氧化-2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉固体，熔点为133-135℃。
                      实施例18
              2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例16所述的一般方法，将5N-氧化-2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.50克)转化成酰胺，然后水解，得到0.25克2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为黄色结晶固体，熔点为149-151℃。分析结果：C14H15N3S的计算值：％C，65.34；％H，5.87；％N，16.33；实测值；％C，64.88；％H，5.84；％N，16.03。
                      实施例19
          5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200312
A部分
使用实施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.50克，7.5毫摩尔)与二异丙基氨基锂(15.0毫升2M苯溶液)反应，然后与甲基碘(2.4毫升)反应，得到0.97克2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色油状物。
B部分
使用实施例15中B部分所述的一般方法，用过乙酸氧化2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉(0.95克)，得到0.84克5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉黄色固体，熔点为161-162℃。
                          实施例20
            2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例16所述的一般方法，将5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉(0.84克)转化成酰胺，然后水解，得到0.16克2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为黄色针状物，熔点为1 63-165℃。分析结果：C13H13N3S的计算值：％C，64.17；％H，5.38；％N，17.27；实测值；％C，63.49；％H，5.36；％N，17.09。
                               实施例21
             5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200322
A部分
使用实施例7中A部分所述的一般方法，先使2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(5.0克，25毫摩尔)与二异丙基氨基锂(15.0毫升2M苯溶液)反应，然后与苯甲醛(3.8毫升)反应，得到5.3克1-苯基-2-噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基-1-乙醇固体，熔点为147-148℃。
B部分
将浓盐酸滴加到1-苯基-2-噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基-1-乙醇(2.16克)的水(40毫升)悬浮液中，直到所有的固体溶解为止。滴加过程中用蒸汽浴加热该反应混合物。继续加热到用薄层色谱分析表明所有的原料已反应完为止。让反应混合物冷却至室温和形成沉淀。用碳酸钠中和反应混合物。搅拌下加入二氯甲烷，直到所有的沉淀溶解为止。分层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸汽后得到2.2克绿色固体。该固体用乙酸乙酯重结晶，得到1.55克2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉绿色结晶固体。分析结果：C18H12N2S的计算值：％C，74.97；％H，4.19；％N，9.71；实测值：％C，74.89；％H，4.17；％N，9.72。
C部分
将过乙酸(1.32毫升32％乙酸溶液)加入2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉(1.20克)的乙酸甲酯(50毫升)悬浮液中。形成沉淀。向反应混合物中加入乙醇，直到全部沉淀溶解。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温。过滤分离形成的沉淀物，干燥，用甲醇/二氯甲烷重结晶后得到5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色固体，熔点为268-270℃。分析结果：C18H12N2OS的计算结果：％C，71.03；％H，3.97；％N，9.20；实测值：％C，69.94；％H，3.87；％N，9.05。
                             实施例22
             2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200331
使用实施例16所述的一般方法，将5-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉(0.67克)转化为三氯乙酰胺，然后水解产生0.43克2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为黄色结晶固体，熔点为239-241℃。分析结果：C18H13N3S的计算结果：％C，71.26；％H，4.32；％N，13.85；实测值：％C，70.73；％H，4.15；％N，13.68。
                             实施例23
             5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将少量的催化剂(％5活性炭上的钯)加入2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉(1.16克，实施例21B部分)的乙酸(200毫升)悬浮液中。在50psi(3.5千克/厘米2)氢气氛下用Parr装置对该混合物还原1天。过滤反应混合物，以除去催化剂。将滤液真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到0.88克2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为油状固体。
B部分
使用实施例15中B部分所述的一般方法，用过乙酸氧化2-苯基乙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.90克)，得到0.63克5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为橙色结晶固体，熔点为165-169℃。分析结果：C18H14N2OS的计算值：％C，70.56；％H，4.60；％N，9.14；实测值：％C，69.59；％H，4.50；％N，9.04。
                          实施例24
            2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例16所述的一般方法，将5-氧化-2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉(0.63克)转化为三氯乙酰胺，然后水解产生0.21克2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为黄色结晶固体，熔点为158-159℃。分析结果：C18H15N3S的计算结果：％C，70.79；％H，4.95；％N，13.75；实测值：％C，70.29；％H，4.90；％N，13.66。
                          实施例25
        5N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇
Figure C9981137200351
A部分
在氩气氛下，将无水四氢呋喃(150毫升)加入到一个装有2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(8.40克)的干燥烧瓶中。用干冰浴将反应混合物冷却至-78℃。滴加入二异丙基氨基锂(23毫升2.0M苯溶液)。50分钟左右后，加入丙酮(5毫升)，让反应混合物温热至0℃。几小时后，用水猝灭反应，用氯仿稀释，然后用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残余物悬浮在水(200毫升)中，然后加热混合物。慢慢加入盐酸(6N)，直到所有固体溶解为止。加入活性炭，搅拌下将混合物加热5分钟左右。过滤混合物，以除去活性炭。滤液用碳酸钠中和，然后用氯仿萃取。氯仿萃取液用水洗涤几次，用硫酸镁干燥，真空浓缩后得到8.0克浅棕色固体。该固体用二氯甲烷/己烷重结晶后得到5.0克2-甲基-1-(噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇，为黄色结晶固体，熔点为155-157℃。分析结果：C14H14N2OS的计算值：％C，65.08；％H，5.46；％N，10.84；实测值：％C，64.97；％H，5.33；％N，10.90。
B部分
将过乙酸(4.8毫升32％乙酸溶液)加入2-甲基-1-(噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇(3.0克)的乙酸甲酯(200毫升)悬浮液中。将该反应混合物回流加热过夜，冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，然后与碳酸氢钠混合，激烈搅拌。过滤分离形成的沉淀物，然后将其溶解在甲醇/二氯甲烷中。将该溶液真空浓缩。将残余物与二氯甲烷混合，然后过滤除去不溶解的物质。将滤液真空浓缩，以得到2.6克所需的N-氧化物。用甲醇/水重结晶一小部分产物(0.2克)，得到5N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇固体，熔点为187-189℃。分析结果：C14H14N2O2S.1/3H2O的计算值：％C，59.98；％H，5.27；％N9.99；实测值：％C，60.09；％H，5.03；％N，10.00。
                       实施例26
氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-1，1-二甲基乙酯
将异氰酸三氯乙酰酯(3.2毫升)加入到5N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇(2.4克)的二氯甲烷(250毫升)溶液中。室温下将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物与氨的甲醇溶液(150毫升2M)搅拌2小时。真空除去甲醇。将残余物悬浮在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，然后用碳酸氢钠洗涤。过滤分离未溶解的物质，用水洗涤，用二氯甲烷洗涤，然后用甲醇/二氯甲烷重结晶，得到1.6克氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-1，1-二甲基乙酯固体，熔点为222-223℃。分析：C15H16N4O2S的计算值：％C，56.94；％H，5.09；％N，17.70；实测值：％C，56.71；％H，5.08；％N，17.52。
                       实施例27
         5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将乙氧基乙酰氯(6毫升，53.8毫摩尔)加入到3-氨基-4-巯基喹啉(4.6克，26.1毫摩尔)的乙氧基乙酸(50毫升)悬浮液中。在60℃将反应混合物加热过夜。将反应混合物真空浓缩，以除去一部分乙氧基乙酸。残余物与水(100毫升)混合，形成沉淀。用50％氢氧化钠溶液使该混合物变成碱性。过滤分离沉淀物，用水洗涤，然后干燥，得到2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为蓬松绿色固体。
B部分
在2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉(1.0克)的乙醇溶液中加入过乙酸(1.0毫升32％乙酸溶液)。在室温下将反应混合物搅拌1周。将反应混合物真空浓缩，然后与庚烷共沸蒸馏，除去乙酸。将残余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠洗涤，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用异丙醇重结晶，得到5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色晶体，熔点为138-140℃。分析结果：C13H12N2O2S的计算值：％C，59.98；％H，4.65；N％，10.76；实测值：％C，59.85；％H，4.66；％N，10.71。
                          实施例28
            2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将异氰酸三氯乙酰酯(0.7毫升)加入5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室温下将该反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩得到N-(2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗产物。将该酰胺溶在甲醇中，然后与1当量的甲醇钠混合。室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。再用2克N-氧化物进行第二次反应。将产物合并，用异丙醇重结晶，得到2.25克2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为浅黄色针状物，熔点为149-151℃。分析结果：C13H13N3S的计算值：％C，60.21；％H，5.05；％N，16.20；实测值：％C，59.86；％H，4.97；％N，16.16。
                          实施例29
           5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200372
A部分
将甲氧基乙酰氯(1.8毫升)加入3-氨基-4-巯基喹啉(2.8克)在甲氧基乙酸(15毫升)中的混合物。在140℃左右将反应混合物加热1小时，然后让其冷却至室温。用少量的水稀释反应混合物，用10％氢氧化钠溶液使其变成碱性，然后用二氯甲烷(300毫升)萃取。萃取液用碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到粗产物，为深色油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷中后，放在一层硅胶层上。用1∶1己烷：乙酸乙酯洗脱该硅胶层。将洗脱液真空浓缩，得到2.3克2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为橙色固体。
