CN114539269A - 一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物对EGFR‑T790M突变具有较高的抑制活性，并且具有对野生型EGFR具有一定的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
肺癌的发病率和死亡率是所有恶性肿瘤之首，在肺癌药物领域中对于新的具有更好的活性/选择性的化合物一直存在需求。非小细胞肺癌是常见的肺癌形式，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)基因突变，大约占50％。EGFR的突变或者过表达与肿瘤的产生有着重要的联系。
目前市场上的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)主要分为三代：第一代EGFR靶向药物：吉非替尼，2003年获FDA批准上市。厄洛替尼于2004年获FDA批准上市，均作为一线治疗药物用于非小细胞肺癌患者。然而，吉非替尼和厄洛替尼均在12个月左右的治疗期后，会产生获得性耐药，有近2/3的患者产生了二次获得性变异EGFR-T790M突变。第三代EGFR靶向药物：奥希替尼，2015年获FDA批准上市，是专门针对非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼耐药性问题而开发的靶向药物，用于治疗EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌患者。不幸的是，奥希替尼导致EGFR-C797S突变，从而使其治疗失去了强效。几乎所有靶向药物的特点或称之为缺点是耐药性问题，一旦产生耐药性，患者又将面临病痛的折磨。
EGFR靶向药物在治疗非小细胞肺癌中的重要地位，开发EGFR-T790M突变的具有较高的抑制活性，并且具有对野生型EGFR具有较低的抑制活性的化合物，依旧是药学领域需要解决的难点
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有的EGFR靶向药物的结构较为单一的缺陷。为此，本发明提供了一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用。该类化合物对EGFR-T790M突变的具有较高的抑制活性，并且具有对野生型EGFR具有较低的抑制活性。
本发明提供了一种如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R为氢或
n为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中，如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基。
在某一方案中，R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基。
在某一方案中，R3为氢或氯。
在某一方案中，R4为氢或氯。
在某一方案中，n为2、3或4。
在某一方案中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R3为氢或氯；
R4为氢或氯；
R为氢或
n为2、3或4。
在某一方案中，其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R为
n为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中，R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或“被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基”；
R3为氢；
R4为氢或氯；
R为
n为2或3。
在某一方案中，R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢；
R3为氢或氯；
R4为氢或氯；
R为
n为2或3。
在某一方案中，R为
在某一方案中，当所述的R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基。
在某一方案中，当所述的R1为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基。
在某一方案中，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的多个为3个。
在某一方案中，当所述的R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，R1为氢、氟或三氟甲氧基。
在某一方案中，当所述的R2为“被多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为正丙氧基。
在某一方案中，当所述的R2为“被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
在某一方案中，当所述的R2为“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”可为单氟代正丙氧基，又可为
在某一方案中，R2为
或氢。
在某一方案中，当所述的R3为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
在某一方案中，当所述的R4为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮大环化合物可为下述任一化合物：
本发明提供了一种如式II所示的含氮大环化合物或其盐，
其中，
为顺式构型、反式构型或它们的混合物；
R1、R2、R3、R4、R和n的定义如前所述。
在某一方案中，如式II所示的含氮大环化合物可为下述任一化合物：
本发明还提供了一种如前所述的如式I所示的含氮大环化合物的制备方法，其为方案i或方案ii；
方案i、其包括下述步骤，式II化合物进行如下所示的氢化还原，即可；
R为氢；
为顺式构型、反式构型或它们的混合物；
R1、R2、R3、R4和n的定义如前所述。
方案ii、其包括下述步骤，如式A式所示化合物与丙烯酰氯进行如下式所示的酰化反应，即可；
R为
R1、R2、R3、R4和n的定义如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料；所述的物质X为如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐。
所述的药物组合物中，所述的物质X可为治疗有效量的物质X。
所述的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药用辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明还提供了一种物质X在制备EGFR抑制剂中的应用；所述的EGFR抑制剂在体外使用；所述的物质X为如式I所示的含氮大环化合物、其药学上可接受的盐或前述药物组合物。
进一步，所述的EGFR为野生型EGFR或EGFR突变体。
更进一步，所述的EGFR突变体可为第790位中的T突变为M和/或第858位的L突变为T。
