CN114539306A - 一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，属于细化工合成技术领域，包括以下步骤：步骤一、使用对甲基苯酚为原料，溶于反应溶剂a，在Lewis酸催化条件下，与甲基烯丙基氯回流反应2‑3小时，发生付克烷基化反应傅克‑烷基化反应合成中间体A；步骤二、步骤一所得中间体A在反应溶剂b中，铂催化剂条件下，与七甲基三硅氧烷发生硅氢加成反应3‑5小时，合成中间体B；步骤三、步骤二所得中间体B和邻硝基苯胺发生重氮‑耦合反应，经后处理得到中间体C；步骤四、步骤三所得中间体C经还原环化反应，还原直接得到粗品，然后经重结晶得到精品，烘干，包装得终产品。本发明时间短，效率高，成本低，反应安全，转化率高，工业化要求低。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工合成技术领域，具体涉及一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺。
背景技术
众所周知，当皮肤接受紫外线过度暴晒后，会永久性损伤皮肤细胞。其中，波长在280-320纳米波段的紫外线（又称UV-B）可加速色素产生，使皮肤变黑；波长在320-400波段的紫外线（又称UV-A）可以穿透至皮肤的真皮层，造成皮肤弹性的损失和加速皱纹的产生，导致皮肤老化；更有异常情形时，则会变成色素性的皮肤癌等。
防晒化妆品所使用的防晒剂分为物理防晒剂和化学防晒剂两种，而甲酚曲唑三硅氧烷就是一种常用的新型化学防晒剂，被广泛应用于各种中高端品牌的防晒霜、防晒乳、护发剂等产品，最大添加量为15%；甲酚曲唑三硅氧烷是一种含有机硅结构的新型防晒剂，具有特别好的配方相容性，其最大吸收波长在303纳米和343纳米，基本覆盖了280-400纳米的整个紫外线波段，可以更全面的减少紫外线对皮肤的损伤；同时，由于其分子结构中含有特殊的共轭结构和分子氢键，因此具有长时间的光稳定性，从而更好地提高复配体系的SPF值。
目前，关于甲酚曲唑三硅氧烷的合成，报道的文献很少，在专利WO2012/055063和专利WO2012/055064中，使用2-（2-羟基-5-甲基苯基）苯并***为原料，使用碳酸钾为傅酸剂，水/苄醇（或二苯醚，四氢化萘等高沸点溶剂）为混合溶剂，在相转移催化剂条件下，和甲基烯丙基氯发生醚化反应合成中间体I，然后中间体I再在高于200℃的条件下发生克莱森重排反应合成关键中间体II，然后中间体II在卡斯特催化剂条件下和七甲基三硅氧烷发生硅氢加成，合成目标产物，合成路线如下所示；
在上述工艺中，第一步采用是两相反应，需要较多的相转移催化剂和过量的碳酸钾等傅酸剂，不仅造成原料的浪费，而且需要很长的反应时间（至少20小时以上），效率很低；第二部采用传统的克莱森重排，温度需要达到200℃以上，同时，克莱森重排在反应引发后是放热反应，一旦温度超过230℃就会进一步重排生成重排杂质A（结构如下所示，杂质A的HNMR见附图5），在放大生产时，高温不仅增加了工业化的难度和危险性，而且加热反应的同时又是放热反应，很难实现严格控制温度；步骤三采用经典的硅氢加成，由于分子中存在三个N元素，N元素的孤对电子会降低卡斯特催化剂的活性，该步骤原料、反应溶剂和投料过程均需要严格控制无水无氧，无水溶剂不仅价格昂贵而且回收后难以套用，同时反应温度需要严格的控制在65-70℃，温度过高反应催化剂活性会降的更低，转化率也会降低。
总而言之，上述工艺每一步小试阶段还可以实现，但是放大到工业化生产，原料过量浪费、生产效率低，工艺参数要求苛刻，危险系数高，同时也很难控制杂质生成，溶剂回收套用困难，造成三废增加。
因此，需要提供一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，以解决上述现有存在的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，以解决背景技术中存在的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，包括以下步骤：