B部分
使用实施例27中B部分所述的一般方法，氧化2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉(1.7克)，得到1.8克5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色针状物，熔点为151-153℃。分析结果：C12H10N2OS的计算值：％C，58.52；％H，4.09；％N，11.37；实测值：％C，57.95；％H，3.98；％N，11.3。
                          实施例30
              2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例28所述的一般方法，使5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉(1.3克)反应，形成三氯乙酰胺，然后水解，得到2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为浅黄色针状物，熔点为183-185℃。分析结果：C12H11H3OS的计算值：％C，58.76；％H，4.52；％N，17.13；实测值：％C，58.69；％H，4.34；％N；17.14。
                          实施例31
             5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将3-氨基-4-巯基喹啉(4.6克)加入多磷酸(80克)中。加入异戊酸(3.5毫升)，然后在140℃将反应混合物加热2小时。将反应混合物倒入冰水(300毫升)混合物中。用一层Celite助滤剂过滤上述混合物，以除去一些不溶解物。用冰冷却下，用50％氢氧化钠溶液使滤液变成碱性，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷中，然后放在一层硅胶上，用1∶1乙酸乙酯：己烷洗脱。将洗脱液真空浓缩，得到2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
使用实施例27中B部分所述的一般方法，氧化2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉，得到2.5克5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉，黄色固体。
                          实施例32
           2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例28所述的一般方法，使5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉(2.5克)反应，形成三氯乙酰胺，然后水解，得到2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为浅黄色片状物，熔点为123-125℃。分析结果：C14H15N3S的计算值：％C，65.34；％H，5.87；％N，16.33；实测值：％C，64.87；％H，5.79；％N，16.18。
                          实施例33
             5N-氧化-2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将亚硫酰氯(1.5克)滴加到苯基乙酸(2克)的冷却二氯甲烷(10毫升)溶液中。让该混合物在室温下搅拌1小时，产生含有苯基乙酰氯的溶液。将三乙胺(4.3毫升)加入3-氨基-4-羟基喹啉的二氯甲烷(10毫升)悬浮液中，将所得的混合物放在冰浴冷却。将苯基乙酰氯溶液滴加到上述的冷却混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(10毫升)稀释所得的稠油状沉淀物，然后迅速搅拌1小时。过滤反应混合物。薄层色谱表明分离的固体和滤液都含有所需的产物。滤液用二氯甲烷和水稀释。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残余物与先前分离得到的固体合并，用80∶20异丙醇；水重结晶，得到1.3克N-(4-羟基喹啉-3-基)苯基乙酰胺针状物，熔点为253-255℃。分析结果：C17H14N2O2的计算值：％C，73.37；％H，5.07；％N，10.07；实测值：％C，73.16；％H，5.03；％N，10.07。
B部分
将五硫化磷(1.6克)加入到N-(4-羟基喹啉-3-基)苯基乙酰胺(1.0克)的吡啶悬浮液中。将反应混合物回流加热，直到反应完全为止。将反应混合物真空浓缩，然后用水共沸蒸馏，以除去大多数吡啶。把残余物与水混合，用碳酸钠中和，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉固体。
部分C
使用实施例27中B部分所述的一般方法，将2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉(3.3克)氧化，以得到2.1克5N-氧化-2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉，为黄色固体，熔点为185-186℃。分析结果：C17H12N2OS的计算值：％C，69.84；％H，4.14；％N，9.58；实测值：69.51；％H，4.06；％N，9.55。
                           实施例34
            2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐
Figure C9981137200411
将异氰酸三氯乙酰酯(1.2毫升，10.3毫摩尔)加入5N-氧化-2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.0克，6.8毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩得到粗的N-(2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺。将上述的酰胺溶解在甲醇中。加入甲醇钠(1当量)。将该反应混合物放在蒸汽浴上加热30分钟，然后让其冷却至室温。过滤分离形成的沉淀，然后悬浮在甲醇和异丙醇的混合物中。加入盐酸，开始时溶解了所有的固体。然后结晶出白色固体。过滤分离出上述的物质，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到1.5克2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，熔点为152-155℃。分析结果：C17H13N3S.HCl的计算值：％C，62.28；％，4.30；％N，12.82；实测值：％C，62.05；％H，4.23；％N，12.82。
                          实施例35
            5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将催化剂(0.1克10％铂/碳(platinum on carbon)加入6-甲基-3-硝基-4-羟基-喹啉(1克)在乙醇(25毫升)和氢氧化铵(0.5毫升)的溶液中。在室温和氢气氛下用Parr装置还原上述的混合物。过滤反应混合物，除去催化剂，然后真空浓缩。将残余物与水混合，并加热。滴加盐酸，直到所有的固体溶解为止。向该溶液中加入活性炭。过滤该混合物。在滤液中加入盐酸(2毫升12N)。重结晶三次，得到0.50克3-氨基-6-甲基-4-羟基喹啉盐酸，熔点＞310℃。分析结果：C10H10N2O.HCl的计算值：％C，57.02；％H，5.26；％N，13.30；实测值：％C，56.92；％H，5.16；％N，13.24。
B部分
在3-氨基-6-甲基-4-羟基喹啉盐酸盐的二氯甲烷(400毫升)悬浮液加入三乙胺(11.46毫升)。加入丁酰氯(4.46毫升)。将反应混合物放在蒸汽浴上加热30分钟。溶液用碳酸氢钠稀释，然后过滤。滤液用碳酸氢盐洗涤，然后真空浓缩。残余物用异丙醇重结晶，得到半水合3-丁酰氨基-6-甲基-4-羟基喹啉固体，熔点为274-277℃。分析结果：C14H16N2O2.1/2H2O的计算值：％C，66.39；％H，6.76；％N，11.06；实测值：％C，66.56；％H，6.46：％N，11.03。
C部分
将五硫化磷(12.9克)加入半水合3-丁酰氨基-6-甲基-4-羟基喹啉与吡啶的混合物中。将该反应混合物回流加热90分钟，与冰和碳酸钠的混合物混合，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液真空浓缩。残余物用甲苯稀释，然后真空浓缩，得到粗固体。该产物用柱色谱提纯，用20％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉黄色固体。
D部分
使用实施例7中B部分所述的一般方法，用3-氯过苯甲酸氧化8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉，得到4.19克粗产物。该粗产物用异丙醇重结晶后，得到2.0克5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉固体，熔点为143-145℃。分析结果；C14H14N2OS的计算值：％C，65.09；％H，5.46；％N，10.84；实测值：％C，64.86；％H，5.40；％N，10.88。
                             实施例36
                 8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
使用实施例28的一般方法，将5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉转化成N-(8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺，然后水解得到1.32克8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺结晶固体，熔点为147-149℃。分析结果：C14H15N3S的计算值：％C，63.54；％H，5.87；％N，16.33；实测值：％C，64.97；％H，5.76；％N，16.25。
                         实施例37
             (4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲醇
Figure C9981137200431
A部分
将三乙胺(7.3毫升)加入3-氨基-4-羟基喹啉(5克)的二氯甲烷(50毫升)悬浮液中。将该混合物放在冰浴中冷却，然后滴加乙酰氧基乙酰氯(3毫升)。室温下将此反应混合物搅拌2小时。所得的稠沉淀物用水(10毫升)稀释，迅速搅拌20分钟，然后过滤分离。薄层色谱分析表明固体和滤液都含有所需的产物。将滤液真空浓缩。将残余物与水混合，然后过滤。合并的固体用80∶20异丙醇：水结晶，得到N-(4-羟基喹啉-3-基)乙酰氧基乙酰胺，熔点为224-225℃。
B部分
使用实施例33中B部分所述的一般方法，使N-(4-羟基喹啉-3-基)乙酰氧基乙酰胺(5.3克)与五硫化磷反应，得到2.9克乙酸噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基甲酯固体。
C部分
使用实施例27中B部分所述的一般方法，用过乙酸氧化乙酸噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基甲酯，得到乙酸噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基甲酯-5N-氧化物，为棕褐色结晶固体。
D部分
将异氰酸三氯乙酰酯(0.65毫升)加入乙酸噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基甲酯-5N-氧化物(1.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室温下将该反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在甲醇中。加入甲醇钠(1当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤分离所得的沉淀物，然后干燥，得到0.68克(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲醇白色固体，熔点为247-249℃。分析结果，C11H9N3OS的计算值：％C，57.13；％H，3.92；％N，18.17；实测值：％C，56.85；％H，3.96；％N，17.83。
                          实施例38
                 2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使3-氨基-4-羟基喹啉(6克)与乙酸酐(8当量)一起回流，直到用薄层色谱分析表明反应已完全为止。将反应混合物冷却，用冰和水稀释，用10％氢氧化钠溶液使其变碱性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用柱色谱(用甲醇/乙酸乙酯洗脱硅胶)提纯，得到5.1克2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
室温下搅拌含2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(5.0克)、过乙酸(5当量)和乙醇的混合物。2小时后加入更多的过乙酸(2当量)，然后继续搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。残余物用庚烷共沸蒸馏，得到4.2克5N-氧化-2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉。
C部分
将异氰酸三氯乙酰酯(3.6毫升)慢慢加入5N-氧化-2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(4.0克)和二氯甲烷的冷却混合物中。将反应混合物搅拌几小时，然后真空浓缩，得到粗的N-(2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺。该产物与氨的甲醇溶液(2M)搅拌，然后搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用柱色谱(用乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)提纯，得到1.2克2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，熔点为195-197℃。分析结果：C11H9N3O的计算值：％C，66.32；％H，4.55；％N，21.09；实测值：％C，65.96；％H，4.44；％N，20.68。
