CN111087408B - 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 - Google Patents
一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111087408B CN111087408B CN202010004386.9A CN202010004386A CN111087408B CN 111087408 B CN111087408 B CN 111087408B CN 202010004386 A CN202010004386 A CN 202010004386A CN 111087408 B CN111087408 B CN 111087408B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- compound
- diaza
- pyridin
- oxa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明公开了一种大环化合物及其医药用途，为通式(I)所示的结构:或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L代表(CRaRb)n，其中1‑3个CRaRb基团可被O、NH、S或者CH＝CH替换；Z代表CRaRb，O，‑NH‑C(＝O)‑,‑O‑C(＝O)‑或‑NH‑；T为CH或者N；X代表H、卤素、C3‑C6的环烷基、C1‑C6的烷基或C1‑C6的卤代烷基；n为4‑10；Ra、Rb各自独立地选自H、卤素或C1‑C6的烷基。本发明提供的大环化合物在激酶水平上，对于IDH2的抑制作用优于现有药物；本发明能够增加分子的溶解性和整体的脂溶性，使其具有穿透血脑屏障的潜力，相对于现有技术更有利于解决脑部肿瘤的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体是涉及一种大环结构的IDH2突变体抑制剂及其医药用途。
背景技术
线粒体能量代谢异常是癌症的重要特征之一，而三羧酸循环是影响能量代谢的重要途径。异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarte,α-KG)及CO2。人体内有三种IDH酶，分别是细胞质中的NADP-IDH1，线粒体中的NADP-IDH2和线粒体中的NADP-IDH3.
IDH突变是一些组织癌变的原因之一，在多种肿瘤中(包括急性髓性白血病、神经胶质瘤、脑胶质瘤、软骨肉瘤等)，均发现了IDH1和IDH2突变。肿瘤细胞中IDH突变会导致其正常功能缺失，并将α-KG转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2HG)，2HG在突变的肿瘤细胞中累积，导致DNA或组蛋白过甲基化。IDH抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，使体内致癌代谢物2HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。IDH抑制剂根据作用靶点分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂三种。急性髓性白血病(AML)是一种造血***的恶性疾病，病情发展迅速，预后较差。在AML的患者中，大约有13％的患者带有IDH2突变，包括IDH2/R140Q、IDH2/R172K等，其中IDH2/R140Q突变占IDH2突变病例大约75％-80％的比例，IDH2/R172K突变占据约20％的比例；IDH2/R140Q突变的病人群体大，经IDH2抑制剂治疗预后效果好，能够有效提高总生存率；IDH2/R172K突变的病人群体小，经现有的IDH2抑制剂治疗后预后效果、完全缓解率低、复发率高。(Mondesir J,Willekens C,Touat M.et.al.IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets:currentperspectives[J].J Blood Med.2016,7:171-180.)。因此，对于IDH2/R140Q、IDH2/R172K其中之一有更好的抑制作用，或者对于IDH2/R140Q、IDH2/R172K双突变均有抑制作用，相对于现有药物都具有突出优势。临床试验也证实，IDH突变体作为AML等癌症治疗靶点，具有非常好的开发前景和临床应用价值。2017年8月和2018年7月，IDH2突变体抑制剂enasidenib(AG-221)和IDH1突变体抑制剂ivosidenib(AG-120)相继被FDA批准上市，用于急性髓性白血病的治疗，证实了IDH突变体作为肿瘤治疗靶点的可靠性。因此，研制新型的IDH2突变体抑制剂有望为肿瘤治疗提供全新作用机制的临床药物。
大环化合物通常是指含12元及以上的环状化合物，大环类化合物在药物化学领域具有重要价值。大环化合物结构上的构象预组装使其与受体结合时并没有明显的熵损失，其结构上一定的旋转自由度又允许其与受体结合时能与受体表面充分作用，这些特点使大环化合物较其非大环类似物在活性、选择性、药代动力学等方面展现出更好的成药性。尤其是，通过引入疏水性的大环连接链，能够有效地降低分子平面性，提高化合物的脂溶性，使其具有良好的透过血脑屏障的能力，从而有望解决肿瘤治疗过程中脑部转移的问题。大环化合物中，ALK抑制剂Lorlatinib、整合素抑制剂Cilengitide、JAK2/FLT3双重抑制剂pacritinib等均显示出比起对应的非大环化合物更好的成药性。IDH2突变引起的疾病包括神经胶质瘤、脑胶质瘤等，均属于脑部疾病，药物需要先穿过血脑屏障才能进入脑部，因此大环化合物的技术方案对于提高化合物亲脂性、进而提高化合物药效具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是：提供一种具有大环结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为IDH2突变体抑制剂，及其在制备治疗IDH2突变导致的疾病的药物中的应用。
本发明采取如下技术方案：
本发明提供的大环结构的化合物为具有通式(I)所示结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
L代表(CRaRb)n，其中1-3个CRaRb基团可被O、NH、S或者CH＝CH替换；
Z代表CRaRb，O，-NH-C(＝O)-，-O-C(＝O)-或-NH-；
T为CH或者N；
X代表H、卤素、C3-C6的环烷基、C1-C6的烷基或C1-C6的卤代烷基；
n为4-10；
Ra、Rb各自独立地选自H、卤素或C1-C6的烷基。
进一步地，本发明优选的化合物为具有通式(II)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：Q代表(CRaRb)m，其中1-2个CRaRb基团可被O、NH或者CH＝CH替换；Z代表CRaRb，O，-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；X代表H、卤素、CF3或者C1-C3的烷基；m为3-9；Ra、Rb各自独立地选自H或C1-C3的烷基。
更优选的，Q代表(CRaRb)m，其中1-2个CRaRb基团可被O或者CH＝CH替换；Z代表CH2，O，-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；Ra、Rb各自独立地选自H或甲基；
更进一步的，本发明优选的化合物为具有通式(III)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：A1为(CH2)y，y为0-2的整数；A2为O或CH2，A3为-(CH2)p-(CH＝CH)q-(CH2)t-；Z代表CH2,O,-NH-C＝O-或-O-C＝O-；X代表F、Cl、CF3或者CH3；p、q选自0或1,t选自0-2的整数，p、q、t中至少一个不为0；R1、R2各自独立地选自H或者CH3；
