CN103435564B

CN103435564B - 一种戊唑醇的制备方法

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Publication number: CN103435564B
Application number: CN201310369932.9A
Authority: CN
Inventors: 冯应江; 王满; 陈国斌; 梁俊芳; 游华南; 温沛宏; 王红福; 李伯文; 王文军; 陈均坤; 陈佳易
Original assignee: SHANGYU YINGTAI FINE CHEMICAL CO Ltd; Nutrichem Co Ltd
Current assignee: SHANGYU YINGTAI FINE CHEMICAL CO Ltd; Nutrichem Co Ltd
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2013-08-22
Publication date: 2015-09-02
Anticipated expiration: 2033-08-22
Also published as: CN103435564A

Abstract

本发明公开了一种戊唑醇的制备方法，以对氯苯甲醛和频那酮为起始原料，依次经过缩合反应、氢化反应和环氧化反应得到2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷，然后在有机胺和冠醚的共同催化下，得到2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷与三氮唑发生开环反应得到戊唑醇。由于采用有机胺与冠醚组成的复合催化剂催化技术，大大减少了开环反应中异构体副产物的产生，开环化收率从传统工艺的80%提高到92.8%，产品质量由95%提高到98.5%以上，以对氯苯甲醛计，总收率从传统工艺的65%提高到82%以上。

Description

一种戊唑醇的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种戊唑醇的制备方法。

背景技术

戊唑醇，化学名为（RS)-1-（4-氯苯基）-4,4-二甲基-3-（1H-1,2,4***-1-基甲基）戊-3-醇，结构如式（Ⅰ）所示，戊唑醇是一种高效、广谱、内吸性***类杀菌农药，具有保护、治疗、铲除三大功能，杀菌谱广、持效期长。

有关戊唑醇的合成研究很多,其中多以对氯甲醛为起始原料,经过醛酮缩合、催化加氢、环氧化反应和开环反应等步骤制备戊唑醇。谭成侠等人报道了以对氯苯甲醛和频那酮为原料，经缩合、氢化、环氧化和开环反应合成杀菌剂戊唑醇（高校化学工程学报，2007，21（6），1030-1033）。该合成方法在醛酮缩合反应中选择了强碱性离子交换树脂为碱性催化剂以及采用CO₂中和体系中的碱性物质，使4,4-二甲基-1-（4-对氯苯基）-1-戊烯-3-酮的收率达到98.3%，纯度达到97.4%；开环反应中利用1,2,4-***的两种异构体热力学稳定性差异，在强碱性离子交换树脂作用下使用了催化剂N,N-二甲基-4-氨基吡啶，使戊唑醇的纯度达到98.2%，收率达到67%以上。

中国学位论文全文数据库报道了以对氯苯甲醛为起始原料，通过羟醛缩合、选择性催化氢化、硫叶立德环氧化、环氧丙烷的加成开环四步反应，合成了戊唑醇，收率为48%（高仁君.戊唑醇的合成及其对小麦纹枯病的防治效果[D].中国农业大学,2002.DOI:10.7666/d.y450784）。其中，开环反应操作如下：在四口烧瓶中，装上蒸馏及控温装置，加入18mL正丁醇、13g用苯重结晶的1,2,4-***、2.5g86%的氢氧化钾粉末，加热至100℃，反应2h后，升温至110℃。加入45g2-（对氯苯乙基）-2-叔丁基-环氧乙烷，缓慢升温1小时后，升温至133℃。恒温反应4h，反应过程中共沸蒸出反应生成的水。反应结束后，冷却到80℃，用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜。减压下脱去溶剂，得黄褐色糊状物。甲醇：环己烷（1：2）重结晶，得产物43g，以2-（对氯苯乙基）-2-叔丁基-环氧乙烷计算，产率79%。此方法高温合成、溶剂提纯法污水量大，反应收率不高，产品含量低。

发明内容

本发明公开了一种戊唑醇的制备方法，该制备方法能够同时提高反应的收率以及终产物戊唑醇的纯度。

一种戊唑醇的制备方法，包括如下步骤：

（1）在碱的作用下，对氯苯甲醛与频那酮发生缩合反应，反应完全之后，经后处理得到4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮；

所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮的结构如式（Ⅱ）所示：

（2）在加氢催化剂的作用下，步骤（1）得到的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮与氢气发生氢化反应，反应完全之后，经后处理得到4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮；

所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的结构如式（Ⅲ）所示：

(3)在无机碱的作用下，步骤（2）得到的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮与硫嗡盐发生环氧化反应，反应完全之后，经后处理得到2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷；