                        实施例39
              2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
使3-氨基-4-羟基喹啉盐酸盐(6克)与丙酸酐(8当量)一起回流，直到用薄层色谱分析表明反应已完全为止。将反应混合物冷却，用冰和水稀释，用10％氢氧化钠溶液使其变碱性，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用柱色谱(用甲醇/乙酸乙酯洗脱硅胶)提纯，得到4.0克2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
将2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉(3.5克)、过乙酸(4.5毫升32％乙酸溶液)和乙酸甲酯(40毫升)混合，在50℃加热几小时。将反应混合物真空浓缩。残余物用己烷制成浆料，然后过滤，得到2.5克5N-氧化-2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉固体。
C部分
将异氰酸三氯乙酰酯(2毫升)慢慢加入5N-氧化-2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉(2.5克)和二氯甲烷的冷却混合物中。将反应混合物搅拌几小时，然后真空浓缩，得到粗的N-(2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺。该产物与氨的甲醇溶液(2M)搅拌，然后搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物用柱色谱(用乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)提纯，得到2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，熔点为175-178℃。分析结果：C12H11N3O的计算值：％C，67.59；％H，5.20；％N，19.71；实测值：％C，67.19；％H，4.86；％N，20.43。
                      实施例40
            5N-氧化-2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200461
A部分
将3-氨基-4-羟基喹啉盐酸盐(1.97克，10.0毫摩尔)、三乙胺(1.01克，10.1毫摩尔)和戊酸酐(9.3克，50.0毫摩尔)混合在一起，然后加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒在冰上。用10％氢氧化钠溶液将混合物的pH值调节到12。将该混合物搅拌到全部冰熔化为止，然后用***萃取。合并醚萃取物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩产生棕褐色的固体。该固体用快速色谱(flash chromatograph)(用3∶2乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱)提纯，产生1.45克2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
搅拌下将过乙酸(1.6克，6.8毫摩尔32％乙酸溶液)加入2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉(1.4克，6.2毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液中。室温下将反应混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸钾溶液猝灭。分层。将有机层真空浓缩，得到棕褐色固体。用***将该固体制成浆料，然后过滤，得到0.6克5N-氧化-2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉，熔点为120-121℃。分析结果：C14H14N2O2的计算值：％C，69.41；％H，5.82；％N，11.56；实测值：％C，69.22；％H，5.76；％N，11.59。
                       实施例41
             2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200462
在氮气氛和搅拌下，将异氰酸三氯乙酰酯(0.6克，3.40毫摩尔)加入5N-氧化-2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉(0.55克，2.27毫摩尔)的无水二氯甲烷(20毫升)溶液中。将反应混合物在室温下保持2小时，然后真空浓缩，得到粗的N-(2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺油状物。将该油状物溶在甲醇(25毫升)中。在该溶液中加入甲醇钠(0.49克25％溶液，2.27毫摩尔)。将反应混合物回流加热2小时，然后真空浓缩。把残余物加入乙酸乙酯中，用水洗涤。乙酸乙酯层真空浓缩，产生橙色油状物。该固体用快速色谱提纯两次，第一次用乙酸乙酯洗脱，第二次用30％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到0.15克2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，熔点为96-98℃。分析结果：C14H15N3O的计算值：％C，69.69；％H，6.27；％N，17.41；实测值：％C，69.23；％H，6.06；％N，17.07。
                           实施例42
               2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4，8-二胺
Figure C9981137200471
将硝酸钾(0.46克，4.52毫摩尔)加入2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1克，4.11毫摩尔，实施例12)的硫酸(10毫升)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后倒在冰上，用氢氧化铵中和(pH＝7)，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到1克的黄色固体。该固体用异丙醇/水重结晶后得到0.84克8-硝基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉黄色固体，熔点为228-230℃。分析结晶：C13H12N4O2S的计算值：％C，54.15；％H，4.20；％N，19.43；实测值：％C，54.22；％H，4.05；％N，19.04。
B部分
将催化剂(0.13克钯碳)加入8-硝基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.31克)的乙醇溶液中。氢气氛下将该混合物放在Parr装置上还原。过滤反应混合物，除去催化剂，滤饼再用附加的乙醇洗涤。50℃将滤液真空浓缩，然后在氮气下干燥，得到2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4，8-二胺黄色结晶固体，熔点为190-192℃。分析结果；C13H14N4S的计算值：％C，60.44；％H，5.46；％N，21.69；实测值：％C，60.11；％H，5.45；％N，21.96。
                        实施例43
               2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
将3-氨基-4-羟基喹啉盐酸盐(1.97克，10.0毫摩尔)、丁酸酐(3.15克，20毫摩尔)和吡啶(25毫升)的混合物加热回流过夜。然后把反应混合物冷却，并倒在冰上。用1N氢氧化钠水溶液使混合物变成碱性(pH＝11)，然后用***萃取(3×100毫升)。过滤除去沉淀物。合并***萃取物，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到1.1克2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉灰白色固体。
B部分
搅拌下将3-氯过苯甲酸(1.0当量％60溶液)加入2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉(1.0克，4.7毫摩尔)氯仿(30毫升)溶液中。室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸钾溶液猝灭。分层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，然后浓缩。所得的粗产物用快速色谱(用8∶2乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱)提纯，得到1.0克5N-氧化-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉棕褐色固体。
C部分
搅拌下将异氰酸三氯乙酰酯(0.9克，5.25毫摩尔)加入到5N-氧化-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉(0.8克，3.5毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中。室温下将反应混合物搅拌2.5小时，然后真空浓缩，得到N-(2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺粗产物。将该酰胺溶解在甲醇(50毫升)中，然后与甲醇钠(1.0当量25％甲醇溶液)混合，加热回流2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物放入***和水中。分离***层，并加以浓缩，得到棕褐色固体。该固体用两根柱进行闪蒸色谱提纯(第一根柱用8∶2乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱；第二根柱用1∶1乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱)，得到0.1克2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺黄色固体，熔点为159.0-160.0℃。分析结果：C13H13N3O的计算值：％C，68.71；％H，5.77；％N，18.49；实测值：％C，68.03：％H，5.77：％N，18.14。
                        实施例44
            8-溴-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0克，0.41毫摩尔)与乙酸(15毫升)混合，然后加热至60℃。滴加溴(0.10毫升，1.94毫摩尔)，然后在60℃将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用水稀释，过滤分离出形成的沉淀物，得到0.25克8-溴-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺黄色固体，熔点为177-180℃。分析结果：C13H12BrN3S的计算值：％C，48.46；％H，3.75；％N，13.04；实测值：％C，47.98；％H，3.95；％N，12.70。
                       实施例45
           7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200492
A部分
将乙氧基甲基丙二酸二乙酯(37.8毫升，187毫摩尔)和间甲苯胺(20.0毫升，187毫摩尔)混合，然后在100℃加热3小时左右。让反应混合物冷却至室温，并固化。加入道氏热载体(Dowtherm)A(350毫升)，然后将反应混合物回流加热30分钟左右。让反应混合物冷却至室温。过滤分离形成的沉淀物，用丙酮淋洗，干燥后得到33克4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酸乙酯棕褐色粉末。
B部分
4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(32克，138毫摩尔)悬浮在氢氧化钠(500毫升10％水溶液)中，然后加热回流30分钟左右。让反应混合物冷却至室温，然后用浓盐酸进行酸化。过滤分离形成的沉淀物，用水充分淋洗，然后放在烘箱中干燥中得到4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酸(28克)。一部分(2克)用N，N-二甲基甲酰胺重结晶两次，得到蓬松白色固体，熔点为264-265℃。分析结果：C11H9NO3的计算值：％C，65.02；％H，4.46；％N，6.89；实测值：％C，65.22；％H，4.42；％N，6.88。
C部分
将4-羟基-7-甲基-3-喹啉甲酸(32克)放在一个圆底烧瓶中，然后放在310℃的伍德合金浴中加热几分钟，直到所有的固体熔化成淡棕色粘性液体和几乎没有气泡产生为止。让反应混合物冷却至室温。粗的固体产物用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到9.8克7-甲基-4羟基喹啉。在重结晶过程中，一部分固体没有溶解，过滤分离出这部分固体，然后重结晶得到1.1克7-甲基-4羟基喹啉黄棕褐色片状体，熔点为233-235℃。分析结果：C10H9NO的计算值：％C，75.45；％H，5.70；％N，8.80；实测值：％C，75.23；％H，5.54；％N，8.76。
D部分
在热(125℃)的7-甲基-4-羟基喹啉(10.5克)的丙酸(125毫升)溶液中慢慢加入硝酸(6毫升70％)。将反应混合物搅拌1.5小时左右，然后让其冷却至室温。过滤分离所得的沉淀物，用乙醇和水充分淋洗，然后干燥，得到6.9克7-甲基-3-硝基-4羟基喹啉淡黄色固体。
E部分
将7-甲基-3-硝基-4-羟基喹啉(11.8克，58毫摩尔)、甲醇(约300毫升)、氢氧化铵(50毫升)和钯碳(1克10％)混合。在35-40psi(2.4-2.8千克/厘米)氢气氛下把上述的混合物放在Parr装置上1小时左右。通过一层Celite助滤剂过滤反应混合物。滤饼用甲醇充分淋洗。滤液用活性炭处理，然后真空浓缩，得到蓬松淡绿色固体。将该物质与乙腈研制，得到8.5克3-氨基-7-甲基-4羟基喹啉。
F部分
在氮气氛下，将三乙胺(0.71毫升，5.1毫摩尔)加入到3-氨基-7-甲基-4羟基喹啉(800毫克，4.6毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)悬浮液中。加入丁酰氯(0.53毫升，5.1毫摩尔)。室温下将该反应混合物搅拌2小时左右。用薄层色谱分析(用9∶1二氯甲烷：甲醇洗脱硅胶)表明还有原料。将该反应混合物加热回流，然后不注意地让其干燥，历时30分钟左右。加入更多的溶剂，对该反应混合物再加热回流1小时。这时用薄层色谱分析表明已没有原料存在。过滤分离形成的沉淀物，然后用二氯甲烷和水淋洗，得到650毫克N-(4-羟基-7-甲基喹啉-4-基)丁酰胺淡粉红-棕褐色固体。
G部分