更进一步的，本发明优选的化合物具有通式(IV)结构：
其中：X、Y代表CH2或者O原子；
代表碳碳单键或者碳碳双键；
B1为CH2或者缺失，且只有当
为碳碳双键，X为O原子时，B1为CH2；
B2为CH2或者缺失；
最优选的，所述化合物为如下任一结构所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
本发明还提供了一种上述大环类化合物的制备方法,包括三种方法：
第一种制备方法：
通过烯烃复分解反应(优选采用二代格拉布催化剂)，在化合物B的I位和II位增加带有端烯基的片段，然后通过烯烃复分解反应，环合得到目标化合物(I)。
第二种制备方法，是在化合物B的I位引入连接基团，直接与II位成环；
第三种制备方法，是在化合物B的II位引入连接基团，直接与I位成环；
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的大环类化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的大环化合物、其在药学上可接受的盐、其溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供通式(I)～通式(III)所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗IDH2突变导致的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗IDH2突变导致的肿瘤的药物中的应用；所述肿瘤包括急性髓系白血病、脑胶质瘤、神经胶质瘤、软骨肉瘤、肝内胆管癌、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、***癌或血管免疫母细胞淋巴瘤。
本发明的有益效果在于，本发明提供的大环化合物在激酶水平上，对于IDH2/R140Q、IDH2/R172K其中之一的抑制作用优于现有药物AG-221，其中部分化合物对于IDH2/R140Q、IDH2/R172K两者的抑制作用均优于现有药物AG-221，并且所有化合物表现出相对野生型IDH2的良好的选择性，显示其在IDH2突变导致的肿瘤中很可能取得相对现有技术更好的治疗效果和较小的毒副作用；
本发明的另一有益效果在于，本发明采用在三嗪类化合物母核基础上引入大环结构的技术方案，能够增加分子的溶解性和整体的脂溶性，使其具有穿透血脑屏障的潜力，相对于现有技术更有利于解决脑部肿瘤的问题。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1中间体1的合成
(1)步骤1化合物1-IM2的合成
将钠块(2.81g，0.12mol)剪碎加入到干燥的500mL三颈瓶中，氮气置换后冰浴条件下缓慢加入250mL无水乙醇，搅拌5-10分钟后加热至50-55℃。加入缩二脲(3.1g，0.03mol)，氮气置换后搅拌15分钟，再加入6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯(化合物1-IM1，12.5g，0.06mol)，再次进行氮气置换，升温至75-80℃反应六小时。待反应完全，减压旋干乙醇，补加50mL水，消耗剩余的乙醇钠，减压蒸馏除去产生的乙醇，再补加适量的水至粗产品恰好完全溶解，此时测得pH为11，缓慢滴加6N盐酸，调pH至7-8，冰浴条件下搅拌1-2小时，有大量白色固体析出，抽滤，利用少量石油醚洗涤滤饼，最终将滤饼干燥，得到白色固体化合物1-IM2。收率64.0％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H).ESI-MS:m/z＝259[M+H]+。
(2)步骤2化合物1-IM3的合成
将化合物1-IM2(4g，15.49mmol)加入到100mL双颈瓶中，氮气置换，0℃下依次缓慢加入50mL三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺(3.75g，30.98mmol)，加热至105-110℃反应3小时。待反应完全，减压蒸馏除去三氯氧磷，所得粗产品经过硅胶色谱柱分离纯化，得到白色固体化合物1-IM3。收率63.7％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H).ESI-MS：m/z＝296[M+H]+。
(3)步骤3化合物1-IM5的合成
将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1-IM4，5g，20.83mmol)置于100mL双颈瓶中，氮气置换后加入40mL无水N,N-二甲基甲酰胺，三丁基烯丙基锡(8.28g，25.0mmol)以及四三苯基膦钯(2.40g，2.08mmol)，加热至85℃下反应过夜。待反应完全，反应液冷却至室温后加入50mL水稀释反应液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层后氯化钠饱和溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得粗产物经过硅胶色谱柱分离纯化，得到黄色油状液体化合物1-IM5。收率87.8％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.69(s,1H),6.62(s,1H),6.60(s,1H),5.97–5.84(m,1H),5.54(s,2H),5.13–5.08(m,1H),5.08–5.04(m,1H),3.28(d,J＝7.0Hz,2H).ESI-MS:m/z＝202[M+H]+。
(4)步骤4中间体1的合成
将化合物1-IM3(1.48g，5mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下搅拌，将3-烯丙基-5-(三氟甲基)苯胺(1.11g，5.5mmol)的10mL丙酮：水(1:1)混合溶液缓慢滴加，该过程保持内温0℃左右，然后将5mL饱和碳酸氢钠一次性加入，室温反应3小时。待反应完毕，减压蒸馏除去四氢呋喃和丙酮，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机层后氯化钠饱和溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所得粗产物经过硅胶色谱柱分离纯化，得到黄色固体中间体1。收率87.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44–11.15(m,1H),8.69–8.58(m,1H),8.42–8.29(m,2H),8.22–8.16(m,1H),8.09–7.96(m,1H),7.37–7.29(m,1H),6.07–5.92(m,1H),5.22–5.08(m,2H),3.54–3.48(m,2H).ESI-MS:m/z＝460[M+H]+。
实施例2化合物1和化合物4的合成
(1)步骤1化合物1-IM7的合成
将乙醇胺(化合物1-IM6，343mg，5.61mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢加入二碳酸二叔丁酯(1.35g，6.17mmol)，然后室温反应5小时。待反应完全，减压旋干溶剂，所得粗产品经过硅胶柱层析纯化得到黄色油状液体化合物1-IM7。收率90.7％；ESI-MS:m/z＝162[M+H]+。
(2)步骤2化合物1-IM9的合成
