CN113121430B - 一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种5‑(α‑卤代丁酰基)‑8‑羟基喹啉‑2‑酮的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在缚酸剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8‑羟基喹啉‑2‑酮与如式(Ⅱ)所示的酰化剂进行酰化反应，得到如式(Ⅲ)所示的8‑(α‑卤代丁酰氧基)‑喹啉‑2‑酮；步骤2：将所述8‑(α‑卤代丁酰氧基)‑喹啉‑2‑酮在甲磺酸中进行重排反应，得到如式(Ⅳ)所示的5‑(α‑卤代丁酰基)‑8‑羟基喹啉‑2‑酮。该方法工艺简单，生产成本低，产品质量好且收率高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法。
背景技术
5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮作为一种医药中间体，是合成药物盐酸丙卡特罗的关键中间体，盐酸丙卡特罗用于防治支气管哮喘、喘息性支气管炎和慢性阻塞性肺部疾病所致的喘息症状。由大冢制药研发，1981年在日本上市。日本大冢原研专利US4026897以8-羟基喹啉-2-酮为起始物料，采用傅克反应制得中间体5-(α-溴代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮，傅克反应使用大过量的2-溴丁酰溴及无水三氯化铝，反应产物形成粘稠油状物沉淀，且后处理产生大量铝盐废水，带来环保压力。中国专利CN111217746采用8-羟基喹啉氮氧化物与2-溴丁酰卤作用获得5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮，该反应条件仍需使用大量的路易斯酸，产生过多废盐水，不利于工业化生产。
因此，如何提供一种工艺简单，生产成本低，产品质量好的5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法，成为本领域技术人员亟待解决的难题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法，该方法工艺简单，生产成本低，产品质量好且收率高，有利于工业化生产。
一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在缚酸剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8-羟基喹啉-2-酮与如式(Ⅱ)所示的酰化剂进行酰化反应，得到如式(Ⅲ)所示的8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮；
步骤2：将所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮在甲磺酸中进行重排反应，得到如式(Ⅳ)所示的5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮；
本发明5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备流程如下所示：
本方案使用8-羟基喹啉-2-酮与式(Ⅱ)所示的酰化剂进行反应，而后在甲磺酸中进行重排反应制得5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮中间体，所得中间体无需纯化，液相色谱含量检测>97％。
优选的，所述8-羟基喹啉-2-酮与所述酰化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。
酰化反应中，当酰化剂过量时，往往需要通过后处理过程将过量的酰化剂去除；而当酰化剂的量不足时，则会导致起始物料残余不利于后处理分离，影响反应收率。本发明通过投入合适量的酰化剂，一方面能够保证酰化剂反应完全，另一方面，通过减少酰化剂的用量，有利于节约原料，减少三废。
优选的，所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5-15)。
重排反应过程中：1.甲磺酸首先充当溶剂作用，喹啉化合物的溶解性不好，需要足够量的甲磺酸才能保证固体溶解促使反应稳定进行2.甲磺酸的脱水能力促使底物分子游离重排反应的发生，重排反应需要较低的水分和较低的浓度(减少副反应的发生)。有鉴于此，本发明结合分子量的差异、溶解度因素、反应浓度、原料成本等考虑，选择8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5-15)。
优选的，所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮与甲磺酸的摩尔比为1:(7-12)。
优选的，所述酰化剂包括2-氯代丁酰氯，2-溴代丁酰氯，2-氯代丁酰溴，2-溴代丁酰溴中的一种或几种。
优选的，所述缚酸剂包括三甲胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，咪唑，2-甲基咪唑中的一种或几种。
优选的，所述步骤1具体为：将所述8-羟基喹啉-2-酮分散于惰性溶剂中，加入所述酰化剂、所述缚酸剂，在20-60℃下反应一段时间，冷却至室温；经水洗，过滤，干燥，得到所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮。
此处水洗的作用在于：1.水解破坏过量酰化剂与产物的结合；2.过量的酰化剂水解为羧酸；3.除去过量羧酸(羧酸溶于水)。
优选的，所述步骤1中，过滤完成后，采用适量水洗涤滤饼。此处洗涤的作用在于：①除去滤饼中的母液，②除去母液、滤饼吸附的杂质。