在氮气氛下，将五硫化磷(1.15克，2.6毫摩尔)加入N-(4-羟基-7-甲基喹啉-4-基)丁酰胺(630毫克，2.6毫摩尔)与吡啶(20毫升)的混合物中。将反应混合物加热回流。反应混合物变成亮黄色，所有的固体溶解在溶液中。将该反应混合物加热回流2小时左右，然后让其冷却至室温。用水、碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用饱和硫酸铜处理，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到油状物。将该油状物放在高真空下干燥，得到410毫克7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉橙色固体。
H部分
将3-氯过苯甲酸(2.4克57-86％)加入7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(2克)和氯仿(100毫升)的混合物中。室温下将反应混合物搅拌2小时。用薄层色谱分析表明已没有原料存在，但显示有两种产物。在室温下将反应混合物再搅拌1小时，然后用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空干燥后得到棕黄色油状物。将该油状物高真空干燥，得到2.1克5N-氧化-7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉固体。
I部分
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰酯(1.4毫升，12.1毫摩尔)加入5N-氧化-7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.1克，8.1毫摩尔)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。将形成的深棕色溶液在室温下搅拌2小时左右。将该反应混合物真空浓缩，得到N-(7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺油状物。将该油状物与甲醇和甲醇钠(1.9毫升25％甲醇溶液，8.1毫摩尔)混合，然后在室温下搅拌1小时。过滤分离所得的沉淀物，然后用异丙醇重结晶两次，得到500毫克7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺黄褐色粉末，熔点为186-187℃。分析结果：C14H15N3S的计算值：％C，65.34；％H，5.87；％N，16.33；实测值：％C，64.95；％H，5.77；％N，16.08。
                         实施例46
             2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200521
A部分
在氮气氛下，将3-氨基-7-甲基-4-羟基喹啉(5克，28.7毫摩尔)和戊酸酐(28毫升，143.5毫摩尔)的混合物加热回流约20小时。让该反应混合物冷却至室温，然后用10％氢氧化钠溶液使其变成碱性，在室温下再搅拌1小时。用二氯甲烷萃取该反应混合物。萃取液用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到深棕色的液体。该液体用柱色谱(用3∶2乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱硅胶)提纯，得到4.7克暗棕色半固体。取一部份(约700毫克)用色谱纯化(硅胶，用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉，熔点为52-55℃。分析结果：C15H16N2O的计算值：％C，74.97；％H，6.71；％N，11.66；实测值：％C，74.80；％H，6.73；％N，11.53。
B部分
在2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(3.9克，16.2毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(4.6克57-86％)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。用碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到4.2克5N-氧化-2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉深橙棕色油状物。
C部分
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰酯(2.9毫升，24毫摩尔)加入5N-氧化-2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(4.2克，16毫摩尔)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。室温下将该反应混合物搅拌3小时左右，然后真空浓缩。所得的残余物溶在甲醇中，然后与甲醇钠(3.7毫升25％甲醇溶液，16毫摩尔)混合。室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发掉甲醇，用柱色谱提纯所得的残余物(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱硅胶)，得到棕色固体。该固体用乙腈重结晶，得到550毫克2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺棕褐色细针状物，熔点为187-188℃。分析结果：C15H17N3O+0.1H2O的计算值：％C，70.07；％H，6.74；％N，16.34；实测值：％C，70.07；％H，6.49；％N，16.58。
                          实施例47
            7-甲基-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200531
A部分
在氮气氛下，将3-氨基-7-甲基-4-羟基喹啉(3.4克，20毫摩尔)和丁酸酐(16毫升)的混合物加热回流过夜。让该反应混合物冷却至室温，然后倒在冰上。用10％氢氧化钠溶液将该混合物的pH值调节至12。然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物中仍含有酸酐，因此将其与10％氢氧化钠混合，在室温下再搅拌1小时。混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩后得到棕色的油状物。该油状物用柱色谱(用3∶2乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱硅胶)提纯，得到3.1克2-丙基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉浅棕色油状物。放置时固化，熔点为65-68℃。分析结果：C14H14N2O的计算值：％C，74.31；％H，6.24；％N，12.38；实测值：％C，73.69；％H，6.07；％N，12.15。
B部分
在2-丙基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(3.克)的氯仿(100毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(3.8克57-86％)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物两次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到3.1克5N-氧化-2-丙基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉淡橙色固体。
C部分
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰酯(2.3毫升，19.2毫摩尔)加入5N-氧化-2-丙基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(3.1克，12.8毫摩尔)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中。室温下将该反应混合物搅拌3小时左右，然后真空除去溶剂。在所得的橙色残余物加入甲醇(100毫升)，然后加入甲醇钠(2.9毫升25％甲醇溶液，12.8毫摩尔)混合。室温下将反应混合物搅拌过夜。过滤分离形成的沉淀物，然后用异丙醇重结晶，得到450毫克2-丙基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺白色固体，熔点为188-189℃。分析结果：C14H15N3O+0.2H2O的计算值：％C，68.66；％H，6.34；％N，17.16；实测值：％C，68.44；％H，6.11；％N，17.42。
实施例48
7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
A部分
在氮气氛下，将3-氟苯胺(50.0克，0.45摩尔)与乙氧基甲基丙二酸二乙酯(91毫升，0.45摩尔)混合，然后在100℃加热3小时左右。让反应混合物冷却至室温，并固化。加入道氏热载体A(200毫升)，然后在240℃将反应混合物加热4小时。让反应混合物冷却至室温。过滤分离形成的沉淀物，用己烷洗涤，真空烘箱中干燥后得到71.5克7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。
B部分
将7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯(65克，0.28摩尔)在10％氢氧化钠溶液(250毫升)中的悬浮液加热回流3小时。期间形成溶液。让该反应混合物冷却至室温，然后在真空下用滤纸过滤。滤液用浓盐酸酸化。收集形成的沉淀物，用水洗涤，然后干燥，得到53.5克7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸白色固体。
C部分
将7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸(25克)放在一个圆底烧瓶中，然后在330-350℃加热。期间释放出二氧化碳，该化合物开始液化。2分钟后，再加入25克7-氟-4-羟基-3-喹啉甲酸。继续加热4-6分钟，这时不再挥发出二氧化碳。让该溶液冷却至室温。过滤分离形成的固体，得到35.6克7-氟-4-羟基喹啉粉红色固体。
D部分
在热(125℃)的7-氟-4-羟基喹啉(35克，214毫摩尔)的丙酸(200毫升)溶液中加入硝酸(20毫升70％)。在125℃将反应混合物搅拌1.5小时左右，然后让其冷却至室温。过滤分离所得的黄色沉淀物，用水，然后用乙醇淋洗，用N，N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得到18克7-氟-3-硝基-4羟基喹啉。
E部分
在约30psi(2.1千克/厘米2)的氢气氛下把含7-氟-3-硝基-4羟基喹啉(17克，81.7毫摩尔)、氢氧化铵(80毫升)、甲醇(200毫升)和钯碳(1克10％)的混合物放在Parr装置上1小时。过滤反应混合物，除去催化剂。滤液用活性炭处理，然后真空浓缩，得到深褐色固体。烘箱中干燥，这种固体变成非常深的棕色。将该固体溶解在甲醇中，然后加入盐酸***溶液。几乎立即形成灰色沉淀。室温下将此悬浮液搅拌几小时。过滤分离沉淀物，用***充分淋洗，得到6.6克3-氨基-7-氟-4羟基喹啉盐酸。
F部分
在氮气氛下，将3-氨基-7-氟-4羟基喹啉盐酸(3.4克，19.1毫摩尔)、三乙胺(2.9毫升，21.0毫摩尔)和丁酸酐(15.6毫升，95.5毫摩尔)混合后，加热回流18小时左右。将该反应混合物倒在冰上，用10％氢氧化钠溶液将其调节至碱性(pH12)。搅拌所得的悬浮液，直到所有的冰熔化为止。然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到油状物。用柱色谱提纯油状物(先二氯甲烷洗脱硅胶，然后用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到2.6克7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉浅棕色固体。
G部分
将7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉(2.6克，11.3毫摩尔)、3-氯过苯甲酸(3.3克57-86％)和氯仿(90毫升)混合在一起，然后在室温下搅拌3小时左右。用薄层色谱分析(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱硅胶)表明还有原料存在。再加入0.5当量的3-氯过苯甲酸，然后将反应混合物在室温下再搅拌2小时。这时，薄层色谱分析表明已没有原料存在。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后碳酸氢钠洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到2.8克5N-氧化-7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉棕黄色油状固体。
H部分
在氮气氛下，把异氰酸三氯乙酰酯(2.0毫升，17.0毫摩尔)加入5N-氧化-7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉(2.8克，11.3毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。室温下将反应混合物搅拌3小时，然后真空下除去二氯甲烷。将残余物溶解在甲醇中，然后与氢氧化钠(2.4毫升25％甲醇溶液，11.3毫摩尔)混合。室温下将反应混合物搅拌过夜，然后过滤除去少量的固体物质。将滤液真空浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到棕色的油状物。该油状物用柱色谱(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱硅胶)，得到浅棕色粘性固体。该物质用乙腈重结晶后得到200毫克7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺铁锈色粉末，熔点为184-187℃。分析结果：C13H12FN3O的计算值：％C，63.67；％H，4.93；％N，17.13；实测值：％C，63.43；％H，4.57；％N，16.74。
                          实施例49
              7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200561
A部分
在氮气氛下，将三乙胺(6.4毫升，46.2毫摩尔)加入3-氨基-7-氟-4-羟基喹啉(3克，14.0毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)悬浮液中。室温下滴加丁酰氯(1.6毫升，15.4毫摩尔)。室温下将反应混合物搅拌4小时。加入碳酸氢钠水溶液，然后在室温下将反应混合物搅拌1小时左右。过滤形成的二相混合物，除去固体。用***淋洗所得的固体，得到淡粉红色粉末。真空浓缩四氢呋喃层，得到深粉红色固体。用***研制该固体，然后放在烘箱中干燥。合并固体，得到3.0克N-(7-氟-4-羟基喹啉-3-基)丁酰胺。300毫克试样用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到淡灰色蓬松固体，熔点为306-308℃。分析结果：C13H13FN2O2的计算值：％C，62.90；％H，5.28；％N，11.28；实测值：％C，62.95；％H，5.34；％N，11.14。