将二碳酸二叔丁酯(30g,137.46mmol)置于干燥的单颈瓶中，冰浴条件下加入丙烯醇(化合物1-IM8，30mL，441.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(840mg，6.87mmol)，装上冷凝管和氯化钙干燥管后室温反应1小时。待反应完全，粗产品直接湿法上样，经过硅胶柱层析纯化得到无色油状液体化合物1-IM9。收率89.5％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.96(ddt,J＝17.0,10.5,6.0Hz,1H),5.36(ddt,J＝17.0,1.5,1.5Hz,1H),5.27(ddt,J＝10.5,1.5,1.5Hz,1H),4.58(ddd,J＝6.0,1.5,1.5Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS：m/z＝159[M+H]+。
(3)步骤3化合物1-IM10的合成
将化合物1-IM7(1.6g，7.94mmol)，四三苯基膦钯(0.92g，0.79mmol)加入50mL双颈瓶中，氮气置换，加入20mL除氧甲苯，0℃条件下，缓慢加入化合物1-IM9(1.51g，9.52mmol)，加热至70℃反应5小时。待反应完全，减压蒸馏除去甲苯，所得粗产品经过硅胶色谱柱分离纯化得到黄色油状液体化合物1-IM10。收率97.9％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.92(ddt,J＝17.0,10.5,5.5Hz,1H),5.29(ddt,J＝17.0,1.5,1.5Hz,1H),5.21(ddt,J＝10.5,1.5,1.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.01(ddd,J＝5.5,1.5,1.5Hz,2H),3.52(t,J＝5.0Hz,2H),3.34(t,J＝5.0Hz,2H),1.47(s,9H).ESI-MS:m/z＝202[M+H]+。
(4)步骤4化合物1-IM11的合成
将化合物1-IM10(52mg，0.26mmol)溶于520μL二氯甲烷中，冰浴下加入260μL三氟乙酸，室温下反应3小时。待反应完毕。减压蒸馏除去二氯甲烷以及过量的三氟乙酸。将所得产物溶于适量乙腈中，冰浴下缓慢加入到中间体1(100mg，0.22mmol)的2.04mL乙腈：水(50：1)混合溶液中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(144μL，0.87mmol)，60℃条件下加热反应，过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去乙腈，所得粗产物经过硅胶色谱柱分离纯化，得到黄色油状液体化合物1-IM11。收率61.9％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.66–8.53(m,1H),8.20–7.92(m,2H),7.85–7.77(m,1H),7.65–7.45(m,1H),7.19–7.13(m,1H),6.18–6.05(m,1H),6.04–5.79(m,2H),5.34–5.26(m,1H),5.24–5.18(m,1H),5.18–5.14(m,1H),5.14–5.11(m,1H),4.08–3.99(m,2H),3.88–3.70(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.48–3.40(m,2H).ESI-MS:m/z＝525[M+H]+。
(5)步骤5化合物1的合成
将化合物1-IM11(87mg，0.17mmol)溶于45mL甲苯溶液，氮气置换，30分钟内缓慢加入Grubbs 2代催化剂(14mg，0.017mmol)的10mL甲苯溶液，130℃条件下加热反应2小时。待反应完毕，减压蒸馏除去甲苯，经过硅胶色谱柱分离纯化，得到白色固体。收率58.0％；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.35–10.27(m,1H),8.84–8.73(m,1H),8.57–8.49(m,1H),8.33–8.20(m,2H),8.12–8.05(m,1H),7.56–7.47(m,1H),7.28–7.12(m,1H),5.99–5.57(m,2H),4.37–4.00(m,2H),3.65–3.48(m,6H).ESI-MS:m/z＝497[M+H]+。
(6)步骤6化合物4的合成
将化合物1(25mg，0.05mmol)加入1.32mL甲醇与乙酸乙酯(10：1)的混合溶液中,加入钯碳(2.5mg，10％),氢气置换，在40℃条件下加热反应6小时。待反应完毕，硅藻土过滤钯碳，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体化合物4。收率80.6％；ESI-MS:m/z＝499[M+H]+。
实施例3化合物2的合成
以中间体1和异丙醇胺(代替实施例2中的乙醇胺)为原料，按照实施例2的方法，制备得到化合物2。收率21.6％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.75–8.63(m,1H),8.58–8.50(m,1H),8.13–8.01(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.19–7.13(m,1H),7.13–7.06(m,1H),6.04–5.90(m,1H),5.81–5.67(m,1H),4.37–4.28(m,1H),4.27–4.19(m,1H),4.08–3.94(m,2H),3.64–3.35(m,2H),2.92–2.78(m,1H),1.27–1.23(m,3H).ESI-MS:m/z＝511[M+H]+。
实施例4化合物3的合成
以中间体1和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(代替实施例2中的乙醇胺)为原料，按照实施例2的方法，在步骤5制备得到化合物3。收率21.6％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.09–8.91(m,1H),8.61–8.48(m,1H),8.14–7.99(m,1H),7.93–7.77(m,1H),7.21–7.02(m,2H),5.96–5.84(m,1H),5.84–5.71(m,1H),4.47–4.26(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.56–3.40(m,2H),1.37–1.27(m,6H).ESI-MS:m/z＝525[M+H]+。
实施例5化合物5的合成
以中间体1和异丙醇胺(代替实施例2中的乙醇胺)为原料，按照实施例2的方法，制备得到化合物5。收率76.6％；1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.69–8.63(m,1H),8.63–8.58(m,1H),8.22–8.13(m,1H),8.00–7.92(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.16–7.11(m,1H),4.12–4.04(m,1H),3.96–3.86(m,1H),3.82–3.73(m,1H),3.67–3.56(m,1H),2.89–2.81(m,2H),2.77–2.69(m,1H),2.12–1.98(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.47–1.36(m,1H),1.35–1.20(m,2H),1.21–1.14(m,3H).ESI-MS:m/z＝513[M+H]+。
实施例6化合物6的合成
以中间体1和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(代替实施例2中的乙醇胺)为原料，按照实施例2的方法，制备得到化合物6。收率74.8％；1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.12–9.02(m,1H),8.76–8.61(m,1H),8.26–8.12(m,1H),8.02–7.91(m,1H),7.26–7.09(m,2H),3.71–3.64(m,2H),3.64–3.56(m,2H),2.92–2.79(m,2H),1.85–1.74(m,2H),1.66–1.54(m,2H),1.29–1.25(m,6H).ESI-MS:m/z＝527[M+H]+。