优选的，所述步骤2具体为：将所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮放入甲磺酸中，在20-65℃下反应一段时间，冷却至室温；然后，倾入水中进行水解，经过滤，干燥得到所述5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮。
优选的，所述步骤2中，可以重复进行水解，过滤，干燥等过程。
优选的，所述步骤2中，过滤完成后，采用适量水洗涤滤饼。此处洗涤的作用在于：①除去滤饼中的母液，②除去母液、滤饼吸附的杂质。
优选的，所述惰性溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，四氯化碳，二硫化碳，硝基苯，硝基甲烷中的一种或几种。
优选的，所述步骤1中，反应温度为35-45℃；更优选为40℃。
优选的，所述步骤2中，反应温度为45-55℃；更优选为50℃。
优选的，所述步骤1中，反应时间为1-6小时。
优选的，所述步骤2中，反应时间为1-4小时。
本发明提供的方法与现有技术相比，优化了工艺条件，简化了制备过程，从而节省了制备时间，提高了制备效率；且使用的原料易于获得，反应条件可控，大大降低了生产成本，所得产品质量好，收率高，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1为5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的核磁共振氢谱，溶剂：甲醇-d4；
图2为5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的HPLC检测图谱，色谱条件：十八烷基键合硅胶色谱柱4.6×250mm，流动相为甲醇-缓冲溶液(35:65)，缓冲溶液为0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调pH至3.1，检测波长254nm。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合具体实施例对本申请进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
本发明提供一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在缚酸剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8-羟基喹啉-2-酮与如式(Ⅱ)所示的酰化剂进行酰化反应，得到如式(Ⅲ)所示的8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮；
步骤2：将8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮在甲磺酸中进行重排反应，得到如式(Ⅳ)所示的5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮；
优选的，8-羟基喹啉-2-酮与酰化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。
优选的，8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5-15)。
优选的，酰化剂包括2-氯代丁酰氯，2-溴代丁酰氯，2-氯代丁酰溴，2-溴代丁酰溴中的一种或几种。
优选的，缚酸剂包括三甲胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，咪唑，2-甲基咪唑中的一种或几种。
优选的，步骤1具体为：将8-羟基喹啉-2-酮分散于惰性溶剂中，加入酰化剂、缚酸剂，在20-60℃下反应一段时间，冷却至室温；经水洗，过滤，干燥，得到8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮。
此处水洗的作用在于：1.水解破坏过量酰化剂与产物的结合；2.过量的酰化剂水解为羧酸；3.除去过量羧酸(羧酸溶于水)。
优选的，步骤1中，过滤完成后，采用适量水洗涤滤饼。此处洗涤的作用在于：①除去滤饼中的母液，②除去母液、滤饼吸附的杂质。
优选的，步骤2具体为：将8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮放入甲磺酸中，在20-65℃下反应一段时间，冷却至室温；然后，倾入水中进行水解，经过滤，干燥得到5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮。
步骤2中，水解过程会发生放热，由于产物对温度较为敏感，一般水温较高则水解过程伴随产物分解导致杂质增多。为避免该现象的发生，水解过程可以在冷水中进行。
水解的目的在于，使甲磺酸与产物络合物水解后溶于水分离除去。
优选的，步骤2具体为：将8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮放入甲磺酸中，在20-65℃下反应一段时间，冷却至室温；然后，倾入冷水中进行水解，经过滤，干燥得到5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮。
优选的，冷水的温度为-10-10℃。
优选的，冷水的温度为0-10℃。
优选的，步骤2中，可以重复进行水解，过滤，干燥等过程。
优选的，步骤2中，过滤完成后，采用适量水洗涤滤饼。此处洗涤的作用在于：①除去滤饼中的母液，②除去母液、滤饼吸附的杂质。
优选的，惰性溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，四氯化碳，二硫化碳，硝基苯，硝基甲烷中的一种或几种。
优选的，步骤1中，反应温度为35-45℃；更优选为40℃。
优选的，步骤2中，反应温度为45-55℃；更优选为50℃。
优选的，步骤1中，反应时间为1-6小时。
优选的，步骤2中，反应时间为1-4小时。
本发明实施例中，使用的8-羟基喹啉-2-酮由安耐吉化学有限公司提供，2-溴丁酰溴、甲磺酸由山东西亚化学有限公司提供，其余原料均为分析纯或化学纯或自制。