B部分
在氮气氛下，将五硫化磷(4.7克，10.5毫摩尔)加入N-(7-氟-4-羟基喹啉-3-基)丁酰胺(2.6克，10.5毫摩尔)和吡啶(80毫升)的混合物中。将该反应混合物加热回流2小时，然后让其冷却至室温。反应混合物用碳酸氢钠/二氯甲烷萃取。分离有机层，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到铁锈色固体。该物质用甲醇重结晶，得到1.8克7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉铁锈色片状针形物。
C部分
将3-氯过苯甲酸(2.1克57-86％)加入7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.8克，7.3毫摩尔)的氯仿(50毫升)溶液中。室温下搅拌反应混合物。用薄层色谱(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱硅胶)分析表明还有原料存在，所以再加入0.5当量的3-氯过苯甲酸。室温下将反应混合物搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液将反应混合物洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到1.8克5N-氧化-7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉淡橙色固体。
D部分
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰酯(1.2毫升，10.4毫摩尔)加入5N-氧化-7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.8克，6.9毫摩尔)和二氯甲烷(50毫升)的混合物中。室温下将反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩，得到N-(7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基)三氯乙酰胺橙色油状物。将油状物溶解在甲醇中，然后与甲醇钠(1.5毫升25％甲醇溶液)混合。室温下将反应混合物搅拌3小时。过滤分离形成的沉淀物，然后先用乙腈重结晶，然后用甲醇重结晶，得到1.1克7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺棕褐色粉末，熔点为192.5-193.5℃。分析结果：C13H12FN3S的计算值：％C，59.75；％H，4.63；％N，16.08；实测值：％C，59.55；％H，4.69；％N，16.12。
                           实施例50
             2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200571
A部分
在氮气氛下，100℃将3-三氟甲基苯胺(40毫升，0.32毫摩尔)和乙氧基甲基丙二酸二乙酯的混合物加热3小时。让该反应混合物冷却至室温。这时该溶液凝固成102克2-([3-三氟甲基苯氨基]亚甲基)丙二酸二乙酯米色固体。
B部分
在氮气氛下，将2-{[3-三氟甲基苯氨基]亚甲基)丙二酸二乙酯(80克，0.24摩尔)和道氏热载体A的混合物加热至240℃，然后搅拌3小时。让该反应混合物冷却至室温，然后再搅拌16小时。过滤分离固体，然后用己烷进行洗涤，得到47.5克4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸乙酯灰白色固体。
C部分
将4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸乙酯(43.4克，0.521毫摩尔)和10％氢氧化钠溶液(150毫升)的混合物加热回流。大多数酯不溶解，所以在1小时内加入甲醇(150毫升)，以促进溶解。回流2小时后，形成溶液。将该溶液再回流2小时，然后让其冷却至室温，过夜。减压蒸馏掉甲醇，所得的水溶液用浓盐酸酸化。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤，然后放在120℃真空烘箱中干燥24小时，得到38.5克4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸白色固体。
D部分
在一个圆底烧瓶中加入4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉甲酸(34.1克，0.132摩尔)，然后放在伍德合金浴中加热5分钟。期间观察到有二氧化碳挥发出来，且该化合物由固体变成液体。5分钟后，注意到不再挥发出气体。因此，从上述伍德合金浴中取出烧瓶，让其冷却至室温。过滤分离形成的固体，得到27.75克7-三氟甲基-4-羟基喹啉。
E部分
将7-三氟甲基-4-羟基喹啉(22.7克，0.106摩尔)和丙酸(106毫升)的混合物加热至120℃。滴加入硝酸(10毫升70％)，继续加热2小时。让反应混合物冷却至室温。过滤分离形成的沉淀物，然后用水和***洗涤，得到13.3克3-硝基-7-三氟甲基-4-羟基喹啉灰白色固体。
F部分
在一个Parr烧瓶中加入甲醇(40毫升)、氢氧化铵(10毫升)、3-硝基-7-三氟甲基-4-羟基喹啉(12.8克，49.6毫摩尔)和钯碳(1.0克10％)。在40psi(2.8千克/厘米2)的氢气氛下将该混合物放在Parr装置上4小时。过滤该混合物，然后用甲醇和二氯甲烷洗涤。对合并的有机层进行真空浓缩，得到绿色固体。将该固体溶解在甲醇中，然后与1N盐酸的无水***(150毫升)溶液混合。几乎立即形成沉淀物。将该反应混合物搅拌16小时。过滤分离沉淀物，用***洗涤，然后放在80℃真空烘箱中干燥，得到9.3克3-氨基-7-三氟甲基-4-羟基喹啉盐酸盐灰白色固体。
G部分
将丁酰氯(1.5毫升，14.5毫摩尔)滴加到3-氨基-7-三氟甲基-4-羟基喹啉盐酸盐(3.5克，13.2毫摩尔)、三乙胺(6.1毫升，43.6毫摩尔)和无水四氢呋喃(30毫升)的混合物中。将该反应混合物搅拌16小时。加入少量的碳酸氢钠水溶液，将该反应混合物再搅拌0.5小时。真空蒸馏掉四氢呋喃。用***搅拌形成的固体，过滤分离，用水和***洗涤，然后放在80℃的真空烘箱中干燥过夜，得到3.3克N-[4-羟基-7-三氟甲基-4-羟基喹啉-3-基]丁酰胺米色固体。
H部分
将N-[4-羟基-7-三氟甲基-4-羟基喹啉-3-基]丁酰胺(3.0克，10.05毫摩尔)、五硫化磷(4.5克，10.05毫摩尔)和吡啶(30毫升)的混合物加热回流6小时。然后该溶液冷却至室温，再用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机层，用水和盐水洗脱，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到黄色固体。该固体用己烷研制，然后过滤分离，得到1.7克2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉棕褐色固体。将己烷滤液浓缩后得到0.6克额外产物，为黄色固体。
I部分
将3-氯过苯甲酸(1.93克，6.88摩尔)加入到2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.0克，6.75毫摩尔)和氯仿(30毫升)的混合物中。将所得的溶液搅拌24小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，然后用二氯甲烷进行萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到1.98克5N-氧化-2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉。
J部分
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰酯(0.75毫升，6.24毫摩尔)加入到5N-氧化-2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉(1.3克，4.16毫摩尔)和无水二氯甲烷(20毫升)的混合物中。室温下将所得的溶液搅拌16小时。减压蒸馏掉溶剂。将所得的残余物溶解在甲醇(40毫升)中，然后与甲醇钠(1.43毫升25％甲醇溶液，6.24毫摩尔)混合。室温下将所得的溶液搅拌16小时。这时形成沉淀物。过滤分离沉淀物，用少量的甲醇洗涤，然后放在80℃的真空烘箱中干燥16小时，得到0.96克2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺白色固体，熔点为215-16℃。分析结果：C14H12F3N3S的计算值：％C，54.01；％H，3.89；％N，13.50；实测值：％C，53.82；％H，3.66；％N，13.37。
                    实施例51
         5N-氧化-2-甲磺酰基噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200601
A部分
将N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(5.4克，25毫摩尔)与二硫化碳(9毫升，150毫摩尔)和乙醇(55毫升)混合，然后放在蒸汽浴上加热回流2小时。过滤分离形成的沉淀物，用乙醇洗涤，然后空气干燥，得到4.4克粗产物。将一部分(1克)溶解在热的稀氢氧化钠溶液中，然后用乙酸重新沉淀。趁热过滤分离沉淀物，用己烷洗涤，然后空气干燥后得到2-巯基噻唑并[4，5-c]喹啉固体，熔点为282-284℃。分析结果：C10H6N2S2的计算值：％C，55.02；％H，2.77；％N，12.83；实测值：％C，54.96；％H，2.69；％N，12.74。
B部分
将甲醇钠(15.8毫升25％甲醇溶液，69毫摩尔)和甲基碘(3.9毫升，63毫摩尔)加入到2-巯基噻唑并[4，5-c]喹啉(13.65克，63毫摩尔)的甲醇(160毫升)溶液中。将反应混合物放在蒸汽浴上加热1小时。真空蒸馏掉溶剂。用水将所得的淡黄绿色固体制成浆料，过滤分离，用水洗涤，得到9.8克粗产物。一部分(1克)用甲醇重结晶，得到2-甲硫基噻唑并[4，5-c]喹啉固体，熔点为116-119℃。分析结果：C11H8N2S2的计算值：％C，56.87；％H，3.47；％N，12.06；实测值：％C，57.09；％H，3.57；％N，12.04。
C部分
将过乙酸(27.8毫升32％，132毫摩尔)加入2-甲硫基噻唑并[4，5-c]喹啉(7.7克，33毫摩尔)和乙酸(100毫升)的混合物中。在60℃将反应混合物加热4小时左右，然后在室温下放置过夜。过滤分离所得的黄色沉淀物，得到5.6克粗产物。真空浓缩所得的滤液，然后用甲苯(100毫升)稀释残余物。真空蒸馏掉甲苯，得到另外4克粗产物。一部分(1克)用N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到5N-氧化-2-甲基磺酰基噻唑并[4，5-c]喹啉黄色固体，熔点为245-247℃。分析结果：C11H8N2O3S2的计算值：％C，47.13；％H，2.88；％N，9.99；实测值：％C，47.08；％H，3.08；％N，10.14。
                          实施例52
            5N-氧化-2-(4-吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉
Figure C9981137200611
将5N-氧化-2-甲基磺酰基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.5克，8.9毫摩尔)和吗啉(约50毫升)混合后放在蒸汽浴上加热9小时。过滤分离形成的沉淀物，得到0.9克黄色粗产物固体。将滤液放在冰浴中冷却。过滤分离形成的沉淀物，得到0.8克黄色粗产物固体。将两批产物合并在一起，然后将一部分(0.5克)用甲醇重结晶，得到5N-氧化-2-(4-吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉固体，熔点为241-242℃。C14H13N3O2S的计算值：％C，58.52；％H，4.56；％N，14.62；实测值：％C，58.24；％H，4.38；％N，14.43。
                         实施例53
             2-(4-吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将氢氧化铵(18毫升)加入5N-氧化-2-(4-吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉(1.2克，4.2毫摩尔)和二氯甲烷(24毫升)的混合物中。将该混合物冷却，然后慢慢加入甲苯磺酰氯(0.88克，4.6毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。将该反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。分离有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到黄色粗产物固体。该产物用柱色谱提纯，然后溶解在盐酸中，重新用氢氧化钠沉淀，过滤分离沉淀物，然后用甲醇重结晶两次，得到0.26克2-(4-吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，熔点为225-227℃。分析结果：C14H14N4OS的计算值：％C，58.72；％H，4.93；％N，19.5 7；实测值：％C，58.47；％H，4.63；％N，19.23。
                          实施例54
           2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200621
将5N-氧化-2-甲磺酰基噻唑并[4，5-c]喹啉(2.5克，8.9毫摩尔)和吡咯烷(70毫升左右)混合，然后放在蒸汽浴上回流3天。过滤分离形成的黄色沉淀，得到0.4克5N-氧化-2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉。滤液放在冰浴中冷却，过滤分离形成的沉淀，得到0.7克5N-氧化-2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉黄色固体。合并两批产物。
B部分
将氢氧化铵(12毫升)加入5N-氧化-2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉(0.8克，2.95毫摩尔)和二氯甲烷(50毫升)的混合物中。将该混合物冷却后慢慢加入甲苯磺酰氯(0.6克，3.2毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。将该反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后真空浓缩，得到黄色固体粗产物。该产物用快速柱色谱提纯，然后用热甲醇制成浆料，冷却，过滤分离，得到0.14克2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，熔点为259-261℃。分析结果：C14H14N4S的计算值：％C，62.20；％H，5.22；％N，20.49；实测值：％C，61.76；％H，5.25；％N，20.72。