实施例7化合物7的合成
以中间体1和4-氨基-2-甲基-2-丁醇(代替实施例2中的乙醇胺)为原料，按照实施例2的方法，制备得到化合物7。收率46.0％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),7.71(dd,J＝6.0,3.5Hz,2H),7.53(dd,J＝6.0,3.5Hz,2H),7.16(s,1H),7.09–6.99(m,2H),3.78–3.63(m,2H),3.41(m,2H),2.73–2.61(m,2H),1.68(m,2H),1.64–1.50(m,4H),1.20(s,6H).ESI-MS:m/z＝541[M+H]+。
实施例8化合物8的合成
(1)步骤1化合物1-IM13的合成
将(2-(烯丙氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1-IM12，1.15g，5mmol)溶于四氢呋喃，氮气置换，用注射器缓慢加入硼烷-四氢呋喃(3.5mL,3.5mmol)后室温搅拌过夜。待反应完毕，冷却至0℃，缓慢加入4mL的3N氢氧化钠，然后滴加30％的过氧化氢(204mg，6mmol)室温搅拌过夜。待反应完毕，加氯化钠固体至饱和，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色油状液体化合物1-IM13。收率90.6％；ESI-MS:m/z＝248[M+H]+。
(2)步骤2化合物1-IM14的合成
将化合物1-IM13(124mg，0.5mmol)、对甲基苯磺酰氯溶于2mL二氯甲烷，再加入4-二甲氨基吡啶(190mg，1mmol)，室温搅拌过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去二氯甲烷，乙酸乙酯(15mL)复溶，水(5mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化得无色透明油状液体化合物1-IM14。收率34.4％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(d,J＝6.0Hz,2H),2.42(s,3H),1.75–1.68(m,2H),1.37(s,9H),0.94(s,6H).ESI-MS：m/z＝402[M+H]+。
(3)步骤3化合物1-IM15的合成
将3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(21mg，0.1mmol)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)室温搅拌30分钟，然后加入化合物1-IM14(40mg，0.1mmol)升温至95℃搅拌过夜。待反应完毕，冷却至室温加30mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，水(10mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化得无色透明油状液体化合物1-IM15。收率70.5％；ESI-MS:m/z＝437[M+H]+。
(4)步骤4化合物1-IM16的合成
以化合物1-IM15为原料，按照实施例2步骤6的方法(化合物1-IM15代替化合物1)，制备得到化合物1-IM16。收率85.7％；ESI-MS:m/z＝407[M+H]+。
(5)步骤5化合物1-IM17的合成
以化合物1-IM3和化合物1-IM16(代替3-烯丙基-5-(三氟甲基)苯胺)为原料，按照实施例1步骤4的方法，制备得到化合物1-IM17。收率52.7％；ESI-MS:m/z＝665[M+H]+。
(6)步骤6化合物8的合成
将化合物1-IM17为原料溶于520μL二氯甲烷中，冰浴下加入260μL三氟乙酸，室温下反应3小时。待反应完毕。减压蒸馏除去二氯甲烷以及过量的三氟乙酸。将所得产物溶于适量乙腈中，冰浴下缓慢加入2.04mL乙腈：水(50：1)混合溶液中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(144μL，0.87mmol)，60℃条件下加热反应，过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去乙腈，所得粗产物经过硅胶色谱柱分离纯化，制备得到化合物8。收率15.3％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59–8.51(m,2H),8.04(t,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),6.84(s,1H),6.69(s,1H),6.14(s,1H),4.46–4.37(m,2H),3.68–3.60(m,2H),3.56–3.46(m,2H),2.02–1.95(m,2H),1.26(s,6H).ESI-MS:m/z＝529[M+H]+。
实施例9化合物9和化合物13的合成
(1)步骤1化合物1-IM19的合成
将化合物1-IM18溶于适量乙腈中，冰浴下缓慢加入到中间体1(100mg，0.22mmol)的2.04mL乙腈：水(50：1)混合溶液中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(144μL，0.87mmol)，60℃条件下加热反应，过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去乙腈，所得粗产物经过硅胶色谱柱分离纯化，制备得到化合物1-IM19。收率95.0％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67–8.50(m,1H),8.22–7.92(m,2H),7.86–7.78(m,1H),7.59–7.43(m,1H),7.21–7.12(m,1H),6.03–5.76(m,3H),5.22–5.09(m,3H),3.75–3.54(m,2H),3.49–3.40(m,2H),2.48–2.37(m,2H).ESI-MS:m/z＝495[M+H]+。
(2)步骤2化合物9的合成
以化合物1-IM19为原料(代替实施例2步骤5中的化合物1-IM11)，按照实施例2步骤5的方法，制备得到化合物9。收率66.9％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40–10.00(m,1H),8.81–8.47(m,2H),8.43–8.17(m,2H),8.16–7.97(m,1H),7.70–7.45(m,1H),7.30–7.05(m,1H),5.98–5.32(m,2H),3.64–3.39(m,4H),2.42–2.22(m,2H).ESI-MS：m/z＝467[M+H]+。
(3)步骤3化合物13的合成
以化合物9为原料(代替实施例2步骤6中的化合物1)，按照实施例2步骤6的方法，制备得到化合物13。收率88.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.35–10.07(m,1H),8.69–8.58(m,1H),8.58–8.49(m,1H),8.35–8.20(m,2H),8.14–8.04(m,1H),7.62–7.46(m,1H),7.24–7.08(m,1H),3.52–3.41(m,2H),2.78–2.61(m,2H),1.79–1.53(m,4H),1.52–1.34(m,2H),1.32–1.16(m,1H).ESI-MS:m/z＝469[M+H]+。
实施例10化合物10和化合物14的合成
(1)步骤1化合物1-IM21的合成