本发明还提供了一种物质X在制备治疗和/或预防与EGFR相关疾病的药物中的应用；所述的物质X为如式I所示的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐。
进一步，所述的EGFR为野生型EGFR或EGFR突变体。
更进一步，所述的EGFR突变体可为第790位中的T突变为M和/或第858位的L突变为T。
较佳地，在所述的应用中，所述的与EGFR抑制剂及其突变体相关疾病可为肺癌；更佳地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种物质X在制备治疗和/或预防癌症相关疾病的药物中的应用；所述的物质X为如式I所示的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐。
较佳地，在所述的应用中，所述的癌症相关疾病可为肺癌；又可为EGFR突变诱导的非小细胞肺癌。
本发明中，所述的突变体为在野生型EGFR的基础将其中某个位点的氨基酸残基突变为其他氨基酸残基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、扁桃酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本发明的积极进步效果在于：
EGFR-T790M突变产生的耐药性问题的现状，为了解决这一问题，申请人通过构象限制研究策略设计并合成了一系列大环衍生物，其对EGFR-T790M突变的具有较高的抑制活性，并且具有对野生型EGFR具有一定的抑制活性。此外，该类化合物具有较好的药理学效果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中部分实验材料来源如表1，如未说明原料为常规市售。
表1
实施例1化合物A1的合成
合成路线
1)在0℃条件下，将吲哚(5.00g,42.7mmol)溶于DMF(90mL)中后，加入60％NaH(2.05g,51.2mmol)，搅拌30分钟至形成澄清溶液，滴加6-溴-1-己烯(7.65g,46.9mmol)，然后在室温下搅拌5小时，用水(50mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(90mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1)纯化得到中间体A1-1(淡黄色油状物；8.37g；产率：98％；MS(ES+):200.1)。
2)依次将乙二醇二甲醚(250mL)，2,4-二氯嘧啶(7.48g,50.2mmol)加入至反应瓶中，升温至60℃，分批加入三氯化铁(8.14g,50.2mmol)后，在60℃反应3.5小时，加入A1-1(10.0g,50.2mmol)，继续反应6小时。TLC监测反应结束后，自然冷却至室温，加入甲醇和水(甲醇/水＝1/2.7，250mL)，搅拌3小时，有固体析出，过滤，干燥得到中间体A1-2(淡黄色固体；6.10g；产率：38％；MS(ES+):312.1)。
3)在反应瓶中依次加入无水乙腈(325mL)，KF(6.60g,113.1mmol)和3-硝基苯胺(15.0g,108.6mmol)，升温至80℃，然后滴加3-溴丙烯(10.9g,90.5mmol)，在氮气保护下回流反应3小时。TLC监测反应结束后，冷却至室温后过滤除去不溶性固体，用二氯甲烷(150mL)洗涤，收集滤液，旋干后得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得到中间体A1-3(橘黄色固体；8.51g；产率：52％；MS(ES+):179.1)。
4)将A1-3(0.50g,2.80mmol)加入至DCM/甲醇(1/1，30mL)混合溶液中，冷却至0℃后加入SnCl2.2H2O(6.35g,28.0mmol)，反应液逐渐升高至室温，在室温条件下搅拌7小时。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去，将残渣放入二氯甲烷和饱和碳酸钠(1/1，60mL)的混合溶液中，过滤，分离出有机相，用DCM(100mL)萃取水层，收集并合并有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体A1-4(深棕色液体；0.40g；产率：96％；MS(ES+):149.1)。
5)氮气保护下，将A1-2(1.09g,3.50mmol)，A1-4(0.40g,2.70mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.49g,2.60mmol)和1,4-二氧六环溶液(15mL)依次加至反应瓶中，加热至85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，15mL)的混合溶液，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，20mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A1-5(黄色固体；0.55g；产率：36％；MS(ES+):424.2)。
6)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A1-5(0.50g,1.30mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.12g,0.13mmol)加入反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A1-6(浅绿色固体；0.27g；产率：52％；MS(ES+):396.2)。
7)将A1-6(0.10g,0.25mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.01g)，通入氢气反应10小时，HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A1(白色固体；0.07g；产率：69％)。1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm):8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),7.91(t,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.34(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.30(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.26–4.18(m,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.01–1.94(m,2H),1.67(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),1.55–1.46(m,4H),1.38–1.32(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:(m/z):[M+H]+:398.2.