步骤一、对甲基苯酚为原料，溶于反应溶剂a，在Lewis酸催化条件下，与甲基烯丙基氯回流反应2-3小时，发生付克烷基化反应傅克-烷基化反应合成中间体A；
步骤二、步骤一所得中间体A在反应溶剂b中，铂催化剂条件下，与七甲基三硅氧烷发生硅氢加成反应3-5小时，合成中间体B；
步骤三、步骤二所得中间体B和邻硝基苯胺发生重氮-耦合反应，经后处理得到中间体C；
步骤四、步骤三所得中间体C经还原环化反应，还原直接得到粗品，然后经重结晶得到精品，烘干，包装得终产品。
合成路线为：
进一步的，步骤一中，甲基烯丙基氯的使用当量为1.0-1.5；步骤二中，七甲基三硅氧烷使用当量为1.0-2.0；步骤三中，邻硝基苯胺的使用当量为1.0-1.5。
进一步的，步骤一中，Lewis酸为AlCl3、FeCl3或ZnCl2，使用当量为1.0-3.0。
进一步的，步骤一中，反应溶剂a为二氯甲烷或二氯乙烷；步骤二中，反应溶剂b为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或异丙醇。
进一步的，步骤二中，铂催化剂为Speier催化剂和Karstedt催化剂，其中Speier催化剂使用量为50-100ppm，Karstedt催化剂使用量为5-10ppm。
进一步的，步骤三中，重氮耦合反应重氮盐形成时，使用硫酸/盐酸。
进一步的，步骤三中，重氮耦合反应，重氮盐制备时，采用微通道管式反应器，制备好后直接使用。
进一步的，步骤四中，还原剂为葡萄糖/锌粉、水合肼/锌粉、水合肼/铁粉、水合肼/保险粉、葡萄糖/氢化或水合肼/氢化。
进一步的，步骤四中，催化剂为钯碳（可套用4次以上），反应压力为2-3公斤压力。
进一步的，步骤四中，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液。
本发明的上述技术方案至少包括以下有益效果：
1、三步反应都是均相反应，时间短，效率高，成本低；
2、没有高温反应，反应安全，同时将高温容易分解得重氮盐使用微通道管式反应器制备，制备好后直接使用，实现0储存，反应可操作性强，转化率高；
3、硅氢加成反应中分子内不存在降低催化剂活性的N、P、S等元素，降低了催化剂使用量，催化剂活性稳定，不需要使用严格无水的溶剂，使用常规的普通溶剂即可达到理想效果，降低了原材料成本；
4、四步反应几乎均是等当量进行，不造成原材料的浪费，转化率高，精品的总收率可达80%以上，成本低；
5、四步反应均为常规反应，工业化要求低，实现了百公斤级放大生产。
附图说明
图1为本发明实施例1合成甲酚曲唑三硅氧烷的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1合成甲酚曲唑三硅氧烷的高效液相色谱；
图3为本发明实施例1合成甲酚曲唑三硅氧烷的紫外可见吸收光谱；
图4为本发明实施例1中间体A的核磁共振氢谱；
图5为杂质A的核磁共振氢谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图1-5，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
步骤一：在250mL三口瓶中，加入对甲基苯酚（21.6g，1.0eq），二氯乙烷66mL，控制温度不超过30℃，分批加入无水三氯化铝（29.2g，1.1eq），加入完毕后搅拌30分钟，后缓慢滴加甲基烯丙基氯（19g，1.05eq），滴加完毕后，升温至65-70℃反应2-3小时，TLC监控反应进程，反应结束后，将反应液降至室温，后分批倒入200 g冰水中淬灭，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干得棕色油状物，经石油醚溶解，刷硅胶柱纯化得到29g黄色油状物，收率89.5%；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 11.40（s，1H，OH），7.05（d，1H，ArH），6.88（m，1H，ArH），6.65（d，1H，ArH），4.86（s，1H，C=CH2），4.74（s，1H，C=CH2），3.48（s，2H，CH2），2.38（s，3H，PhCH3），1.80（s，3H，CH3）。