                             实施例55
           1-羟基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200631
将2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.0克，12.3毫摩尔)和1-羟基-2-萘甲酸(2.3克，12.3毫摩尔)分别溶解在甲醇中，必要时使用二氯甲烷。将两种溶液合并，减少所得溶液的体积。过滤分离所得的沉淀物，得到3.6克1-羟基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺无色结晶固体，熔点为185-189℃(分解)。分析结果：C24H21N3O3S的计算值：％C，66.80；％H，4.91；％N，9.74；实测值：％C，66.71；％H，5.07；％N，9.78。
                           实施例56
         3-羟基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将3-羟基-2-萘甲酸(1.9克，10毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液加入到2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.4克，10毫摩尔)的热甲醇(70毫升)溶液中。马上形成沉淀物。将混合物再加热5分钟，然后让其冷却至室温。过滤分离沉淀物，用甲醇洗涤，干燥后得到4.0克棕褐色粉末产物。该产物用甲醇/二氯甲烷重结晶，得到3.2克3-羟基-2-萘甲酸2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺白色粉末。C24H21N3O3S的计算值：％C，66.80；％H，4.91；％N，9.74；实测值：％C，66.28；％H，4.92；％N，9.59。
                        实施例57
         5N-氧化-2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘
A部分
将含有3-硝基-4-羟基[1，5]二氮杂萘(7.5克)、甲醇(200毫升)、氢氧化铵(50毫升)和5％钯碳(0.75克)的混合物放在Parr装置上6小时。过滤反应混合物，除去催化剂，然后用Celite助滤剂过滤第二次。真空浓缩滤液，得到6.1克3-氨基-4-羟基[1，5]二氮杂萘棕色固体。
B部分
将戊酰氯(4.3克，35毫摩尔)滴加入3-氨基-4-羟基[1，5]二氮杂萘(5.2克，32毫摩尔)的吡啶(100毫升)悬浮液中。将反应混合物加热回流2小时。除去吡啶。将所得的沉淀物收集在热水中，然后让其冷却。过滤分离形成的灰色沉淀，用热水充分洗涤，然后放在烘箱中干燥，得到2.3克N-(4-羟基[1，5]二氮杂萘-3-基)戊酰胺灰色固体。
C部分
将五硫化磷(4.2克，9.4毫摩尔)加入到N-(4-羟基[1，5]二氮杂萘-3-基)戊酰胺(2.3克，9.4毫摩尔)的吡啶(150毫升)悬浮液中。将反应混合物加热回流2小时。除去吡啶。所得的残余物收集在水、10％碳酸钠和10％氢氧化钠(用足以将pH调节到＞8的用量)的混合物中，然后用二氯甲烷洗涤两次。合并二氯甲烷萃取物，用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩。残余物用甲苯稀释，然后真空浓缩，得到2克黑色浆料。该粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到1.4克2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘琥珀色液体。高分辨率质谱(EL)：C13H13N3S(M+)243.0830；实测值243.0825。
D部分
将3-氯过苯甲酸(1.1克，57-86％)的氯仿(50毫升)溶液稳定地流入2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘(1.4克，5.8毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液中。室温下将反应混合物搅拌2.5小时，然后用二氯甲烷稀释，用10％氢氧化钠洗两次，用盐水洗涤，干燥和真空蒸馏，得到淡黄色浆料。该浆料放置时固化。该固体用硅胶柱色谱提纯，得到1.2克淡黄色固体。该固体用石油醚(15毫升)和己烷(100毫升)重结晶，得到5N-氧化-2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘，熔点为65-69℃。分析结果：C13H13N3OS：％C，60.21；％H，5.05；％H，5.05；％N，16.20；实测值：％C，60.43；％H，5.17；％N，16.18。高分辨质谱(E1)：C13H13N3OS(M+)的计算值：259.0779；实测值：259.0789。
                      实施例58
         2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺
将5N-氧化2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘(0.5克，1.9毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液放在冰浴中冷却。滴加异氰酸三氯乙酰酯(0.4克，2.1毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室温下将反应混合物搅拌8小时。加入足量的氨甲醇溶液，使反应混合物变成碱性，然后让其放置过夜。再用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用10％氢氧化钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤，干燥和真空干燥，得到0.6克淡黄色固体。该产物用硅胶柱色谱提纯，然后用乙腈(8毫升)重结晶，得到0.15克2-丁基-4-氨基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘白色结晶固体，熔点为136-138℃。分析结果：C13H14N4S的计算值：％C，60.44；％H，5.46；％N，21.69；实测值：％C，60.12；％H，5.42；％N，21.51。高分辨率质谱(E1)C13H14N4S(M+)的计算值：258.0941；实测值：258.0939。CDCl3中的NMR化学位移值(ppm)8.637 dd(1H，J＝3.6；1.2Hz)，8.048 dd(1H，J＝8.5，1.2Hz)，7.486 dd(1H，J＝8.5；3.6Hz)，5.691bs(2H)，3.196t(2H，J＝7Hz)，1.918五重峰(2H，J＝7Hz)，1.508六重峰(2H，J＝7Hz)；1.003t(3H，J＝7Hz)。
                         实施例59
            5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘
A部分
使用实施例57中B部分所述的-般方法，使3-氨基-4-羟基[1，5]二氮杂萘(1.8克，11.2毫摩尔)与丁酰氯(1.3克，12.3毫摩尔)反应，得到1.2克N-(4-羟基-[1，5]二氮杂萘-3-基)丁酰胺，为炭状灰色固体，熔点＞360℃。
B部分
使用实施例57中C部分所述的一般方法，使N-(4-羟基-[1，5]二氮杂萘-3-基)丁酰胺(1.2克，5.2毫摩尔)与五硫化磷(2.3克，5.2毫摩尔)反应，得到0.9克2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘琥珀色浆料。
C部分
使用实施例57中D部分所述的一般方法，将2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘(0.9克，3.9毫摩尔)氧化，产生0.7克5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘淡黄色固体，熔点为139-142℃。分析结果：C12H11N3OS的计算值：％C，58.76；％H，4.52；％N，17.13；实测值：％C，58.66；％H，4.59；％N，17.16。高分辨率质谱：(E1)C12H11N3OS(M+)的计算值：245.0623；实测值：245.0612。
                          实施例60
         2-丙基-4-氨基-噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘
Figure C9981137200662
使用实施例58所述的一般方法，将5-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘(0.5克，2毫摩尔)氨化，得到0.2克2-丙基-4-氨基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺乳白色针状物，熔点为135-136℃。分析结果：C12H12N4S的计算值：％C，58.99；％H，4.95；％N，22.93；实测值：％C，59.06；％H，4.96：％N，22.97。高分辨率质谱：(E1)C12H12N4S(M+)的计算值：244.0783；实测值：244.0785。
                           实施例61
            5N-氧化-2-丙基吡啶并[3，4-d][1，3]噻唑
Figure C9981137200671
A部分
在一个Parr瓶中将3-硝基-4-羟基吡啶(1.0克，7.1毫摩尔)的甲醇(110毫升)悬浮液与少量的阮内镍合金混合，然后氢化4小时。用盐酸的乙醇溶液将反应混合物酸化，然后过滤除去催化剂。滤液用Celite助滤剂重新过滤。将滤液真空浓缩，得到1.2克3-氨基-4-羟基吡啶棕色粉末，熔点为199-200℃。
B部分
将N，N-二异丙基乙胺(33毫升，180毫升)加入3-氨基-4-羟基吡啶(8.5克，46毫摩尔)二氯甲烷(100毫升)悬浮液中。滴加丁酰氯(5.4克，51毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液。室温下将反应混合物搅拌3小时，然后回流3小时。过滤反应混合物，除去黑色沉淀物。将滤液真空浓缩。用热的乙酸乙酯(250毫升)研制所得的浅棕色残余物，让其冷却过夜。过滤混合物，除去固体(9.1克)，然后用新鲜的乙酸乙酯洗涤该固体。将滤液真空浓缩，得到13克浅琥珀色浆料。将该浆料溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取两次。将滤液合并，用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩，得到2.5克琥珀色浆料。该产物用柱色谱提纯，得到1.2克N-(4-羟基吡啶-3-基)丁酰胺浅琥珀色浆料。该浆料放置时固化。
C部分
使用实施例57中C部分所述的一般方法，使N-(4-羟基吡啶-3-基)丁酰胺(1.1克，6.1毫摩尔)与五硫化磷(2.7克，6.1毫摩尔)反应，得到0.4克2-丙基吡啶并[3，4-d][1，3]噻唑琥珀色浆料。该浆料放置时固化，熔点为44-47℃。
D部分
使用实施例57中D部分所述的一般方法，将2-丙基吡啶并[3，4-d][1，3]噻唑(0.4克，2.2毫摩尔)氧化，得到0.2克5N-氧化-2-丙基吡啶并[3，4-d][1，3]噻唑，用乙酸乙酯(7毫升)重结晶后得到短乳白色针状物，熔点为137-139℃。分析结果：C9H10N2OS的计算值：％C，55.65；％H，5.19；％N，14.42；实测值：％C，55.47；％H，5.25；％N，14.34。
                           实施例62
        三氟乙酸2-丙基-4-氨基吡啶并[3，4-d][1，3]噻唑
将异氰酸三氯乙酰酯(0.11克，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液滴加到骤冷(冰浴)的5N-氧化-2-丙基吡啶并[3，4-d][1，3]噻唑的二氯甲烷(20毫升)溶液中。室温下将反应混合物搅拌5小时，加入额外的异氰酸三氯乙酰酯(0.2克)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物短暂地加热回流，然后让其室温下搅拌约3小时。在反应混合物中鼓泡通入氨气，然后让其在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用10％氢氧化钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩，得到琥珀色浆料。以相同的规模重复上述反应。合并产物，得到0.1克琥珀色浆料。该产物用Gilson***上的半制备型高压液相色谱(HPLC)(Rainin Microsorb C18柱，21.4×250毫米，8微米粒度，60A孔隙，10毫升/分钟，25分钟内由2到95％B的梯度洗脱，95％B时保持5分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254纳米处进行峰检测以触发(triggering)馏分收集)提纯。半制备型HPLC馏分用LC-APCI/MS进行分析，并对合适的馏分进行冻干，得到所需的产物，为三氟乙酸盐，熔点为160-162℃。分析结果：C9H11N3S+CF3C(O)2H的计算值：％C，42.99；％H，3.94；％N，13.67；实测值：％C，42.84；％H，3.98；％N，13.52。高分辨率质谱：(EI)C9H11N3S(M+)的计算值：193.0674；实测值：193.0681。
                      实施例63
          7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200691
A部分
将7-氯-4-羟基喹啉(35克，0.195摩尔，购自Aldrich，Milwaukee，WI)和硝酸(350毫升，70％)混合，然后加热回流75分钟。趁热将反应混合物倒在冰上。过滤分离所得淡亮黄色沉淀物，然后用沸腾的乙酸乙酯洗涤三次，得到17.3克7-氯-3-硝基-4-羟基喹啉淡黄色固体。
B部分
将7-氯-3-硝基-4-羟基喹啉(4.48克，20毫摩尔)、二水合氯化锡(II)(22.6克，100毫摩尔)和乙醇(200毫升)混合，然后加热回流4小时。让反应混合物冷却至室温，然后倒入水(250毫升)中。加入饱和碳酸氢钠溶液使混合物的pH变成中性，然后过滤除去锡盐。滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机馏分用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到1.8克3-氨基-7-氯-4-羟基喹啉绿色粉末。
C部分