实施例2化合物A2的合成
合成路线
1)在0℃条件下，将吲哚(11.7g,0.10mol)溶于DMF(200mL)中后，加入60％NaH(4.80g,0.12mol)，搅拌30分钟至形成澄清溶液，滴加5-溴-1-戊烯(16.4g,0.11mol)，然后在室温下搅拌5小时，用水(100mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1)纯化得到中间体A2-1(淡黄色油状物；18.0g；产率：97％；MS(ES+):186.1)。
2)依次将乙二醇二甲醚(500mL)，2,4-二氯嘧啶(16.1g,0.108mol)投入反应瓶中，升温至60℃，分批加入三氯化铁(17.5g,0.108mol)，在60℃继续反应3.5小时，再加入A2-1(20.0g.0.108mol)，继续反应6小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入甲醇和水(甲醇/水＝1/2.7，500mL)，搅拌3小时，有固体析出，过滤，干燥得到中间体A2-2(淡黄色固体；17.3g；产率：53％；MS(ES+):298.1)。
3)氮气保护下，将A2-2(2.30g,7.80mmol)，A1-4(0.97g,6.50mmol)(参照实施例1步骤3-4)，对甲苯磺酸一水合物(1.20g.6.50mmol)和1,4-二氧六环(20mL)依次加至反应瓶中，加热至85℃反应8小时，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，20mL)的混合溶液，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，30mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A2-5(淡黄色固体；1.40g；产率：53％；MS(ES+):410.2)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A2-5(0.50g,1.20mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.12mmol)加入反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节反应液PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A2-6(浅绿色固体；0.27g；产率：59％；MS(ES+):382.2)。
5)将A2-6(0.11g,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.01g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A2(白色固体；0.07g；产率：69％；)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.37–8.33(m,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.02–7.97(m,1H),7.44(dd,J＝6.8,2.4Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.32(t,J＝8.0Hz,2H),4.31–4.23(m,2H),3.35–3.23(m,2H),1.99–1.92(m,2H),1.79–1.72(m,2H),1.67(dd,J＝10.0,4.4Hz,2H),1.43–1.38(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:384.2.
实施例3化合物A3的合成
合成路线
1)在0℃条件下，将吲哚(11.7g,0.10mol)溶于DMF(200mL)中后，加入60％NaH(4.80g,0.12mol)，搅拌30分钟后形成澄清溶液，滴加7-溴-1-庚烯(19.5g,0.11mol)，然后在室温下搅拌5小时，用水(100mL)淬灭反应液，用甲基叔丁基醚(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1)纯化得到中间体A3-1(淡黄色油状物；21.3g；产率：99％；MS(ES+):214.1)。
2)依次将乙二醇二甲醚(500mL)，2,4-二氯嘧啶(14.9g,0.10mol)投入反应瓶中，升温至60℃，分批加入三氯化铁(16.3g,0.10mol)，60℃反应3.5小时，加入A3-1(21.3g,0.10mol)，继续反应6小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入甲醇和水(甲醇/水＝1/2.7，500mL)，搅拌3小时，有固体析出，过滤，干燥得到中间体A3-2(淡黄色固体；15.0g；产率：46％；MS(ES+):326.1)。
3)氮气保护下，将A3-2(2.30g,7.30mmol)，A1-4(0.90g,6.10mmol)(参照实施例1步骤3-4)，对甲苯磺酸一水合物(1.20g,6.10mmol)和1,4-二氧六环(20mL)依次加至反应瓶中，加热至85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，20mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，30mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A3-5(淡黄色固体；1.51g；产率：57％；MS(ES+):438.2)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A3-5(0.48g,1.10mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.11mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A3-6(浅绿色固体；0.37g；产率：79％；MS(ES+):410.2)。
5)将A3-6(0.16g,0.40mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.02g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A3(白色固体；0.11g；产率：67％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.04–7.99(m,1H),7.82(t,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),6.31(td,J＝8.0,2.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.95(t,J＝6.8Hz,2H),1.74–1.67(m,2H),1.60(s,4H),1.50(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),1.41(s,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:412.2.