将5-溴-1-戊烯(1-IM20，1g，6.71mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下分批加入叠氮化钠(654mg，10.06mmol)，室温反应，过夜。待反应完毕，加入30mL水稀释，***(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，减压蒸馏除去***，得无色油状液体，所得产物5-叠氮基-1-戊烯无需纯化直接投入下一步。
将上一步得到的中间体5-叠氮基-1-戊烯(448mg，4.03mmol)溶于2mL四氢呋喃中，分批加入三苯基膦(1.16g，4.43mmol)，然后加入水(109μL，4.43mmol)，室温搅拌，过夜。待反应完毕，所得产物5-氨基-1-戊烯无需纯化直接投入下一步。
将中间体1(1g，2.17mmol)溶于四氢呋喃中，冰浴下加入上一步得到的中间体5-氨基-1-戊烯(221mg，2.6mmol)的四氢呋喃反应液，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.43mL，8.68mmol)，升温至60℃反应，过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去四氢呋喃，所得粗产物经过硅胶色谱柱分离纯化，得到黄色油状液体化合物1-IM21，收率57.3％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67–8.50(m,1H),8.24–7.94(m,2H),7.89–7.70(m,2H),7.45(s,1H),7.19–7.10(m,1H),6.01–5.74(m,3H),5.13–4.92(m,3H),3.66–3.30(m,4H),2.44(s,1H),2.23–2.06(m,2H),1.83–1.66(m,2H).ESI-MS:m/z＝509[M+H]+。
(2)步骤2化合物10的合成
以化合物1-IM21为原料(代替实施例2步骤5中的化合物1-IM11)，按照实施例2步骤5的方法，制备得到化合物10。收率58.2％；1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.04–8.92(m,1H),8.70–8.40(m,1H),8.26–8.11(m,1H),7.98–7.88(m,1H),7.25–6.85(m,2H),6.00–5.58(m,2H),4.15–4.04(m,1H),3.77–3.52(m,2H),3.51–3.38(m,2H),2.16–2.03(m,2H),1.84–1.70(m,2H),1.26–1.20(m,1H).ESI-MS：m/z＝481[M+H]+。
(3)步骤3化合物14的合成
以化合物10为原料(代替实施例2步骤6中的化合物1)，按照实施例2步骤6的方法，制备得到化合物14。收率83.4％；1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.71–8.55(m,1H),8.36–8.23(m,1H),8.22–8.09(m,1H),8.03–7.85(m,1H),7.28–7.04(m,2H),3.42–3.31(m,2H),2.95–2.71(m,2H),1.94–1.80(m,2H),1.79–1.63(m,2H),1.57–1.37(m,4H).ESI-MS:m/z＝483[M+H]+。
实施例11化合物11的合成
以6-溴-1-己烯(代替实施例10中的5-溴-1-戊烯)和中间体1为原料，按照实施例10制备化合物10的方法，制备得到化合物11。收率64.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29–10.16(m,1H),8.82–8.75(m,1H),8.58–8.51(m,1H),8.33–8.26(m,1H),8.25–8.18(m,1H),8.11–8.05(m,1H),7.54–7.44(m,1H),7.24–7.11(m,1H),5.71–5.37(m,2H),3.55–3.45(m,2H),3.38–3.28(m,2H),2.23–2.11(m,2H),1.78–1.50(m,4H).ESI-MS:m/z＝495[M+H]+。
实施例12化合物12的合成
以7-溴-1-庚烯(代替实施例10中的5-溴-1-戊烯)和化合物1-IM6为原料，按照实施例10制备化合物10的方法，制备得到化合物12。收率70.4％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24–10.10(m,1H),8.59–8.53(m,1H),8.34–8.26(m,2H),8.19–8.03(m,2H),7.47–7.38(m,1H),7.30–7.16(m,1H),5.73–5.40(m,2H),3.52–3.43(m,3H),3.34–3.28(m,1H),2.22–2.07(m,2H),1.72–1.41(m,6H).ESI-MS:m/z＝509[M+H]+。
实施例13化合物15的合成
以化合物11为原料(代替实施例2步骤6的化合物1)，按照实施例2步骤6的方法，制备得到化合物15。收率80.8％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26–10.15(m,1H),8.80–8.60(m,1H),8.59–8.51(m,1H),8.34–8.18(m,2H),8.13–8.03(m,1H),7.57–7.40(m,1H),7.33–7.09(m,1H),2.77–2.62(m,2H),1.72–1.54(m,4H),1.53–1.36(m,4H),1.34–1.15(m,2H).ESI-MS:m/z＝497[M+H]+。
实施例14化合物16的合成
以化合物12为原料(代替实施例2步骤6的化合物1)，按照实施例2步骤6的方法，制备得到化合物16。收率83.4％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.58–8.49(m,1H),8.34–8.22(m,1H),8.06–7.97(m,1H),7.85–7.77(m,1H),7.71–7.59(m,1H),7.20–7.13(m,1H),7.06–6.95(m,1H),6.12–5.80(m,1H),3.57–3.43(m,2H),2.77–2.63(m,2H),1.82–1.72(m,2H),1.70–1.59(m,2H),1.47–1.29(m,8H).ESI-MS:m/z＝511[M+H]+。
实施例15化合物17的合成
(1)步骤1化合物1-IM23的合成
将3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(1-IM22，1g，4.83mmol)溶于16mL丙酮中，冰浴下缓慢加入碳酸铯(3.15g，9.66mmol)和3-溴丙烯(877mg，7.25mmol)，室温反应，过夜。待反应完毕，抽滤，滤液减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯(30mL)复溶，水(10mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得橙红色油状液体化合物1-IM23。收率82.2％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11–8.05(m,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dq,J＝2.1,0.9Hz,1H),6.05(ddd,J＝17.0,10.5,5.5Hz,1H),5.47(dt,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.39(dt,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.69(dt,J＝5.5,1.5Hz,2H).