在氮气氛下，将丁酰氯(0.76毫升，7.3毫摩尔)滴加入3-氨基-7-氯-4-羟基喹啉(1.3克，6.7毫摩尔)、三乙胺(3.0毫升，21.5毫摩尔)和无水四氢呋喃(20毫升)的混合物中。让该反应混合物在室温保持过夜。过滤分离形成的沉淀物，用水洗涤，然后用四氢呋喃洗涤，然后真空干燥，得到1.05克N-(7-氯-4-羟基喹啉-3-基)丁酰胺褐色粉末。
D部分
在氮气氛下将N-(7-氯-4-羟基喹啉-3-基)丁酰胺(0.9克，3.4摩尔)、五硫化磷(1.51克，3.4摩尔)和吡啶(25毫升)回流2.5小时，然后将其冷却至室温。使反应混合物在二氯甲烷(100毫升)和饱和碳酸氢钠(100毫升)溶液之间进行分配。水层用二氯甲烷(2×100毫升)进行萃取。合并有机馏分，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到粗产物。该粗产物用硅胶色谱(97:3二氯甲烷：甲醇，10克SiO2)提供，得到0.62克7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉金黄色固体。
E部分
在氮气氛下，将3-氯过苯甲酸(0.7克57-86％)加入7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.5克，1.9毫摩尔)和氯仿(20毫升)的混合物中。在室温下2小时后，再加入3-氯过苯甲酸(0.2克)，让反应混合物在室温放置14小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到0.52克5N-氧化-7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉橙色固体。
F部分
在氮气氛下，将异氰酸三氯乙酰酯(0.32毫升，2.7毫摩尔)加入到5N-氧化-7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.50克，1.8毫摩尔)和二氯甲烷(20毫升)的混合物中。让该反应混合物在室温下放置2小时，然后真空浓缩。将所得的油状残余物溶解在甲醇(10毫升)中，然后加入甲醇钠(1毫升25％，4.4毫摩尔)，让该反应混合物在室温下放置2.5天。过滤分离形成的沉淀物，用己烷洗涤，得到0.28克所需的产物，为金黄色粉末。取50毫克用甲醇重结晶，得到7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺金黄色结晶固体，熔点为159-160℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，3.16(t，J＝7.4Hz，2H)，1.87(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(EI)m/e 277.0441(C13H12ClN3S的计算值为2.77.0440)。
                     实施例64
          7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C9981137200701
A部分
将3-甲氧基苯胺(12.3克，0.1摩尔)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(21.6克，0.1摩尔)混合，然后在120℃加热3小时。让该反应混合物冷却至室温，然后放在真空下过夜，得到28.5克2-[3-(甲氧基苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯橙色油状物。
B部分
在装有搅拌棒、氮气导入口、迪安-斯达克分水器和冷凝管的烧瓶中加入道氏热载体(约200毫升)。将该溶剂加热到激烈回流，然后加入2-[3-(甲氧基苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(20.0克，68毫摩尔)。将该反应混合物加热0.5小时，然后让该棕色溶液冷却至室温。过滤分离形成的沉淀物，用丙酮洗涤，然后空气干燥，得到12.5克4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯黄色粉末。
C部分
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(12.0克，48毫摩尔)在10％氢氧化钠/水(200毫升)中的悬浮液加热回流1.5小时。让该反应混合物冷却至室温，然后通过滴加浓盐酸使其变成酸性(pH＝3)。过滤分离所得的沉淀物，用水洗涤两次，放在80℃的真空烘箱干燥过夜，得到10.4克4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸。
D部分
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸(4.0克)的道氏热载体(75毫升)悬浮液加热回流2小时。让形成的棕色溶液慢慢冷却至室温。过滤分离形成的沉淀物，然后放在80℃的真空烘箱中干燥2.5天，得到3.1克7-甲氧基-4-羟基喹啉淡褐色固体。
E部分
将7-甲氧基-4-羟基喹啉(5.0克，28.5毫摩尔)和丙酸(50毫升)的混合物加热回流。在15分钟内滴加硝酸(3.2毫升，70％，50毫摩尔)。将该反应混合物回流2小时，然后让其冷却至室温。过滤分离所得的沉淀物，先用冷的乙醇洗涤，然后用己烷洗涤，最后干燥，得到3.9克7-甲氧基-3-硝基-4-羟基喹啉灰色固体。
F部分
将7-甲氧基-3-硝基-4-羟基喹啉(4.5克，20.4毫摩尔)、甲醇(250毫升)、氢氧化铵(5毫升)和钯碳(400毫克，10％)混合。在40psi(2.8千克/厘米2)的氢气氛下把该混合物在Parr装置上放2小时。过滤反应混合物。对滤液进行真空浓缩，得到绿色固体。将该固体溶解在甲醇(20毫升)中，然后加入1N盐酸***(75毫升)溶液。过滤分离形成的沉淀物，并干燥得到2.6克3-氨基-7-甲氧基-4-羟基喹啉盐酸盐粉红色固体。
G部分
将丁酰氯(0.63毫升，6.1毫摩尔)滴加到含有3-氨基-7-甲氧基-4-羟基喹啉盐酸盐(1.0克，5.26毫摩尔)、三乙胺(2.35毫升，16.8毫摩尔)、二氯甲烷(30毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中。室温下将该反应混合物放置过夜。真空下蒸馏掉N，N-二甲基甲酰胺，残余的固体放在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)中进行分配。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩后得到0.86克N-(4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-基)丁酰胺褐色固体。
H部分
在氮气氛下将N-(4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-基)丁酰胺(0.66克，2.54毫摩尔)、吡啶(20毫升)和五硫化磷(1.13克，2.54毫摩尔)的混合物加热回流，然后冷却至室温。过滤该反应混合物。滤液放在二氯甲烷(100毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)之间进行分配。水相用附加的二氯甲烷(100毫升)进行萃取。合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到固体。该物质用硅胶色谱(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱15克SiO2)提纯，得到0.45克7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉浅黄色粉末。
I部分
使用实施例63中E部分所述的方法，将7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉(0.40克，1.15毫摩尔)氧化，得到5N-氧化-7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉橙色固体。
J部分
使用实施例63中F部分所述的方法，使I部分中得到的N-氧化物与异氰酸三氯乙酰酯反应，将形成的酰胺水解，得到190毫克所需的灰白色固体产物。用甲醇重结晶，得到分析试样，产生7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺灰白色针状物，熔点为152-154℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.82(s，2H)，3.86(s，3H)，3.11(t，J＝7.4Hz，2H)，1.85(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(EI)m/e 273.0934(C14H15N3OS的计算值为273.0936)。
试验方法
在人体细胞里的干扰素(α)诱导作用
体外人体血细胞***用于分析本发明化合物的干扰素诱导作用。活性是根据测量分泌入培养介质的干扰素为依据的。干扰素通过生物测定测得。
制备培养用的血细胞
通过静脉穿刺收集全血放入EDTA vacutainer试管。通过使用LeucoPREPTM牌细胞分离管(购自Becton Dickinson)或Ficoll-Paque溶液(购自Pharmacia LKB Biotechnology Inc，Piscataway，NJ)从全血中分离得到外周血单核细胞(PBM)。将PBM以1×106细胞/毫升悬浮在RPMI 1640培养基里(购自GIBC(O)，Grand Island，NY)。该培养基含有25mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)和L-谷氨酰胺(加入1％青霉素/链霉素溶液)，并加入10％热失活(56℃30分钟)的胎牛血清。将200微升PBM悬浮液加到96坑(平底)灭菌的组织培养平板(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)上。
制备化合物
将化合物溶解于乙醇、二甲亚砜或组织培养水，然后用组织培养水、0.01N氢氧化钠或0.01N盐酸稀释(溶剂的选择取决于测试化合物的化学性质)。为了加入培养坑，乙醇或二甲亚砜的浓度应当不超过1％的最终浓度。先在0.1-5微克/毫升的浓度范围内测试化合物。然后在更宽的浓度范围内测试在0.5微克/毫升显示诱导作用的化合物。
培养
将一定体积(小于或等于50微升)的试验化合物溶液加到含200微升稀释全血或PBM培养基的坑中。将溶剂和/或介质加入到对比坑(没有测试化合物的坑)中，如有必要将每个坑的最终体积调节到250微升。平板用塑料盖覆盖，轻轻混合，然后在37℃、5％CO2气氛下培养48小时。
分离
培养后，用parafilm覆盖组织培养平板，然后在4℃和1000转/分钟的速度下使该平板在Damon IEC型CRU-5000离心机中离心10-15分钟。从4-8个坑中取出培养基(约200微升)，然后集中在2毫升消毒冷冻瓶中。将试样保持在-70℃，以待分析。
干扰素分析/计算
通过生物分析，用脑心肌炎激发的A549人体肺癌细胞测定干扰素。G.L.Bernnan和L.H.Kronenberg在“在微试验板里干扰素的自动生物分析”生物技术(Biotechniques)，6月/7月，78，1983，在此并入供参考，一文中已揭示了生物分析方法的细节。简单的陈述方法如下：干扰素稀释物和A549细胞在37℃下培养12-24小时。然后用脑心肌炎病毒的接种体感染培养的细胞。感染的细胞在37℃下再培养一段时间，然后对病毒细胞致病作用进行定量。通过染色，然后进行分光光度测量来定量出病毒细胞致病作用。基于NIH HU IF-L标准中所得的值，结果表达为α参考单位/毫升。通过在对家兔抗人β干扰素和对山羊抗人α干扰素的万格盘中和试验中用脑心肌炎激发的A549细胞单层进行测试，几乎所有的干扰素鉴定为α型。
用上述的试验方法测试本发明的化合物诱导人体中干扰素的能力。结果列于下表中，其中″+″表示在某一浓度时本发明化合物诱导α干扰素，″-″表示在某一浓度时该化合物没有诱导α干扰素。″±″表示在某一浓度时结果不明确。
                                             在人体细胞里引起干扰素(α)产生的作用
 实施例                                    剂量浓度(微克/毫升)
  0.01   0.05     0.10     0.50     1.0     5.0     10.0     25.0     50.0
    2   -   -     +     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    4   -   -     -     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    5   -   -     -     -     +     +     +     +     +
    8   -   -     -     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    12   -   +     +     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    14   -   -     -     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    16   -   -     -     -     +     +     未进行     未进行     未进行
    18   -   -     +     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    20   -   -     -     -     -     +     +     +     +
    22   -   -     -     -     -     -     +     +     +
    24   -   -     -     -     -     -     +     +     +
    26   -   -     -     -     -     +     +     +     +
    28   -   -     -     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    30   -   -     -     -     +     +     未进行     未进行     未进行
    32   -   -     ±     +     +     +     未进行     未进行     未进行
    34 - - -     -     -     - 未进行 未进行 未进行
    36 - - -     -     +     + 未进行 未进行 未进行
    37 - - -     -     -     - 未进行 未进行 未进行
    38 - - -     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    39 - - +     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    41 + + +     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    42 - - -     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    43 - + +     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    44 未进行 未进行 -     -     -     + + + +