步骤二：在100mL三口瓶中，加入步骤一中的中间体A（16.2g，1.0eq），乙酸乙酯30mL，氮气置换三次，加入1%铂含量的Speier催化剂0.16g（以铂计量，为中间体A重量的100ppm），再氮气置换三次，后缓慢滴加七甲基三硅氧烷（22.2g，1.0eq），滴加时略有放热，保持温度不超过55℃，滴加完毕后，搅拌半小时，后升温至回流反应3-5小时，HPLC中控反应结束，继续升温蒸出多余得乙酸乙酯，直至内温达到90-100℃，常压已蒸馏不出溶剂时，换机械泵减压继续蒸馏1小时，得到38 g淡黄色油状物，反应几乎为定量反应，粗品直接用于下一步。
步骤三：在100mL三口瓶中，加入邻硝基苯胺（6.9g，1.0eq），水10mL，盐酸（16mL，3.0eq），搅拌溶清后，降温至0℃以下，后滴加30%的亚硝酸钠溶液（11.5g，1.0eq），控制温度最高不超过5℃，滴加完毕后，低温搅拌半小时，溶清后备用；
在另一个250ml三口瓶中，加入中间体B（19.2g，1.0eq），乙醇30mL，水15mL，搅拌溶解后，控制温度不超过25℃的条件下加入氢氧化钠（2.2g，1.1eq），搅拌溶清后，降温至0℃，然后缓慢滴加备用的重氮盐溶液，最高温度不得高于5℃，滴加完毕后，低温搅拌半小时，后在5℃以下缓慢滴加10%液碱，控制体系pH值维持在8-9，HPLC监控反应结束后，缓慢升至室温继续搅拌1-2小时，有大量红色固体析出，抽滤晾干得产品23.5g，收率88.2%。
步骤四：在100mL三口瓶中，加入中间体C（10.65g，1.0eq），乙醇50mL，加入30%液碱（2.5g，1.0eq），缓慢升温至65-70℃溶清，后分批加入工业葡萄糖（4.5g，1.25eq），反应液颜色由红色逐渐变为淡黄色，TLC监控反应完成后，5%稀盐酸调PH至5-6，析出黄色沉淀物，过滤得湿品15g，直接溶解于30ml乙醇中，加入5%湿钯碳0.15g，氢气球置换三次，后45-55℃搅拌2-3小时，HPLC监控反应结束，滤出钯碳，直接降温结晶，过滤烘干得到黄色终产品9.5g，收率93.2%；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 11.27（s，1H，OH），8.07（s，1H，ArH），7.92-7.94（m，2H，ArH），7.46-7.49（m，2H，ArH），7.00（s，1H，ArH），2.72-2.77（m，1H，CH2），2.56-2.62（m，1H，CH2），2.38（s，3H，PhCH3），2.11-2.13（d，1H，CH），0.97-0.99（d，3H，CH3），0.68-0.73（m，1H，CH2），0.46-0.51（m，1H，CH2），0.03-0.18（m，21H，CH3）；熔点：49.1-49.9℃；HPLC保留时间9.09min，纯度98%以上。
实施例2
步骤一：在2000mL三口瓶中，加入对甲基苯酚（216g，1.0eq），二氯乙烷500 mL，控制温度不超过30℃，分批加入无水三氯化铝（290 g，1.1 eq），加入完毕后搅拌30分钟，后缓慢滴加甲基烯丙基氯（190 g，1.05eq），滴加完毕后，升温至65-70℃反应2-3小时，TLC监控反应进程，反应结束后，将反应液降至室温，后缓慢倒入1500 g水中淬灭，淬灭过程温度不得超过45℃，而后静置分层，分出有机相，用150g水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩至干得棕色油状物，然后将该油状物用高真空油泵减压蒸馏得到302 g淡黄色油状物，收率93.2%，KF水分含量0.03%。