(2)步骤2化合物1-IM24的合成
将化合物1-IM23(1.19g，4.81mmol)溶于5mL乙醇中，加热回流，然后分批加入硫化钠(4.99g，63.97mmol)的乙醇(10mL)悬浊液，加热回流反应3小时。待反应完毕，加入氢氧化钠(231mg，5.77mmol，10％)的乙醇(2.6mL)悬浊液，继续回流反应1小时。待反应完毕，减压蒸馏除去乙醇，冰浴下滴加2N盐酸至无气泡冒出，再加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为7-8，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得红色油状液体化合物1-IM24。收率84.3％；1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ6.47(s,1H),6.38(t,J＝2.0Hz,1H),6.34(s,1H),6.02(ddt,J＝17.5,10.5,5.0Hz,1H),5.39(ddt,J＝17.5,1.5Hz,1H),5.25(ddt,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.52(dt,J＝5.0,1.5Hz,2H).ESI-MS:m/z＝218[M+H]+。
(3)步骤3化合物1-IM25的合成
以化合物1-IM3和化合物1-IM24(代替实施例1步骤4中的1-IM5)为原料，按照实施例1步骤4的方法，制备得到化合物1-IM25。收率47.7％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77–8.65(m,1H),8.36–8.01(m,2H),7.94–7.86(m,1H),7.78–7.34(m,2H),7.01–6.93(m,1H),6.13–5.99(m,1H),5.55–5.25(m,2H),4.72–4.56(m,2H).ESI-MS:m/z＝476[M+H]+。
(4)步骤4化合物1-IM26的合成
以化合物1-IM18和化合物1-IM25(代替实施例9步骤1的中间体1)为原料，按照实施例9步骤1的方法，制备得到化合物1-IM26。收率63.8％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67–8.52(m,1H),8.21–8.11(m,1H),8.08–7.99(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.58–7.43(m,1H),7.20–7.13(m,1H),6.03–5.77(m,2H),5.21–5.08(m,4H),3.74–3.56(m,2H),3.50–3.38(m,2H),2.49–2.37(m,2H).ESI-MS:m/z＝511[M+H]+。
(5)步骤5化合物17的合成
以化合物1-IM26为原料(代替实施例2步骤5中的化合物1-IM11)，按照实施例2步骤5的方法，制备得到化合物17。收率40.8％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.44(m,1H),8.39–8.26(m,1H),8.11–8.01(m,1H),7.93–7.82(m,1H),6.99–6.89(m,1H),6.85–6.74(m,1H),6.25–6.08(m,1H),5.64–5.47(m,1H),4.74–4.59(m,2H),4.13–3.98(m,2H),3.39–3.36(m,1H),2.27–2.18(m,2H).ESI-MS:m/z＝483[M+H]+。
(6)步骤6化合物19的合成
以化合物17为原料(代替实施例2步骤6中的化合物17)，按照实施例2步骤6的方法，制备得到化合物19。收率77.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42–10.30(m,1H),8.58–8.48(m,2H),8.46–8.37(m,1H),8.35–8.26(m,1H),8.13–8.04(m,1H),7.15–7.09(m,1H),6.80–6.70(m,1H),4.26–4.13(m,2H),3.33–3.19(m,2H),1.91–1.80(m,2H),1.79–1.66(m,2H),1.46–1.32(m,2H).ESI-MS:m/z＝485[M+H]+。
实施例16化合物18的合成
以化合物1-IM20和化合物1-IM25(代替实施例10步骤1中的化合物中间体1)为原料，按照实施例10步骤1的方法制备得到化合物A，然后以化合物A为原料，代替实施例15中化合物17，按照实施例15的方法，制备得到化合物18。收率55.6％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27–8.21(m,1H),7.87–7.80(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.02–6.98(m,1H),6.91–6.84(m,2H),5.75–5.62(m,2H),4.89–4.85(m,1H),4.64–4.58(m,2H),3.33–3.27(m,2H),2.92–2.88(m,1H),1.98–1.90(m,2H),1.60–1.52(m,2H).ESI-MS:m/z＝497[M+H]+。
实施例17化合物20的合成
以化合物18为原料(代替实施例2步骤6中的的化合物17)，按照实施例2步骤6的方法，制备得到化合物20。收率80.8％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30–10.23(m,1H),8.58–8.50(m,2H),8.43–8.36(m,1H),8.33–8.26(m,1H),8.13–8.05(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.86–6.81(m,1H),4.25–4.13(m,2H),1.84–1.67(m,4H),1.55–1.42(m,4H),1.29–1.18(m,2H).ESI-MS:m/z＝499[M+H]+。
实施例18化合物21的合成
(1)步骤1化合物1-IM27的合成
以化合物1-IM3和5-氨基-1-戊醇(代替实施例1步骤4中的化合物1-IM5)为原料，按照实施例1步骤4的方法，制备得到化合物1-IM27。收率83.6％；ESI-MS:m/z＝362[M+H]+。
(2)步骤2化合物21的合成
将化合物1-IM27(275mg，0.76mmol)溶于3mL乙腈中，0℃加入3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(187mg，0.91mmol)的乙腈溶液(2.4mL),0℃下滴加N,N-二异丙基乙胺(502μL，3.04mmol)，加热至60℃反应，过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去乙腈，得到黄色固体,所得产物无需纯化直接投入下一步。
将上一步得到的中间体溶于250mL四氢呋喃中，冰浴下依次加入1-羟基苯并***(103mg，0.76mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(283mg，0.76mmol)，N,N-二异丙基乙胺(369μL，0.76mmol)，升温至40℃反应，过夜。待反应完毕，减压蒸馏除去四氢呋喃，将混合物用乙酸乙酯(60mL)复溶，饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到粗产物，经过硅胶色谱柱分离纯化，得到黄色固体。收率48.2％；1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ9.98–9.72(m,1H),8.79–8.57(m,1H),8.33–8.23(m,1H),8.08–7.92(m,3H),4.45–4.36(m,2H),3.79–3.48(m,2H),2.19–2.12(m,2H),1.97–1.89(m,2H),1.77–1.67(m,2H),0.98–0.82(m,2H).ESI-MS：m/z＝513[M+H]+.