    45 - + +     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    46 - + +     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    47 - + +     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    48 - - -     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    49 - - -     +     +     + 未进行 未进行 未进行
    50 未进行 未进行 -     +     +     + + + +
    53 - - -     -     -     - - + +
    54 - - -     -     -     - - + +
在人体细胞里引起细胞因子(cytokine)产生的作用
体外人体血细胞***用于分析本发明化合物引起的细胞因子的产生。如Testerman等在“通过模拟的免疫调节剂和S-27609促进细胞因子的产生”白细胞生物学杂志(Journal of Leukocyte Biology)58，365-372(1995，9)一文中所述的，根据测量分泌入培养介质的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(∝)(相应为IFN和TNF)测定活性。
制备培养用的血细胞
通过静脉穿刺从健康人体供者收集全血放入EDTA vacutainer试管。通过Histopaque-1077(Sigma Chemicals，St.Louis MO)密度梯度离心从全血中分离得到外周血单核细胞(PBMC)。将PBMC以3-4×106细胞/毫升悬浮在含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素溶液的RPMI 1640培养基里(完整的RPMI)。将PBMC悬浮液加到48坑平底灭菌的组织培养平板上(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。每个坑装有等体积的含有测试化合物的RPMI完整培养基。
制备化合物
将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)。供加入培养坑的DMSO浓度应当不超过1％的最终浓度。被试验的化合物浓度范围一般为0.12-30μM。
培养
将浓度为60μM的试验化合物溶液加到含有完整RPMI的第一坑中，制备连续的3倍稀释液。然后等体积地把PBMC悬浮液加入各个坑中，使测试化合物的浓度达到所需的范围(0.12-30μM)。PBMC悬浮液的最终浓度为1.5-2×106细胞/毫升。这些平板用消毒塑料盖覆盖，轻轻混合，然后在37℃、5％CO2气氛下培养18-24小时。
分离
培养后，在4℃下，以1000转/分钟(约200×g)使平板离心5-10分钟。用无菌聚丙烯移液管除去细胞培养物的上清液，转移到无菌的聚丙烯管中。分析前，使样品保持在-30℃至-70℃。用ELISA或生物分析法分析试样的干扰素(α)，并用ELISA分析肿瘤坏死因子。
干扰素生物分析/计算
通过生物分析，用脑心肌炎激发的A549人体肺癌细胞测定干扰素。G.L.Bernnan和L.H.Kronenberg在“在微试验板里干扰素的自动生物分析”生物技术(Biotechniques)，6月/7月，78，1983，在此并入供参考，一文中已揭示了生物分析方法的细节。简单的陈述方法如下：A549细胞与样品或标准干扰素稀释物在37℃下培养24小时。然后用脑心肌炎病毒的接种体感染培养的细胞。感染的细胞在37℃下再培养24小时，然后对病毒细胞致病作用进行定量。通过用结晶紫染色，然后对板进行肉眼评分来定量出病毒细胞致病作用。基于NIH人体白细胞IFN标准，结果表达为α参考单位/毫升。
用ELISA分析干扰素(o)和肿瘤坏死因子(α)
按照制造商的说明，通过使用购自PBL Biomedical Laboratories，NewBrunswick，NJ的人体多物种试剂盒的ELISA测试干扰素(α)的浓度。
按制造商的说明，用购自Genzyme，Cambridge，MA；R&D systems，Minneapolis，MN或Pharmingen，San Diego，CA的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(∝)(TNF)的浓度。
下表中，“+”表示在特定浓度下的化合物引起细胞因子的生成，“-”表示在该特定浓度下化合物不引起细胞因子的生成，“±”表示该特定浓度下的化合物产生的结果不明确。
                                        在人体细胞里促使细胞因子产生
    实施例                   促使干扰素(α)生成                  促使肿瘤坏死因子生成
                     剂量浓度(μM)                     剂量浓度(μM)
 0.12   0.37   1.11   3.33   10     30   0.12   0.37   1.11   3.33   10     30
    12  -   -   -   +   +     +   +   +   +   +   +     +
    18  -   -   +   +   +     +   +   +   +   +   +     +
    20  -   -   +   -   -     -   -   -   -   +   +     +
    24  -   -   -   -   -     -   -   -   -   -   -     +
    42  -   -   -   -   +     -   -   +   +   +   +     +
    53  -   -   -   -   -     -   -   -   -   -   -     -
    58  -   -   -   -   ±     ±   -   +   +   +   +     +
    60  -   -   -   -   -     -   -   ±   +   +   +     +
    62  -   -   -   -   -     -   -   -   -   -   -     -
    63  -   -   +   +   +     -   +   +   +   +   +     +
    64  -   +   +   +   +     +   +   +   +   +   +     +
本发明已参照一些实施方案作了阐述。前述详细阐述和实施例仅供理解，并非用于限定。熟悉本技术领域的人员可作出许多改变而不背离本发明的精神和范围。这样，本发明的范围不为本文阐述的组成和结构的细节所限定，而被权利要求书限定。

Claims (20)

1.用通式I表示的化合物
Figure C9981137200021
式中：
R1选自氧或硫；
R2选自氢、烷基、烷基-OH、烷基-X-烷基、烷基-O-C(O)-N(R5)2、杂环基、烷基-X-芳基、链烯基-X-芳基；其中所述的烷基是C1-8烷基，所述的杂环基是吗啉基或吡咯烷基，所述的芳基是苯基，所述的链烯基是C2-8链烯基；
R3和R4是氢；或当结合在一起时，R3和R4形成稠合苯环或稠合吡啶环，所述的稠合苯环或稠合吡啶环是未取代的或被选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基或氨基的取代基取代；
X选自-O-或一个化合键。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4结合在一起形成苯环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4结合在一起形成吡啶环。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是硫。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4结合在一起形成苯环。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2是C1-4烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是2-正丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自如下一组的化合物：
2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-苯基-1-乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
氨基甲酸2-(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-1，1-二甲基乙酯；
2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
(4-氨基噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)甲醇；
2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4，8-二胺；
2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
8-溴-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-7-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-甲基-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-氟-2-丙基噁唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-氟-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丙基-7-三氟甲基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(4-吗啉代)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(1-吡咯烷基)噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺；
2-丙基噻唑并[4，5-c][1，5]二氮杂萘-4-胺；
7-氯-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
7-甲氧基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；及其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I(a)化合物：
式中：
R1选自氧或硫；
R2选自氢、烷基、烷基-OH、烷基-X-烷基、烷基-O-C(O)-N(R5)2、杂环基、烷基-X-芳基、链烯基-X-芳基；其中所述的烷基是C1-8烷基，所述的杂环基是吗啉基或吡咯烷基，所述的芳基是苯基，所述的链烯基是C2-8链烯基；
R3和R4是氢；或当结合在一起时，R3和R4形成稠合苯环或稠合吡啶环，所述的稠合苯环或稠合吡啶环是未取代的或被选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基或氨基的取代基取代；
X选自-O-或一个化合键；
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物在制造用于促使哺乳动物内细胞因子生物合成的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的细胞因子包括IFN-α。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的细胞因子包括TNF-α。
14.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的组合物是局部给予剂型。
15.如权利要求10所述的药物组合物在制造用于治疗哺乳动物中病毒疾病的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于该组合物是局部给予剂型。
17.如权利要求10所述的药物组合物在制造用于治疗哺乳动物中肿瘤疾病的药物中的应用。
18.如权利要求17的所述的应用，其特征在于该组合物是局部给予剂型。
19.用通式II表示的化合物：
Figure C9981137200051
式中：
R1选自氧或硫；
R2选自氢、烷基、烷基-OH、烷基-X-烷基、烷基-O-C(O)-N(R6)2、杂环基、烷基-X-芳基、链烯基-X-芳基；其中所述的烷基是C1-8烷基，所述的杂环基是吗啉基或吡咯烷基，所述的芳基是苯基，所述的链烯基是C2-8链烯基；
R3和R4是氢；或当结合在一起时，R3和R4形成稠合苯环或稠合吡啶环，所述的稠合苯环或稠合吡啶环是未取代的或被选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基或氨基的取代基取代；
X选自-O-或一个化合键。
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述的化合物选自如下一组的化合物：
5N-氧化-2-甲基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-乙基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-戊基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-丁基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-(1-甲基乙基)噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-(2-苯基-1-乙烯基)噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-苯基乙基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-甲基-1-(噻唑并[4，5-c]喹啉-2-基)-2-丙醇；
5N-氧化-2-(乙氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-(甲氧基甲基)噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-(2-甲基丙基)噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-2-苄基噻唑并[4，5-c]喹啉；
5N-氧化-8-甲基-2-丙基噻唑并[4，5-c]喹啉；和
5N-氧化-2-丁基噁唑并[4，5-c]喹啉。
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