步骤二：在1000 mL三口瓶中，加入步骤一中的中间体A（162g，1.0eq），甲苯200mL，氮气置换三次，加入8 mg的Karstedt催化剂（2%铂含量，以铂计量，为中间体A重量的5ppm），再氮气置换三次，后缓慢滴加七甲基三硅氧烷（220 g，1.0eq），滴加时略有放热，保持温度不超过60℃，滴加完毕后，搅拌半小时，后升温至80℃反应3-5小时，HPLC中控反应结束，减压蒸馏蒸出甲苯，直至内温达到120℃不出溶剂时，换机械泵减压继续蒸馏1小时，蒸馏回收的甲苯可测水分后直接套用，得到386 g淡黄色油状物，反应几乎为定量反应，粗品直接用于下一步。
步骤三：在1000mL三口瓶中，加入邻硝基苯胺（138g，1.0eq），水200mL，盐酸（320mL，3.0eq），搅拌溶清后，降温至0℃以下，后滴加30%的亚硝酸钠溶液（230g，1.0eq），控制温度最高不超过5℃，滴加完毕后，低温搅拌半小时，溶清后备用；
在另一个2000ml三口瓶中，加入中间体B（384g，1.0eq），乙醇500mL，水300mL，搅拌溶解后，控制温度不超过25℃的条件下加入氢氧化钠（44g，1.1eq），搅拌溶清后，降温至0℃，然后缓慢滴加备用的重氮盐溶液，最高温度不得5℃，滴加完毕后，低温搅拌半小时，后在5℃以下缓慢滴加10%液碱，维持反应体系pH在8-9之间，反应完毕后，缓慢升至室温继续搅拌1-2小时，有大量红色固体析出，抽滤晾干得产品482g，收率90.4%。
步骤四：在1000 mL三口瓶中，加入中间体C（212g，1.0eq），乙醇500 mL，加入30%液碱（50 g，1.0eq），缓慢升温至65-70℃溶清，后分批滴加80%水合肼（25g，1.0eq），反应液颜色由红色逐渐变为淡黄色，TLC监控反应完成后，5%稀盐酸调PH至5-6，析出黄色沉淀物，过滤得湿品300g，直接溶解于600 ml乙醇中，加入5%湿钯碳3g，转入加氢釜，氢气置换三次，后在氢气压力为2公斤压力下，45-55℃搅拌2-3小时，HPLC监控反应结束，滤出钯碳，直接降温结晶，过滤烘干得到黄色终产品185g，收率93%；熔点：49.0-49.5℃；纯度98以上。
实施例3
本实施例中，步骤一、二、三的合成步骤与实施例2相同。
本实施例与实施例2的区别在于步骤四采用的钯碳为套用回收的，本实施例的目的在于探索钯碳的可套用次数；
每次投料212 g中间体C的基础上，套用钯碳可得表1数据
表1
由表1可知，钯碳套用次数4次，产品收率和品质上无本质差别。
实施例4
步骤一：在1500L高位反应釜中，加入对甲基苯酚216公斤，二氯乙烷600公斤，控制温度不超过30℃，分批加入无水三氯化铝285公斤，加入完毕后搅拌30分钟，后缓慢滴加甲基烯丙基氯190公斤，滴加完毕后，升温至65-70℃反应2-3小时，TLC监控反应进程，反应结束后，将反应液降至室温；在3000L低位反应釜中放入1500公斤水，后缓慢流入高位反应液淬灭，淬灭过程温度不得超过55℃，而后静置分层，分出有机相，用150公斤水洗一次，有机相常压浓缩至干得棕色油状物，然后将该油状物用高真空罗茨泵，减压蒸馏得到20公斤前馏分（KF水分含量0.15%）和280公斤淡黄色油状产品（KF水分含量0.03%），收率92.6%。
步骤二：在1000 L反应釜中，加入步骤一中的中间体A 140公斤，甲苯150公斤，氮气置换三次，加入70 g的卡斯特催化剂（2%铂含量，以铂计量，为中间体A重量的5ppm），再氮气置换三次，后缓慢滴加七甲基三硅氧烷190公斤，滴加时略有放热，保持温度不超过60℃，滴加完毕后，搅拌半小时，后升温至80℃反应3-5小时，HPLC中控反应结束，减压蒸馏蒸出甲苯，直至内温达到120℃不出溶剂时，罗茨泵高真空继续蒸馏至不再出液体为止，蒸馏回收的甲苯可测水分后直接套用，得到325公斤淡黄色油状物中间体B，反应几乎为定量反应，粗品直接用于下一步。
步骤三：将70公斤邻硝基苯胺、100公斤水，160公斤浓盐酸，搅拌溶解配成溶液备用；将亚硝酸钠35公斤配置成30%溶液，备用；
在1000L反应釜中，抽入中间体B 190公斤，乙醇250公斤，然后缓慢加入150公斤20%液碱，搅拌溶清后，降温至0℃，将邻硝基苯胺溶液和亚硝酸钠溶液经计量泵、管式反应器现制备的重氮盐溶液直接滴加至反应釜中，控制计量泵流速，控制反应釜最高温度不得超过5℃，滴加完毕后，低温搅拌半小时，后在5℃以下缓慢滴加10%液碱，维持反应体系pH在8-9之间，反应完毕后，缓慢升至室温，继续搅拌1-2小时，离心得中间体C红色湿品253公斤，直接用于下一步。