所述的硫嗡盐的结构如式（Ⅳ）所示：

(cH₃)₃s⁺cH₃so₄ ^- (IV);

所述的2-(4-氯苯基)-2-叔丁基环氧乙烷的结构如式(V)所示:

(4)在有机胺和冠醚的作用下，步骤（3）得到的2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷和三氮唑在有机溶剂中发生开环反应，反应完全之后，经后处理得到所述的戊唑醇。

在步骤（4）的开环反应中，三氮唑可以与2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷的环氧乙烷基团的1位和2位同时发生反应，因此有可能生成两种异构体，本发明中的开环反应采用了有机胺与冠醚组成的复合催化剂进行催化，大大减少了异构体副产物的生成，开环化选择性率大大提高，得到的戊唑醇的产率和纯度得到较大的提高。

步骤（1）中，所述的碱用于拔除频那酮α位的H，为本领域技术人员所熟知的碱，优选为氢氧化钠，氢氧化钠价格便宜，而且使用氢氧化钠的时候，反应产率较高。

步骤（1）中，所述的频那酮与对氯苯甲醛的摩尔用量大致相等即可，所述的碱的用量为过量，作为优选，对氯苯甲醛与碱的摩尔比为1:1.5～3。

步骤（1）中，反应在溶剂中进行，溶剂优选为醇溶剂，在醇溶剂中进行时反应的产率较高，所述的醇溶剂优选为甲醇。溶剂的用量无特别严格的要求，能将反应原料对氯苯甲醛充分溶解即可，一般1g对氯苯甲醛所用的溶剂用量大致为5mL左右。

步骤（1）中，反应温度一般在溶剂的回流温度下进行。

步骤（1）中，反应进行的程度可通过TLC（薄层色谱）或者HPLC进行监测，反应时间为4～10小时左右，反应能够进行完全。

步骤（1）中，后处理包括：对反应液降温至0℃左右，保温使固体析出，过滤即可得到所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮。

步骤（2）中，所述的加氢催化剂可以选用本领域技术人员所熟知的用于双键加氢的催化剂，作为优选，所述的加氢催化剂为红铝溶液（二氢双-（2甲氧基乙氧基）铝酸钠溶液），采用红铝时，能够选择性的使碳碳双键发生还原，而避免羰基被还原。

所述的红铝与4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮的摩尔比为1:2～4。

步骤（2）中，所述的氢气的压力为0.5～1.0MPa，氢气处于该压力范围内，能使反应具有较高的转化率和选择性，压力过高会提高危险性，并降低反应的选择性。

步骤（2）中，所述的氢化反应在醇溶剂中进行时，具有较高的转化率，所述的醇溶剂优选为甲醇，甲醇的用量无特别严格的要求，能将4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮充分溶解即可。

步骤（2）中，所述的氢化反应的温度为10～67℃，优选为60～67℃。

步骤（2）中，反应进行的程度可通过TLC或者HPLC进行监测，反应时间为10～15小时左右。

步骤（3）中，所述的无机碱用于拔除硫嗡盐的甲基上的氢形成硫叶立德，进而与羰基发生环氧化反应，所述的无机碱优选为氢氧化钾，氢氧化钾价格便宜，并能很好地与所述的硫嗡盐发生反应。

步骤（3）中，所述的硫嗡盐的制备方法为本领域技术人员所熟知，可以采用二甲硫醚和硫酸二甲酯反应制备得到；作为优选，所述的硫嗡盐通过二甲硫醚、硫酸和甲醇反应得到，采用该种方法，避免了剧毒的硫酸二甲酯的使用，操作更加安全环保。

步骤（3）中，所述的环氧化反应中硫嗡盐以溶液的状态直接使用，所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮与硫嗡盐的物质的量之比为1～3:1。

步骤（3）中，所述的环氧化反应的温度为30～40℃。

步骤（3）中，反应进行的程度可通过TLC或者HPLC进行监测，反应时间为5～10小时左右。

步骤（3）中，所述的后处理为升温脱溶。

步骤（4）中，所述的有机胺优选为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三亚乙基二胺、N,N-二甲基-4-氨基吡啶或4-二甲氨基吡啶，进一步优选为吡啶，选用吡啶时候，反应的转化率较高。

步骤（4）中，所述的冠醚优选为15-冠（醚）-5、18-冠（醚）-6；所述的冠醚进一步优选为18-冠-6，可以进一步提高反应的选择性；作为更进一步的优选，当18-冠-6与吡啶同时使用的时候，反应具有最好的选择性，并且转化率较高。

步骤（4）中，作为优选，所述有机胺和冠醚的摩尔比为2～3:1；所述的冠醚与4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的摩尔比为0.1～0.5:1。