实施例4化合物A4的合成
合成路线
1)在0℃条件下，将吲哚(11.7g,0.10mol)溶于DMF(200mL)中后，加入60％NaH(4.80g,0.12mol)，搅拌30分钟后形成澄清溶液，滴加8-溴-1-辛烯(21.0g,0.11mol)，然后在室温下搅拌5小时，用水(100mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1)纯化得到中间体A4-1(淡黄色油状物；22.1g；产率：97％；MS(ES+):228.1)。
2)依次将乙二醇二甲醚(500mL)，2,4-二氯嘧啶(14.9g,0.10mol)投入反应瓶中，升温至60℃，分批加入三氯化铁(16.3g,0.10mol)，60℃反应3.5小时，加入A4-1(22.7g,0.10mol)，继续反应6小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入甲醇和水(甲醇/水＝1/2.7，500mL)，搅拌3小时，有固体析出，过滤，干燥得到中间体A4-2(淡黄色固体；15.4g；产率：45％；MS(ES+):340.1)。
3)氮气保护下，将A4-2(1.40g,4.10mmol)，A1-4(0.50g,3.40mmol)(参照实施例1步骤3-4)，对甲苯磺酸一水合物(0.65g,3.40mmol)和1,4-二氧六环(20mL)依次加至反应瓶中，加热至85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，20mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，30ml)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A4-5(淡黄色固体；1.50g；产率：97％；MS(ES+):452.2)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A4-5(0.60g,1.30mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.12g,0.13mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A4-6(浅绿色固体；0.25g；产率：45％；MS(ES+):424.2)。
5)将A4-6(0.13g,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.01g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A4(白色固体；0.10g；产率：76％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(t,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.25–7.20(m,1H),7.08(dd,J＝9.2,6.8Hz,2H),6.29(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.92(dd,J＝13.2,6.8Hz,2H),1.49(p,J＝6.8Hz,2H),1.31–1.25(m,2H),1.21(dd,J＝11.2,3.6Hz,4H),1.09(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),0.92(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H)ES-API(m/z):[M+H]+:426.2.
实施例5化合物A5的合成
合成路线
1)依次将无水乙腈(400mL)，KF(8.65g,0.149mol)和3-硝基-4-甲氧基苯胺(20.0g,0.119mol)加入至反应瓶中，升温至82℃，然后滴加3-溴丙烯(14.3g,0.119mol)，在氮气保护下回流反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液冷却至室温后过滤除去不溶性固体，用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋干后得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得到中间体A5-3(深红色液体；11.0g；产率：44％；MS(ES+):209.1)。
2)将A5-3(2.08g,0.10mol)加入至DCM/甲醇(1/1，90mL)混合溶液中，冷却至0℃后加入SnCl2.2H2O(22.6g,0.10mol)，反应液逐渐升高至室温，搅拌7小时。TLC监测反应结束后，将反应液中的溶剂减压除去，将残渣放入二氯甲烷和饱和碳酸钠(1/1，90mL)的混合溶液中，过滤，分离出有机相，用DCM(50mL)萃取水层，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体A5-4(深棕色液体；1.43g；产率：80％；MS(ES+):179.1)。
3)氮气保护下，依次将A1-2(3.00g,9.60mmol)(参照实施例1步骤1-2)，A5-4(1.43g,8.0mmol)，对甲苯磺酸一水合物(1.50g,8.0mmol)和1,4-二氧六环(40mL)加入至反应瓶中，85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，40mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，60mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A5-5(淡黄色固体；1.73g；产率：48％；MS(ES+):454.2)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A5-5(0.60g,1.30mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.13mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃开，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A5-6(浅绿色固体；0.18g；产率：32％；MS(ES+):426.2)。
5)将A5-6(0.13g,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.02g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A5(白色固体；0.09g；产率：68％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.30–4.15(m,2H),3.85(s,3H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.98(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),1.68(d,J＝5.8Hz,2H),1.51(dd,J＝9.6,6.8Hz,4H),1.42–1.36(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:428.2.
实施例6化合物A6的合成
合成路线
1)氮气保护下，将A3-3(2.60g,8.10mmol)(参照实施例3步骤1-2)，A5-4(1.20g,6.70mmol)(参照实施例5步骤1-2)，对甲苯磺酸一水合物(1.30g,6.70mmol)和1,4-二氧六环(40mL)依次加入至反应瓶中，85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，40mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，用二氧六环/水(3/1，60mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A6-5(白色固体；1.23g；产率：39％；MS(ES+):468.2)。
2)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A6-5(0.60g,1.30mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.13mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A6-6(浅绿色固体；0.30g；产率：52％；MS(ES+):440.2)。
3)将A6-6(0.13g,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.02g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A6(白色固体；0.12g；产率：90％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),6.79–6.76(m,1H),6.25(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.17(t,J＝6.4Hz,2H),1.98–1.94(m,2H),1.73–1.68(m,2H),1.54–1.50(m,2H),1.46(d,J＝6.4Hz,4H),1.36(d,J＝22.8Hz,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:442.2.
实施例7化合物A10的合成
合成路线
1)依次将无水乙腈(500mL)，KF(9.70g,0.167mol)和3-硝基-4-氟苯胺(25.0g,0.16mol)加入至反应瓶中，升温至82℃，然后滴加3-溴丙烯(16.0g,0.133mol)，在氮气保护下回流反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液冷却至室温后过滤除去不溶性固体，用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋干后得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得到中间体A10-3(深红色液体；10.2g；产率：39％；MS(ES+):197.1)。
2)将A10-3(1.70g,8.67mmol)加入至DCM/甲醇(1/1，90mL)混合溶液中，冷却至0℃后加入SnCl2.2H2O(22.6g,0.10mol)，反应液逐渐升高至室温，搅拌7小时。TLC监测反应结束后，将反应液中的溶剂减压除去，将残渣放入二氯甲烷和饱和碳酸钠(1/1，90mL)的混合溶液中，过滤，分离出有机相，用DCM(50mL)萃取水层，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体A10-4(深棕色液体；1.38g；产率：96％；MS(ES+):167.1)。
3)氮气保护下，依次将A1-2(3.50g,11.4mmol)(参照实施例1步骤1-2)，A10-4(1.38g,8.30mmol)，对甲苯磺酸一水合物(1.80g,9.50mmol)和1,4-二氧六环(40mL)加入至反应瓶中，85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，40mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，60mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A10-5(淡黄色固体；1.56g；产率：43％；MS(ES+):442.2)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A10-5(0.53g,1.20mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.12mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A10-6(浅绿色固体；0.23g；产率：46％；MS(ES+):414.2)。
5)将A10-6(0.20g,0.48mmol)溶于甲醇(12mL)后加入湿10％Pd/C(0.03g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A10(白色固体；0.18g；产率：90％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.04(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.30–4.15(m,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.98(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),1.68(d,J＝5.8Hz,2H),1.51(dd,J＝9.6,6.8Hz,4H),1.42–1.36(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:416.2.
实施例8化合物A13的合成
合成路线
1)依次将无水乙腈(350mL)，KF(3.90g,0.067mol)和3-硝基-4-三氟甲氧基苯胺(14.4g,0.065mol)加入至反应瓶中，升温至82℃，然后滴加3-溴丙烯(6.53g.0.054mol)，在氮气保护下回流反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液冷却至室温后过滤除去不溶性固体，用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋干后得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得到中间体A13-3(深红色液体；8.0g；产率：56％；MS(ES+):263.1)。
2)将A13-3(2.50g,9.50mmol)加入至DCM/甲醇(1/1，90mL)混合溶液中，冷却至0℃后加入SnCl2.2H2O(22.6g,0.10mol)，反应液逐渐升高至室温，搅拌7小时。TLC监测反应结束后，将反应液中的溶剂减压除去，将残渣放入二氯甲烷和饱和碳酸钠(1/1，90mL)的混合溶液中，过滤，分离出有机相，用DCM(50mL)萃取水层，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体A13-4(深棕色液体；1.80g；产率：81％；MS(ES+):233.1)。
3)氮气保护下，依次将A1-2(3.40g,10.9mmol)(参照实施例1步骤1-2)，A13-4(2.20g,9.50mmol)，对甲苯磺酸一水合物(1.80g,9.50mmol)和1,4-二氧六环(30mL)加入至反应瓶中，85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，40mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，60mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A13-5(淡黄色固体；1.73g；产率：36％；MS(ES+):508.2)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A13-5(0.61g,1.20mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.12mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃开，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A13-6(浅绿色固体；0.18g；产率：31％；MS(ES+):480.2)。
5)将A13-6(0.14g,0.30mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.02g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A13(白色固体；0.09g；产率：64％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.43(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.30–4.15(m,2H),3.85(s,3H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.98(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),1.68(d,J＝5.8Hz,2H),1.59(dd,J＝9.6,6.8Hz,4H),1.48–1.36(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:482.2.