步骤四：在1000 L反应釜中，加入中间体C125公斤，乙醇240公斤，30%液碱30公斤，缓慢升温至65-70℃溶清，后分批加入工业葡萄糖50公斤，保温反应4-5小时，反应液颜色由红色逐渐变为淡黄色，TLC监控反应完成后，5%稀盐酸调pH至5-6，析出黄色沉淀物，离心得湿品160公斤，将其直接溶解于250公斤乙醇中，加入5%湿钯碳1公斤，转入加氢釜，氢气置换三次，后在2-3公斤压力下，45-55℃搅拌反应2-3小时，HPLC监控反应结束，压滤出钯碳，直接降温结晶，离心得到黄色湿品133公斤，HPLC保留时间9.10min，纯度98.2%；
湿品用220公斤95乙醇经活性炭脱色，重结晶，干燥包装得到105公斤类白色产品，HPLC纯度99.5%以上，精品收率89.3%；熔点：49.8-50.2℃。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定，对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、甲基苯酚为原料，溶于反应溶剂a，在Lewis酸催化条件下，与甲基烯丙基氯回流反应2-3小时，发生付克烷基化反应傅克-烷基化反应合成中间体A；
步骤二、步骤一所得中间体A在反应溶剂b中，铂催化剂条件下，与七甲基三硅氧烷发生硅氢加成反应3-5小时，合成中间体B；
步骤三、步骤二所得中间体B和邻硝基苯胺发生重氮-耦合反应，经后处理得到中间体C；
步骤四、步骤三所得中间体C经还原环化反应，还原直接得到粗品，然后经重结晶得到精品，烘干，包装得终产品。
2.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤一中，甲基烯丙基氯的使用当量为1.0-1.5；步骤二中，七甲基三硅氧烷使用当量为1.0-2.0；步骤三中，邻硝基苯胺的使用当量为1.0-1.5。
3.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤一中，Lewis酸为AlCl3、FeCl3或ZnCl2，使用当量为1.0-3.0。
4.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤一中，反应溶剂a为二氯甲烷或二氯乙烷；步骤二中，反应溶剂b为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤二中，铂催化剂为Speier催化剂和Karstedt催化剂，其中Speier催化剂使用量为50-100ppm，Karstedt催化剂使用量为5-10ppm。
6.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤三中，重氮耦合反应重氮盐形成时，使用硫酸/盐酸。
7.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤三中，重氮耦合反应，重氮盐制备时，采用微通道管式反应器，制备好后直接使用。
8.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤四中，还原剂为葡萄糖/锌粉、水合肼/锌粉、水合肼/铁粉、水合肼/保险粉、葡萄糖/氢化或水合肼/氢化。
9.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤四中，催化剂为钯碳（可套用4次以上），反应压力为2-3公斤压力。
10.根据权利要求1所述的甲酚曲唑三硅氧烷的合成新工艺，其特征在于，步骤四中，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液。
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