实施例19化合物22的合成
以化合物1-IM3，(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯为原料，按照实施例18的方法步骤1方法进行取代反应并分离得到中间体，中间体按照实施例8步骤6的犯法和3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸制备得到化合物22。收率32.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91–9.73(m,1H),8.67–8.37(m,2H),8.35–8.28(m,1H),8.16–8.07(m,1H),7.69–7.55(m,1H),7.51–7.43(m,1H),3.30–3.10(m,4H),1.95–1.75(m,2H),1.54–1.36(m,2H),1.33–1.17(m,2H).ESI-MS:m/z＝498[M+H]+。
实施例20化合物23的合成
以化合物3-溴-5-甲基苯胺为原料，参考实施例1步骤3的方法合成得到中间体3-氨基-5-甲基苯丙烯，中间体3-氨基-5-甲基苯丙烯和化合物1-IM3参考实施例1步骤4的方法合成中间体N-(3-烯丙基-5-甲基苯基)-4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺，该中间体和化合物1-IM10按照实施例2步骤5的方法制备得到化合物23。收率34.6％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27–8.21(m,1H),7.88–7.80(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.20–7.16(m,1H),6.98–6.93(m,1H),6.42–6.33(m,1H),5.73–5.63(m,1H),4.09–4.01(m,3H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.25–3.19(m,2H),3.00–2.96(m,1H),2.30–2.26(m,3H).ESI-MS:m/z＝443[M+H]+。
实施例21化合物24的合成
以化合物1-IM3，3-溴-5-氟苯胺和化合物1-IM10为原料，按照实施例20的方法，制备得到化合物24。收率36.4％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27–8.21(m,1H),7.87–7.80(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.20–7.15(m,1H),6.90–6.84(m,1H),6.85–6.79(m,1H),6.16–6.07(m,1H),5.80–5.71(m,1H),4.64–4.60(m,1H),4.07–4.01(m,2H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.25–3.19(m,2H),2.97–2.93(m,1H).ESI-MS:m/z＝447[M+H]+。
实施例22化合物25的合成
以化合物1-IM3，3-溴-5-氯苯胺和化合物1-IM10为原料，按照实施例20的方法，制备得到化合物25。收率42.1％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27–8.21(m,1H),7.87–7.78(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.30–7.25(m,1H),7.12–7.07(m,1H),6.16–6.07(m,1H),5.79–5.71(m,1H),4.63–4.59(m,1H),4.07–4.01(m,2H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.25–3.19(m,2H),2.97–2.93(m,1H).ESI-MS:m/z＝463[M+H]+。
实施例23化合物26的合成
以化合物1-IM3，3-溴-5-甲基苯胺和化合物1-IM10为原料，按照实施例20的方法制备得到中间体N2-(3-烯丙基-5-甲基苯基)-N4-(2-(烯丙氧基)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺后，该中间体在按照实施例2步骤6的方法制备得到化合物26。收率58.3％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.23(m,1H),7.87–7.80(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.11–7.04(m,2H),6.73–6.68(m,1H),4.59–4.55(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.38–3.32(m,2H),2.76–2.72(m,1H),2.56–2.50(m,2H),2.32–2.28(m,3H),1.65–1.55(m,2H),1.49–1.39(m,2H).ESI-MS:m/z＝445[M+H]+。
实施例24化合物27的合成
以化合物1-IM3，3-溴-5-氟苯胺和化合物1-IM10为原料，按照实施例23的方法，制备得到化合物27。收率60.6％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.23(m,1H),7.88–7.80(m,1H),7.62–7.56(m,1H),6.95–6.91(m,1H),6.80–6.74(m,2H),4.67–4.63(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.38–3.32(m,2H),2.74–2.70(m,1H),2.56–2.50(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.49–1.39(m,2H).ESI-MS:m/z＝449[M+H]+。
实施例25化合物28的合成
以化合物1-IM3，3-溴-5-氯苯胺和化合物1-IM10为原料，按照实施例23方法，制备得到化合物28。收率63.6％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.29–8.23(m,1H),7.88–7.80(m,1H),7.72–7.68(m,1H),7.63–7.56(m,1H),7.07–6.98(m,2H),4.66–4.62(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.38–3.32(m,2H),2.75–2.71(m,1H),2.56–2.50(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.49–1.39(m,2H).ESI-MS:m/z＝465[M+H]+。
实施例26：化合物对IDH2/R140Q的抑制活性测定
IDH2/R140Q突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。因此可以通过检测NADPH的消耗值来测定化合物对IDH2/R140Q突变体的抑制活性。
详细方法为：在96孔板中加入含50mM K2HPO4(PH7.0)，150mM NaCl,10mM MgCl2，2mM DTT，0.05％BSA的反应液，加入100ng/ml的IDH2/R140Q和不同浓度的化合物，37℃孵育15分钟，然后加入1mMα-KG和12μM NADPH，总体系为200μL，使用NADPH探针和Envision(PekinElmer)连续检测1小时内NADPH的吸光值变化(Ex355/Em460)。化合物的终浓度梯度设为(10000,5000,1000,500,100,50,10,5,1,0.5,0.1,0.01)nM，根据NADPH的消耗计算化合物对IDH2/R140Q的抑制活性。
实施例27：化合物对IDH2/R172K的抑制活性测定
IDH2/R172K突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。因此可以通过检测NADPH的消耗值来测定化合物对IDH2/R172K突变体的抑制活性。
详细测定方法参照实施例26。
实施例28：化合物对野生型IDH2的抑制活性测定
野生型IDH2在NADP+辅助作用下，将异柠檬酸催化为α-KG，同时生成NADPH。因此可以通过检测NADPH的增加值来测定化合物对野生型IDH2的抑制活性。
详细方法为：在96孔板中加入含50mM K2HPO4(PH7.0),150mM NaCl,10mM MgCl2,2mM DTT,0.05％BSA的反应液，加入100ng/ml的IDH2/R140Q和不同浓度的化合物，37℃孵育15分钟，然后加入75μM异柠檬酸钠(D)和75μM NADP，总体系为200μL，使用NADPH探针和Envision(PekinElmer)连续检测30分钟内NADPH的吸光值变化(Ex355/Em460)。化合物的终浓度梯度设为(10000,5000,1000,500,100,50,10,5,1,0.5,0.1,0.01)nM，根据NADPH的增加值计算化合物对IDH2/R140Q的抑制活性。
表1化合物对IDH2/R140Q,IDH2/R172K及野生型IDH2的抑制活性
从表中活性数据可以看出，所有测试化合物对IDH2/R140Q、IDH2/R172K其中之一的抑制活性优于阳性药物AG-221，部分化合物对于IDH2/R140Q、IDH2/R172K两者的抑制活性均优于AG-221，所有化合物均表现出相对野生型IDH2的良好的选择性。因此，本发明所涉及的化合物可作为一类结构新颖的IDH2抑制剂。
综上所述，本发明所涉及的化合物可用作IDH2抑制剂，具有广阔的疾病治疗应用前景。
Claims (9)
1.一种大环化合物，其特征在于，所述大环化合物为通式(II)所示的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
Q代表(CRaRb)m，其中1-2个CRaRb基团可被O、NH或者CH＝CH替换；
Z代表CH2，O；
X代表CF3；
m为3-9；
Ra、Rb各自独立地选自H或甲基。
2.根据权利要求1所述的大环化合物，其特征在于，其中：
Q代表(CRaRb)m，其中1-2个CRaRb基团可被O或者CH＝CH替换。
3.根据权利要求1-2任一项所述的大环化合物，其特征在于，所述大环化合物为通式(III)所示的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
A1为(CH2)y，y为0-2的整数；
A2为O或CH2，A3为-(CH2)p-(CH＝CH)q-(CH2)t-；
Z代表CH2，O；
X代表CF3；
p、q各自独立地选自0或1，t选自0-2的整数，p、q、t中至少一个不为0；
R1、R2各自独立地选自H或者CH3。
4.根据权利要求1-2任一项所述的大环化合物，其特征在于，所述大环化合物为通式(IV)所示结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y代表CH2或者O原子；
B1为CH2或者缺失，且只有当
为碳碳双键，X为O原子时，B1为CH2；
B2为CH2或者缺失。
5.根据权利要求1-2任一项所述的大环化合物，其特征在于，所述大环化合物选自以下化合物：
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
9-甲基-35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
9,9-二甲基-35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
9-甲基-35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
9,9-二甲基-35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
9,9-二甲基-35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,12-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十二烷
9,9-二甲基-35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,8-二氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,10-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环癸烷-5-烯