实施例9化合物A15的合成
合成路线
1)依次将无水乙腈(150mL)，碳酸铯(41.7g,0.128mol)和2-氟-5-硝基苯胺(10.0g,0.064mol)，3-氟丙醇(5.0g,0.064mol)加入至反应瓶中，升温至82℃在氮气保护下反应5小时，TLC监测反应结束，反应液冷却至室温后硅藻土过滤除去不溶性固体，用水(50ml)洗涤，EA(150ml)萃取，合并有机相，通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得到中间体A15-2(棕色固体；3.60g；产率：22％；MS(ES+):215.1)。
2)依次将无水乙腈(450mL)，KF(5.0g,0.087mol)和A15-2(18.0g,0.084mol)加入至反应瓶中，升温至82℃，然后滴加3-溴丙烯(8.50g,0.07mol)，在氮气保护下回流反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液冷却至室温后过滤除去不溶性固体，用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋干后得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得到中间体A15-3(黑色液体；7.0g；产率：39％；MS(ES+):255.1)。
3)将A15-3(2.0g,7.80mmol)加入至DCM/甲醇(1/1，90mL)混合溶液中，冷却至0℃后加入SnCl2.2H2O(22.6g,0.10mol)，反应液逐渐升高至室温，搅拌7小时。TLC监测反应结束后，将反应液中的溶剂减压除去，将残渣放入二氯甲烷和饱和碳酸钠(1/1，90mL)的混合溶液中，过滤，分离出有机相，用DCM(50mL)萃取水层，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体A15-4(深棕色液体；1.11g；产率：63％；MS(ES+):225.1)。
4)氮气保护下，依次将A1-2(1.87g,6.0mmol)(参照实施例1步骤1-2)，A15-4(1.12g,5.0mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.95g,5.0mmol)和1,4-二氧六环(20mL)加入至反应瓶中，85℃反应8小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，40mL)的混合溶液，搅拌析晶四小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，60mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A15-5(黄色固体；0.8g；产率：32％；MS(ES+):500.3)。
5)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A15-5(0.50g,1.0mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.10mmol)加入至反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节PH至2左右。将反应温度升高至45℃开，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A15-6(浅绿色固体；0.21g；产率：45％；MS(ES+):472.3)。
6)将A15-6(0.21g,0.44mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.02g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A15(白色固体；0.10g；产率：48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)：8.32(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),8.06–7.98(m,2H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),7.34(s,1H),7.31–7.27(m,2H),7.19(dd,J＝5.4,2.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),6.28(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.77–4.59(m,2H),4.22(dd,J＝6.8,4.8Hz,2H),4.17–4.13(m,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H),2.35–2.08(m,4H),1.94(dd,J＝11.8,6.0Hz,2H),1.69(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),1.56–1.43(m,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:474.3.
实施例10化合物A20的合成
合成路线
1)在0℃条件下，将6-氯吲哚(15.2g,0.10mol)溶于DMF(200mL)中后，加入60％NaH(4.80g,0.12mol)，搅拌30分钟至形成澄清溶液，滴加5-溴-1-戊烯(16.4g,0.11mol)，然后在室温下搅拌5小时，用水(100mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝20/1)纯化得到中间体A20-1(淡黄色油状物；23.0g；产率：97％；MS(ES+):220.1)。
2)依次将乙二醇二甲醚(500mL)，2,4-二氯嘧啶(16.1g,0.108mol)投入反应瓶中，升温至60℃，分批加入三氯化铁(17.5g,0.108mol)，在60℃继续反应3.5小时，再加入A20-1(23.6g,0.108mol)，继续反应6小时。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入甲醇和水(甲醇/水＝1/2.7，500mL)，搅拌3小时，有固体析出，过滤，干燥得到中间体A20-2(淡黄色固体；15.4g；产率：42％；MS(ES+):332.1)。
3)氮气保护下，将A20-2(2.59g,7.80mmol)，A10-4(1.08g,6.50mmol)(参照实施例1步骤3-4)，对甲苯磺酸一水合物(1.23g,6.50mmol)和1,4-二氧六环(20mL)依次加至反应瓶中，加热至85℃反应8小时，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，加入氨水/冰水(1/4，20mL)的混合溶液，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用二氧六环/水(3/1，30mL)洗涤三次，滤饼干燥得到中间体A20-5(淡黄色固体；0.70g；产率：20％；MS(ES+):444.3)。
4)依次将无水二氯甲烷(500mL)，A20-5(0.54g,1.20mmol)和Grubbs 2nd catalyst(0.11g,0.12mmol)加入反应瓶中，使用盐酸-二氧六环调节反应液PH至2左右。将反应温度升高至45℃，反应过夜。TLC监测反应结束后，将反应液的溶剂减压除去得到粗品，粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到中间体A20-6(浅绿色固体；0.27g；产率：54％；MS(ES+):416.2)。
5)将A20-6(0.10g,0.24mmol)溶于甲醇(10mL)后加入湿10％Pd/C(0.01g)，通入氢气反应10小时。HPLC监测反应结束后，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物A20(白色固体；0.07g；产率：69％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.02–7.97(m,1H),7.44(dd,J＝6.8,2.4Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.32(t,J＝8.0Hz,2H),4.31–4.23(m,2H),3.35–3.23(m,2H),1.99–1.92(m,2H),1.79–1.72(m,2H),1.67(dd,J＝10.0,4.4Hz,2H),1.43–1.38(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:418.2.
本发明中，制备得到的A1到A20中的6类化合物(例如A1-6、A2-6和A3-6等)为顺式和反式的混合物。
实施例11化合物B1的合成
合成路线
氮气保护下，将A1(120mg,0.30mmol)溶于丙酮(12mL)中，加入碳酸钾(30mg,0.20mmol)，冷却至0℃，然后滴加丙烯酰氯(30mg,0.30mmol)，反应半小时后，反应液加入水(15mL)和二氯甲烷(15mL)，萃取收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝4/1)纯化得到目标化合物B1(白色固体；50mg；产率：36％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.40–8.37(m,2H),7.98(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.62(s,1H),7.42(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),6.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),6.06(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),5.46(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.27–4.23(m,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),1.88(dd,J＝10.0,4.4Hz,2H),1.67–1.61(m,2H),1.50(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),1.42–1.36(m,2H),1.25–1.19(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:452.2.
实施例12化合物B2的合成
合成路线
氮气保护下，将A2(115mg,0.30mmol)与丙烯酰氯(30mg,0.30mmol)，(参照实施例11的合成步骤)纯化得到目标化合物B2(白色固体；40mg；产率：31％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.68(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.42(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,2H),6.93(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),6.13(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.53(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.35(d,J＝5.2Hz,2H),1.92(s,6H),1.60(d,J＝7.6Hz,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:438.2.
实施例13化合物B3的合成
合成路线
氮气保护下，将A3(123mg,0.30mmol)与丙烯酰氯(30mg,0.30mmol)(参照实施例11的合成步骤)得化合物B3(白色固体；70mg；产率：50％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.70(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H),6.87(dd,J＝26.8,8.0Hz,2H),6.42(d,J＝14.8Hz,1H),6.30(d,J＝10.0Hz,1H),5.55(d,J＝10.0Hz,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),1.99–1.68(m,8H),1.44(d,J＝8.8Hz,2H),1.25(d,J＝7.2Hz,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:466.3.
实施例14化合物B4的合成
合成路线
氮气保护下，将A4(127mg,0.30mmol)与丙烯酰氯(30mg,0.30mmol)(参照实施例11的合成步骤)得化合物B4(白色固体；50mg；产率：35％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.59(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.52(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.92–3.70(m,2H),1.96–1.87(m,2H),1.24(s,6H),1.01(d,J＝7.2Hz,6H).ES-API(m/z):[M+H]+:480.3.
实施例15化合物B5的合成
合成路线
氮气保护下，将A5(128mg,0.30mmol)与丙烯酰氯(0.03mg,0.30mmol)(参照实施例11的合成步骤)B5(白色固体；40mg；产率：28％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.42(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.28(t,J＝2.4Hz,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),6.07(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.44(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.28–4.24(m,2H),3.96(s,3H),1.92–1.87(m,2H),1.67–1.62(m,2H),1.54–1.47(m,2H),1.42–1.36(m,2H),1.26(dd,J＝12.8,5.2Hz,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:482.3.
实施例16化合物B6的合成
合成路线
氮气保护下，将A6(132mg,0.30mmol)与丙烯酰氯(30mg,0.30mmol)(参照实施例11的合成步骤)得化合物B6(白色固体；80mg；产率：53％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝17.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.24(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.41(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.53(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.23(s,2H),3.96(s,3H),2.30–2.10(m,2H),1.91(s,2H),1.44(dd,J＝8.4,4.4Hz,2H),1.26(dd,J＝12.8,4.8Hz,8H).ES-API(m/z):[M+H]+:496.3.
通过实施11的制备方法制备得到化合物B7-16其核磁如表2所示：
表2
效果实验例1体外激酶抑制活性
1.1EGFR(WT)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(WT)母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.00835ng/μl的工作液(终浓度为0.005ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使待测化合物终浓度为1000nM-0.24nM，阳性为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or 340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.2EGFR(T790M L858R)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/uL的EGFR(T790M L858R)母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.167ng/ul的工作液(终浓度为0.1ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.24nM，阳性为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-polyGT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320or340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
结果见表3。
表3：体外激酶抑制活性结果
本发明化合物对EGFR(WT)激酶抑制IC50(nm)都小于40nm，其中部分化合物小于10nm，更有部分化合物小于1nm。本发明化合物对EGFR(T790M/L858R)激酶抑制IC50(nm)都小于40nm，其中部分化合物小于10nm，更有部分化合物小于1nm。
效果实验例2体外细胞增殖抑制活性
2.1对LOVO细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的LOVO细胞一瓶，加入5mL PBS清洗一遍，加入2mL胰酶。放入细胞培养箱中进行消化，不时取出显微镜下观察，待细胞刚脱落时，加入2mL完全培养基终止消化。低速台式离心机，1500转/min，离心3min。倒掉细胞消化液，用移液器加入2mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至8*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，3小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，采用四参数拟合，计算IC50。
2.2对NCI-H1975细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的NCI-H1975细胞一瓶，加入5mL PBS清洗一遍，加入2mL胰酶。放入细胞培养箱中进行消化，不时取出显微镜下观察，待细胞刚脱落时，加入2mL完全培养基终止消化。低速台式离心机，1500转/min，离心3min。倒掉细胞消化液，用移液器加入2mL完全培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至5*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。使用纳升加样仪进行化合物加样，72小时后，加CCK-8，10μL/孔，3小时后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，采用四参数拟合，计算IC50。结果见表4。
表4：细胞增殖抑制结果
本发明化合物对LOVO细胞增殖抑制IC50(nm)都小于10nm，其中部分化合物小于1nm。本发明化合物对NCI-H1975细胞增殖抑制IC50(nm)都小于10nm，其中部分化合物小于1nm。
Claims (13)
1.一种如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R为氢或
n为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
和/或，R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
和/或，R3为氢或氯；
和/或，R4为氢或氯；
和/或，n为2、3或4；
和/或，R为
3.如权利要求1所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其定义如下任一方案所述：
方案1：
R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R3为氢或氯；
R4为氢或氯；
R为氢或
n为2、3或4；
方案2：
其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R为
n为0、1、2、3、4、5或6；
方案3：
其中，R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢或“被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基”；
R3为氢；
R4为氢或氯；
R为
n为2或3；
方案4：
R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
R2为氢；
R3为氢或氯；
R4为氢或氯；
R为
n为2或3。
4.如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基；
和/或，当所述的R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氟；
和/或，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基；
和/或，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氟；
和/或，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的多个为3个；
和/或，当所述的R2为“被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为正丙氧基；
和/或，当所述的R2为“被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氟；
和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯；
和/或，当所述的R4为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
5.如权利要求4所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R2为“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”可为单氟代正丙氧基，又可为
和/或，当所述的R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
6.如权利要求4所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢、氟或三氟甲氧基；
和/或，R2为
或氢。
7.如权利要求1所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的含氮大环化合物为下述任一化合物：
8.一种如式II所示的含氮大环化合物或其盐，其特征在于，
其中，
为顺式构型、反式构型或它们的混合物；
R1、R2、R3、R4、R和n的定义如权利要求1-7中任一项所述。
9.如权利要求8所述的如式II所示的含氮大环化合物或其盐，其特征在于，如式II所示的含氮大环化合物为下述任一化合物：
10.一种如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的含氮大环化合物的制备方法，其特征在于，其为方案i或方案ii；
所述的方案i包括下述步骤：式II化合物进行如下所示的氢化还原，即可；
R为氢；
为顺式构型、反式构型或它们的混合物；
所述的方案ii、其包括下述步骤，如式A式所示化合物与丙烯酰氯进行如下式所示的酰化反应，即可；
R为
11.一种药物组合物，其包含物质X和药用辅料，其特征在于，所述的物质X为如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种物质X在制备EGFR抑制剂中的应用，其特征在于，所述的EGFR抑制剂在体外使用；所述的物质X为如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的含氮大环化合物、其药学上可接受的盐或如权利要求11所述的药物组合物；
进一步，所述的EGFR为野生型EGFR或EGFR突变体；
更进一步，所述的EGFR突变体为第790位中的T突变为M和/或第858位的L突变为T。
13.一种物质X在制备治疗和/或预防与EGFR相关疾病或癌症的药物中的应用，其特征在于，所述的物质X为如权利要求1-7中任一项所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐；较佳地，在所述的应用中，所述的与EGFR抑制剂相关疾病或癌症为肺癌；更佳地，所述的肺癌为非小细胞肺癌；
进一步，所述的EGFR为野生型EGFR或EGFR突变体；
更进一步，所述的EGFR突变体为第790位中的T突变为M和/或第858位的L突变为T。
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