实施例1：8-(α-氯代丁酰氧基)-喹啉-2-酮
8-羟基喹啉-2-酮16.1g(0.10mol)投入150ml无水二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺34.6g(0.30mol)，室温下缓缓滴加2-氯丁酰氯15.5g(0.11mol)，加毕维持40℃搅拌4h，加水200ml搅拌0.5h，混合液直接过滤，用适量水洗涤滤饼，滤饼经50℃真空干燥，收得白色粉末24.7g，收率93.0％。
实施例2：8-(α-溴代丁酰氧基)-喹啉-2-酮
8-羟基喹啉-2-酮16.1g(0.10mol)投入150ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺17.7g(0.30mol)，室温下缓缓滴加2-溴丁酰溴25.3g(0.11mol)，加毕维持40℃搅拌4h，加水200ml搅拌0.5h，混合液直接过滤，用适量水洗涤滤饼，滤饼经50℃真空干燥，收得白色粉末25.5g，收率82.2％。
实施例3：5-(α-氯代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮
于38.4g(0.4mol)无水甲磺酸中，投入8-(α-氯代丁酰氧基)-喹啉-2-酮13.3g(0.05mol)，升温至50摄氏度，搅拌反应2小时，降温至室温，倾入200ml冷水中，搅拌0.5小时，过滤，适量水洗涤滤饼，抽干。滤饼再投入200ml冷水中搅拌2小时，过滤，适量水洗涤滤饼，干燥收得淡黄色粉末8.8g，收率66.2％。
实施例4：5-(α-溴代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮
于38.4g(0.4mol)无水甲磺酸中，投入8-(α-溴代丁酰氧基)-喹啉-2-酮15.5g(0.05mol)，升温至50摄氏度，搅拌反应2小时，降温至室温，倾入200ml冷水中，搅拌0.5小时，过滤，适量水洗涤滤饼，抽干。滤饼再投入200ml冷水中搅拌2小时，过滤，适量水洗涤滤饼，干燥收得淡黄色粉末9.1g，收率58.7％。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ:8.73(d,J＝10Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝10Hz,1H),5.38(t,1H),2.15(m,2H),1.08(t,3H)。
根据核磁共振氢谱图可以看出，d8.73与6.73为相邻氢，d7.81与7.04为相邻氢，一组氢属于苯环另一组属于氮杂环，活泼羟基与氨基氢被甲醇置换没信号，卤代丁酰基的三组氢原子位移符合规律。由于检测物的苯环只有两个相邻的氢，而起始原料、中间体有三个苯环氢，因此可以排除产物不是原料或中间体。
产物中5-(α-溴代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的含量检测为：97.26％(HPLC归一法)。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (8)
1.一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在缚酸剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8-羟基喹啉-2-酮与如式(Ⅱ)所示的酰化剂进行酰化反应，得到如式(Ⅲ)所示的8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮；
步骤2：将所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮在甲磺酸中进行重排反应，得到如式(Ⅳ)所示的5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮；
其中，所述8-羟基喹啉-2-酮与所述酰化剂的摩尔比为1:(1-1.5)；
所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮与甲磺酸的摩尔比为1:(5-15)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化剂包括2-氯代丁酰氯，2-溴代丁酰氯，2-氯代丁酰溴，2-溴代丁酰溴中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三甲胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，咪唑，2-甲基咪唑中的一种或几种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体为：将所述8-羟基喹啉-2-酮分散于惰性溶剂中，加入所述酰化剂、所述缚酸剂，在20-60℃下反应一段时间，冷却至室温；
经水洗，过滤，干燥，得到所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体为：将所述8-(α-卤代丁酰氧基)-喹啉-2-酮放入甲磺酸中，在20-65℃下反应一段时间，冷却至室温；
然后，倾入水中进行水解，经过滤，干燥得到所述5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，四氯化碳，二硫化碳，硝基苯，硝基甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，反应温度为35-45℃；
所述步骤2中，反应温度为45-55℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，反应温度为40℃；
所述步骤2中，反应温度为50℃。
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