步骤（4）中，所述的有机溶剂选用极性溶剂时反应效率更高，作为优选，所述的有机溶剂为二甲基亚砜；所述的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮充分溶解即可。

步骤（4）中，作为优选，所述的开环反应的反应温度为110～130℃，温度过高，会使得反应的选择性降低，温度过低，会降低反应的转化率。

步骤（4）中，所述的三氮唑与所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的摩尔比为1.5～2.5:1。

步骤（4）中，反应过程中还需要加入一定量的氢氧化钠，氢氧化钠的量无特别严格的要求，与4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的摩尔量大致相等即可。

步骤（4）中，所述的后处理包括：用环己烷萃取，用水进行洗涤，得到的有机相降温后即可析出戊唑醇产品。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

（1）加氢反应采用红铝加氢催化剂催化新技术，安全性高，不易燃，选择性好，大大降低了副产物的产生，使加氢收率从94%提高到99%，加氢产物含量提高到97%以上。

（2）环氧化反应所用的硫鎓盐制备以甲醇、硫酸替代硫酸二甲酯新技术，实现了剧毒品的绿色替代，操作更安全环保。

（3）开环反应采用有机胺与冠醚组成的复合催化剂催化技术，大大减少了异构体副产物的产生，开环化收率从传统工艺的80%提高到92.8%，产品质量由95%提高到98.5%以上。以对氯苯甲醛计，总收率从传统工艺的65%提高到82%以上。

具体实施方式

实施例1

4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮的合成：向500ml四口烧瓶里投入140ml甲醇，28.0g对氯苯甲醛（溶融），投入22.0g频那酮，氢氧化钠12.0g，投完后开始搅拌，缓慢升温至70℃回流，保温5h，反应结束缓慢降温至0±2℃，保温0.5h，过滤得43.5g4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮，产率为97.6%。

实施例2

4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的合成：将实施例1得到的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮43.5投入加氢釜，同时加入甲醇230ml，红铝溶液20.0g（红铝溶液由70%的二氢双-（2甲氧基乙氧基）铝酸钠和30%的甲苯组成，购自南京中恒化工材料有限公司，商品名：红铝），依次用氮气置换三次，氢气置换三次，缓慢升温，同时开始通入氢气反应，控制釜温30-67℃，压力﹤1.0Mpa。后期控温62-67℃，压力0.7-0.9Mpa反应，至釜压基本不变时取样HPLC分析。合格后降温至35℃，放空脱甲醇，先80℃常压脱溶，保温0.5h后改负压脱溶（-0.095Mpa），升温至110℃保温1h，至脱甲醇合格，得43.5黄色油状固体4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮（产率99%，纯度97%），于20-40℃下保存待用。

实施例3（对比例1）

4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的合成：将实施例1得到的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮43.5g投入加氢釜，同时加入甲醇230ml，同时加入雷尼镍8.1g，，依次用氮气置换三次，氢气置换三次，缓慢升温，同时开始通入氢气反应，控制釜温10-67℃，压力﹤1.5Mpa。后期控温62-67℃，压力1.2-1.5Mpa反应，至釜压基本不变时取样HPLC分析。合格后降温至35℃，放空脱甲醇，先80℃常压脱甲醇，保温0.5h后改负压脱溶（-0.095Mpa），升温至110℃保温1h，至脱甲醇合格，得41.3g黄色油状固体4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮（产率94%，纯度为95%），于20-40℃下保存待用。

实施例4

硫鎓盐的制备：在常温下在250mL烧瓶里投入二甲硫醚12.5g，甲醇13ml，搅拌，滴加硫酸19.6g，控温17-35℃约1h滴完，室温搅拌0.5h后，缓慢升温至35-38℃，保温反应2h，保温结束后降温至30℃。硫鎓盐配置完毕。

实施例5

2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷的制备：向实施例4配置好的硫鎓盐里投入实施例2合成的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮43.5g，控制温度在30℃，再投入KOH，搅拌10min，自然升温，控制温度在38-42℃，保温6h取样，合格后降温至30℃，加水10ml水洗，温度控制在35-38℃，搅拌，静置，分水，三次水洗后，先常压脱溶，缓慢升至110℃，常压脱溶结束后，降温至90℃，加少量水开始减压脱溶0.5h，得到44.2g2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷（产率为98.7%，纯度为98.5%）。取样，水分、硫醚≤0.5%为合格。

实施例6

戊唑醇的合成：向500ml烧瓶里投入三氮唑23.5g、片碱20g、二甲基亚砜300mL、吡啶5.3g和8.0g18-冠-6，搅拌10min溶解固体，温度稳定后，升温至80℃开始滴加实施例5合成的2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷44.2g，滴加时温度控制在≤115℃，约1小时滴完，继续升温，至118-122℃保温5h，保温结束，然后降温至110℃加入水和环己烷，物料升温至70℃回流0.5h，65℃保温静置，分水后，水洗两次至物料pH＜8，分层得到有机层，缓慢降温至室温过滤得52.1g戊唑醇产品（纯度为98%，产率为92.8%），综合收率83.0%。所得到的戊唑醇通过HPLC与标准品进行对照，保留值一致。

实施例7（对比例2）

戊唑醇的合成：向500ml烧瓶里投入三氮唑23.5g、片碱20g、二甲基亚砜300mL、吡啶5.3g和6.5g15-冠-5，搅拌10min溶解固体，温度稳定后，升温至80℃开始滴加实施例5合成的2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷44.2，滴加时温度控制在≤115℃，约1小时滴完，继续升温，至118-122℃保温5h，保温结束，然后降温至110℃加入水和环己烷，物料升温至70℃回流0.5h，65℃保温静置，分水后，水洗两次至物料pH＜8，分层得到有机层，缓慢降温至室温过滤得48.9g戊唑醇产品（纯度为95%，产率为87%），综合收率73.8%。所得到的戊唑醇通过HPLC与标准品进行对照，保留值一致。

实施例8（对比例3）

戊唑醇的合成：向500ml烧瓶里投入三氮唑26g、片碱20g、二甲基亚砜300mL、三乙胺6.5g和8.0g18-冠-6，搅拌10min溶解固体，温度稳定后，升温至80℃开始滴加实施例5合成的2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷44.2g，滴加时温度控制在≤115℃，约1小时滴完，继续升温，至118-122℃保温5h，保温结束，然后降温至110℃加入水和环己烷，物料升温至70℃回流0.5h，65℃保温静置，分水后，水洗两次至物料pH＜8，分层得到有机层，缓慢降温至室温过滤得47.8g戊唑醇产品（纯度为95%，产率为85%），综合收率73.7%。所得到的戊唑醇通过HPLC与标准品进行对照，保留值一致。

实施例9（对比例4）

戊唑醇的合成：向500ml烧瓶里投入三氮唑26g、片碱20g、二甲基亚砜300mL、三乙胺6.5g和6.5g15-冠-5，搅拌10min溶解固体，温度稳定后，升温至80℃开始滴加实施例5合成的2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷44.2g，滴加时温度控制在≤115℃，约1小时滴完，继续升温，至118-122℃保温5h，保温结束，然后降温至110℃加入水和环己烷，物料升温至70℃回流0.5h，65℃保温静置，分水后，水洗两次至物料pH＜8，分层得到有机层，缓慢降温至室温过滤得45.0g戊唑醇产品（纯度为95%，产率为80%），综合收率69.4%。所得到的戊唑醇通过HPLC与标准品进行对照，保留值一致。

Claims

1.一种戊唑醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在碱的作用下，对氯苯甲醛与频那酮发生缩合反应，反应完全之后，经后处理得到4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮；

所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮的结构如式(Ⅱ)所示：

(2)在加氢催化剂的作用下，步骤(1)得到的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-1-戊烯-3-酮与氢气发生氢化反应，反应完全之后，经后处理得到4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮；

所述的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的结构如式(Ⅲ)所示：

步骤(2)中，所述的加氢催化剂为红铝；

所述氢气的压力为0.5～1.0MPa；

(3)在无机碱的作用下，步骤(2)得到的4,4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮与硫嗡盐发生环氧化反应，反应完全之后，经后处理得到2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷；

所述的硫嗡盐的结构如式(Ⅳ)所示：

(CH₃)₃S⁺CH₃SO₄ ^- (Ⅳ)；

所述的2-(4-氯苯基)-2-叔丁基环氧乙烷的结构如式(Ⅴ)所示：

(4)在有机胺和冠醚的作用下，步骤(3)得到的2-(4-氯苯乙基)-2-叔丁基环氧乙烷和三氮唑在有机溶剂中发生开环反应，反应完全之后，经后处理得到所述的戊唑醇；

步骤(4)中，所述的有机胺为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三亚乙基二胺或4-二甲氨基吡啶；

所述的冠醚为15-冠-5或18-冠-6；

所述的有机胺和冠醚的摩尔比为2～5:1。

2.根据权利要求1所述的戊唑醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的戊唑醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的无机碱为氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的戊唑醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的硫嗡盐通过二甲硫醚、硫酸和甲醇反应得到。

5.根据权利要求1所述的戊唑醇的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的有机溶剂为二甲基亚砜。