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,12-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十二烷-5-烯
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,10-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环癸烷
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,12-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十二烷
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧杂-2,10-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环癸烷-6-烯
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-6-烯
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧杂-2,10-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环癸烷
35-(三氟甲基)-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
35-甲基-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
35-氟-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
35-氯-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷-5-烯
35-甲基-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
35-氟-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
35-氯-16-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氧杂-2,11-二氮杂-1(2,4)-三嗪-3(1,3)-苯环十一烷
或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1-5中任一项所述的化合物中的一种或多种。
7.一种权利要求1-5任一项所述的大环化合物在制备治疗IDH2突变导致的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病为肿瘤。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤的类型选自急性髓系白血病、神经胶质瘤、肝内胆管癌、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、***癌或血管免疫母细胞淋巴瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010004386.9A CN111087408B (zh) | 2020-01-03 | 2020-01-03 | 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010004386.9A CN111087408B (zh) | 2020-01-03 | 2020-01-03 | 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111087408A CN111087408A (zh) | 2020-05-01 |
| CN111087408B true CN111087408B (zh) | 2021-04-02 |
Family
ID=70399546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010004386.9A Active CN111087408B (zh) | 2020-01-03 | 2020-01-03 | 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111087408B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111592524B (zh) * | 2020-05-20 | 2023-11-17 | 温州市天聚万迅信息科技有限公司 | 恩西德尼的制备方法 |
| CN114773320A (zh) * | 2022-05-29 | 2022-07-22 | 重庆医科大学 | 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105492435A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-04-13 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 作为idh2突变体抑制剂用于癌症治疗的n,6-双(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物 |
| CN105593215A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-05-18 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物 |
| CN108366980A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-08-03 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 |
| CN108601787A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-09-28 | 细胞基因公司 | 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 |
-
2020
- 2020-01-03 CN CN202010004386.9A patent/CN111087408B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105492435A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-04-13 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 作为idh2突变体抑制剂用于癌症治疗的n,6-双(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物 |
| CN105593215A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-05-18 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物 |
| CN108366980A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-08-03 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 |
| CN108601787A (zh) * | 2015-10-15 | 2018-09-28 | 细胞基因公司 | 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111087408A (zh) | 2020-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1648889B1 (en) | Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor | |
| AU2020349451B2 (en) | BRD9 bifunctional degraders and their methods of use | |
| Liu et al. | Synthesis and antitumor activity of 4-and 5-substituted derivatives of isoquinoline-1-carboxaldehyde thiosemicarbazone | |
| KR20180031036A (ko) | 1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법 | |
| US9273005B2 (en) | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases | |
| CN111087408B (zh) | 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 | |
| CN115043842A (zh) | 胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN116113632A (zh) | 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途 | |
| EP4186896A1 (en) | Shp2 inhibitor and composition and application thereof | |
| JP2020023441A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
| CN117769556A (zh) | 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP4328228A1 (en) | Heterocyclic compound for inhibiting shp2 activity, preparation method therefor and use thereof | |
| CN112375069B (zh) | 一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途 | |
| KR102485731B1 (ko) | Jak 효소 억제제 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| CN115215847A (zh) | 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 | |
| CN111116585B (zh) | 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| JP2005530691A (ja) | 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法 | |
| CN110283162B (zh) | 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用 | |
| CN108419436B (zh) | 一种取代的吡嗪甲酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| EP4263501A1 (en) | Kinase inhibitors and uses thereof | |
| CN113166148B (zh) | 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物 | |
| CN109438279B (zh) | 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途 | |
| CN114539269A (zh) | 一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN112225737B (zh) | 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| EP4159731A1 (en) | New pyrazine compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |