CN114539232B - 一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用 - Google Patents

一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用，其中，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂为以下化学结构式中的一种：
Figure DDA0003490984370000011
Figure DDA0003490984370000012
和
Figure DDA0003490984370000013
其中，R1和R2选自氢、甲基和甲氧基中的一种，R3为
Figure DDA0003490984370000014
中的一种。本发明提供的pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂具有以下优势：对正常组织和细胞光毒性较低具有非常优异的肿瘤细胞靶向能力；生理环境下聚集但不存在荧光淬灭问题，并且活性氧产生能力增强；近红外光激发，具有更深的组织穿透能力,在人源肿瘤异种移植(Patient‑derived tumor xenograft,PDX)模型及细菌感染上取得了非常好的光热、光动力协同治疗效果。

Description

一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用
技术领域
本发明涉及光敏剂技术领域，特别涉及一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用。
背景技术
光动力(PDT)和光热协同治疗(PTT)是近年来兴起的一种高效恶性肿瘤治疗方式，与传统的化疗、放疗等治疗方式相比，由于其具有非侵入性、低耐药性和治疗区域选择可控等优点而引起了医疗科研工作者的广泛关注。PDT通常由三部分组成：光敏剂、光和氧气，三者缺一不可。光敏剂在特定波长的激发光源照射下，吸收一个光子，然后从基态(S0)跃迁至单重激发态(S1)。激发态的分子非常不稳定，它可以通过辐射跃迁的方式回到基态产生荧光；也可以通过系间窜越转移至寿命相对较长的激发三线态(T1)，随后与生物基质或分子氧相互作用产生具有细胞毒性的活性氧物种(ROS)；或者通过非辐射跃迁的方式回到基态，释放出热量(PTT)。与单一的PDT或PTT治疗相比，二者协同治疗可以克服PDT治疗存在的肿瘤乏氧导致治疗效果欠佳和PTT治疗产生的热休克蛋白而导致肿瘤抗热性等问题。
目前常用的光敏剂主要包括血卟啉衍生物、酞菁类衍生物和叶绿素a降解产物等，他们多数存在聚集诱导淬灭(aggregation-caused quenching，ACQ)的问题，导致荧光和活性氧产生能力下降，严重影响临床治疗效果。2001年，香港科技大学唐本忠教授首次提出“聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)”的新概念，引发了发光材料的革命。不同于传统的有机荧光染料，这类特殊的化合物在溶液中不发光或者发很弱的荧光，但是在聚集状态下发出强烈的荧光。聚集诱导发光光敏剂的出现克服了传统有机小分子光敏剂的局限，在肿瘤荧光成像和治疗领域展现出诸多优势。首先，聚集诱导发光光敏剂一般具有良好的生物相容性。其次，聚集诱导发光光敏剂普遍发光效率高，斯托克斯位移大，光稳定性好，在聚集状态下活性氧产生能力增强。虽然近年来聚集诱导发光光敏剂在PDT和PTT治疗方面取得了突破性进展，但是由于存在激发波长短、肿瘤靶向性差而导致的正常组织损伤和皮肤光敏性问题严重阻碍了其实际临床应用。
当前光敏剂研究的热点领域是何如进一步提高肿瘤靶向性，减少光疗的副作用。构建肿瘤微环境“智能”激活型光敏剂是提高肿瘤靶向性的有效策略之一。肿瘤细胞外液pH值处于6.5-6.8之间，略低于血液和正常组织微环境pH值(约为7.4)，这为开发肿瘤pH激活光敏剂提供了可能。近红外二区(NIR-II)由于发射波长(1000-1700nm)更长，可显著降低在穿透生物组织时的光散射及自荧光效应的影响，从而实现更深组织的抗肿瘤治疗。
因此，开发pH可逆激活的近红外二区发射聚集诱导发光光敏剂具有十分重要的研究意义。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用，旨在解决现有光敏剂用于肿瘤治疗时靶向性较差、副作用较大的问题。
本发明的技术方案如下：
一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其中，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂为以下化学结构式中的一种：
Figure BDA0003490984350000031
Figure BDA0003490984350000032
其中，R1和R2选自氢、甲基和甲氧基中的一种，R3为
Figure BDA0003490984350000033
中的一种。。
所述的pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其中，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的吸收波长为660nm-750nm。
所述的pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其中，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的发射波长为1000nm-1500nm。
一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其中，将所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂用于制备***或细菌感染疾病的药物。
所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其中，所述药物为采用mPEG2000-PLGA包封所述红外二区聚集诱导发光I型光敏剂形成的纳米粒子。
所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其中，所述药物在血液和正常组织中以非共轭的碱式存在，在肿瘤部位以全共轭的酸式存在。
有益效果：与传统的光敏剂相比，本发明提供的pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂具有以下优势：1.对正常组织和细胞光毒性较低；2.具有非常优异的肿瘤细胞靶向能力；3.生理环境下聚集但不存在荧光淬灭问题，并且活性氧产生能力增强；4.近红外光激发，具有更深的组织穿透能力。具体来讲，本发明提供的光敏剂用mPEG2000-PLGA包封成纳米粒子后具有pH响应性，尾静脉注射后在血液和正常组织主要以非共轭的碱式存在，在808nm激光照射下其辐射跃迁和非辐射跃迁通道关闭，表现为较低的活性氧和光热产生能力，不具有明显的光毒性；当纳米粒子通过EPR效应到达肿瘤部位后，在pH6.5的条件下光敏剂主要以全共轭的酸式存在，在808nm激光照射下辐射跃迁和非辐射跃迁通道打开，具有较强的I型超氧阴离子自由基和光热产生能力，在人源肿瘤异种移植(Patient-derivedtumor xenograft,PDX)模型及细菌感染上取得了非常好的光热、光动力协同治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例提供的新型pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光分子的合成路线图。
图2为本发明实施例1中制备的化合物1在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图。
图3为本发明实施例1中制备的化合物1在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图。
图4为本发明实施例2中制备的化合物2在二甲基亚砜中的核磁共振氢谱图。
图5为本发明实施例3中制备的化合物4在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图。
图6为本发明实施例3中制备的化合物4在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图。
图7为本发明实施例4中制备的化合物5在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图。
图8为本发明实施例4中制备的化合物5在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图。
图9为本发明实施例5中制备的化合物6在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图。
图10为本发明实施例5中制备的化合物6在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图。
图11为本发明实施例6中制备的化合物7在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图。
图12为本发明实施例6中制备的化合物7在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图。
图13为本发明实施例7中制备的化合物TTVBI在二甲基亚砜中的核磁共振氢谱图。
图14为本发明实施例7中制备的化合物TTVBI在二甲基亚砜中的核磁共振碳谱图。
图15为本发明实施例8中制备的化合物DTVBI在二甲基亚砜中的核磁共振氢谱图。
图16为本发明实施例8中制备的化合物DTVBI在二甲基亚砜中的核磁共振碳谱图。
图17为本发明实施例9中制备的化合物DTTVBI在二甲基亚砜中的核磁共振氢谱图。
图18为本发明实施例9中制备的化合物DTTVBI在二甲基亚砜中的核磁共振碳谱图。
图19为本发明实施例7，8和9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子在二甲基亚砜中的紫外吸收光谱图；
图20为本发明实施例7，8和9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子在二甲基亚砜中的荧光发射光谱图；
图21为本发明实施例7，8和9中制备的10x 10-6M TTVBI,DTVBI和DTTVBI在不同比例的二甲基亚砜/甲苯混合体系中荧光发射强度图；
图22为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子DTTVBI NPs的DLS图；
图23为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子DTTVBI NPs在二甲基亚砜中的吸收和荧光发射谱图；
图24为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子DTTVBI NPs在不同pH值PBS缓冲溶液中紫外-可见吸收光谱图；
图25为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子DTTVBI NPs非线性拟合得到的pKa值图；
图26为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的pH 6.5和pH 7.4纳米粒子DTTVBI NPs在808nm激光照射下用DCFH作为活性氧指示剂的荧光光谱图；
图27为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的不同浓度pH 6.5和pH 7.4DTTVBI NPs在0.8W 808nm激光照射下温度变化图；
图28为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的100μM pH 6.5和pH 7.4DTTVBI纳米粒子在不同功率808nm激光照射下温度变化图；
图29本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的pH 6.5和pH 7.4纳米粒子DTTVBI NPs光热成像效果图；
图30为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子DTTVBI NPs用于PDX模型光热、光动力联合治疗效果实验图；
图31为本发明实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子BC/DTTVBI NPs用于大肠杆菌光热、光动力联合治疗的细菌存活率图。
图32为本发明实施例9中制备的近红外二区聚集诱导发光分子pH可逆激活的机理及纳米粒子制备示意图。
具体实施方式
本发明提供一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂及其应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其为以下化学结构式中的一种：
Figure BDA0003490984350000071
Figure BDA0003490984350000072
其中，R1和R2选自氢、甲基和甲氧基中的一种，R3为
Figure BDA0003490984350000073
中的一种。
具体来讲，本发明设计合成了三种类型可被肿瘤pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，这三种光敏剂以不同取代的三苯胺或者二苯胺作为结构中的电子给体及转子，以不同数量的噻吩和双键作为π共轭桥，以乙基或者丙烷基磺酸取代[c,d]苯并吲哚为电子受体，所构建的光敏剂吸收波长范围660nm-750nm，发射波长范围1000nm-1500nm。本发明提供的光敏剂用mPEG2000-PLGA包封成DTTVBI纳米粒子后具有pH响应性，其中，所制备的DTTVBI纳米粒子最大吸收为694nm,并且在808nm处具有较强的吸收值，尾静脉注射后在血液和正常组织主要以非共轭的碱式DTTVBI-OH结构存在，在808nm激光照射下其辐射跃迁和非辐射跃迁通道关闭，表现为较低的活性氧和光热产生能力，不具有明显的光毒性；当纳米粒子通过EPR效应到达肿瘤部位后，在肿瘤pH为6.5-6.8弱酸性的条件下光敏剂主要以全共轭的酸式DTTVBI结构存在，在808nm激光照射下辐射跃迁和非辐射跃迁通道打开，具有较强的I型超氧阴离子自由基和光热产生能力，在人源肿瘤异种移植(Patient-derivedtumor xenograft,PDX)模型及细菌感染上取得了非常好的光热、光动力协同治疗效果。
在一些实施方式中，还提供一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其中，将所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂用于制备***或细菌感染疾病的药物。
本实施例中，所述药物为采用mPEG2000-PLGA包封所述红外二区聚集诱导发光I型光敏剂形成的纳米粒子，所述药物在血液和正常组织中以非共轭的碱式存在，在肿瘤部位以全共轭的酸式存在。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释说明：
实施例1
如图1中a所示，在N2的保护下，将851mg NaH加入到2.0g 1,8-萘内酰亚胺的DMF(30ml)溶液中，反应液降低到0℃后将2.21g碘乙烷缓慢滴加入反应体系中，在室温下连续搅拌反应3h，待反应完全后乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(100:1→10:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.20g黄色粉末状固体化合物1，产率52％。所述化合物1在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图2所示，所述化合物1在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图3所示，其中，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝6.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J1＝7.8Hz,J2＝6.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J1＝8.4Hz,J2＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝6.6Hz,1H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.83,139.22,130.76,129.19,128.69,128.55,126.93,125.26,124.22,120.23,104.89,35.03,14.13.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C13H12NO+198.0913,found 198.0908.
实施例2
如图1中a所示，在N2的保护下，将1.20g化合物1溶解于25ml干燥的四氢呋喃溶液中，然后将2.43ml 3.0M甲基氯化镁溶液逐滴滴加入上述反应液中，滴完后于60℃搅拌反应1h，反应液冷却至室温后加入12.16ml2M盐酸溶液，减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入6.08ml 1M碘化钾溶液，继续搅拌反应30min析出大量红色沉淀。过滤后所得固体依次用水、乙酸乙酯洗涤，干燥得1.52g红色固体粉末状化合物2粗品，收率70％。所述化合物2在二甲基亚砜中的核磁共振氢谱图如图4所示，其中，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝7.2Hz,1H),8.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(t,J＝8.4Hz,1H),8.01(t,J＝7.8Hz,1H),4.71(q,J＝7.8Hz,2H),3.24(s,3H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C14H14N+196.1121,found 196.1115.
实施例3:
如图1中b所示，在N2的保护下，将5.8g 2-溴噻吩，4.0g二苯胺,3.4g叔丁醇钠溶解于80ml干燥甲苯溶液中，依次加入432mg Pd2(dba)3和274mg三叔丁基膦四氟硼酸盐。然后将反应液油浴加热至120℃反应16h。冷却至室温后减压浓缩除去溶剂，所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(200:1→50:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.20g黄色粉末状固体化合物4，收率71％。所述化合物4在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图5所示，所述化合物4在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图6所示，其中，1H NMR(400MHz,Methylene Chloride-d2)δ7.29(d,J＝5.2Hz,2H),7.26(d,J＝5.2Hz,2H),7.14(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.2Hz,4H),7.05–7.01(m,3H),6.91(dd,J1＝5.6Hz,J2＝5.2Hz,1H),6.74(dd,J1＝1.2Hz,J2＝3.6Hz,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ151.58,148.13,129.25,126.02,122.89,122.44,121.69,120.98.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C16H14NS+252.0841,found 252.0832.
实施例4:
如图1中b所示，在N2的保护下，将2.51g化合物4溶解于50ml干燥四氢呋喃溶液中，于-78℃冷却搅拌30min后将5.0ml 2.4M正丁基锂缓慢滴加入反应液中，-78℃继续反应30min。然后将3.65g DMF逐滴加入反应液中，于-78℃反应30min后移至室温下继续反应10min。反应液加入20ml水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(50:1→10:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到2.38g黄色粉末状固体化合物5，收率85％。所述化合物5在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图7所示，所述化合物5在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图8所示，其中，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.46(d,J＝4.2Hz,1H),7.38–7.35(m,4H),7.28(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,4H),7.24–7.21(m,2H),6.39(d,J＝4.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ181.57,164.42,146.14,138.48,130.59,129.96,126.30,125.64,112.32.HRMS(ESI,positiveionmode)calcd for C17H14NOS+280.0791,found 280.0782.
实施例5:
如图1中c所示，在0℃,N2的保护下，将551mg叔丁醇钾加入到800mg化合物5和960mg 2-(噻吩甲基)膦酸二乙酯的干燥四氢呋喃(40ml)溶液中，反应液移至室温下反应16h。待反应完全后加入50ml水淬灭，乙酸乙酯(75ml x 3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(50:1→20:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.0g黄色粉末状固体化合物6，收率95％。所述化合物6在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图9所示，所述化合物6在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图10所示，其中，1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.28(m,4H),7.20(d,J＝7.3Hz,4H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,2H),6.98–6.94(m,3H),6.84(d,J＝15.8Hz,1H),6.80(d,J＝3.9Hz,1H),6.54(d,J＝3.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.81,147.64,142.77,135.96,129.36,127.74,125.66,125.62,123.98,123.53,123.14,122.20,120.13,119.83.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C22H18NS2 +360.0875,found 360.0862.
实施例6:
如图1中c所示，在N2的保护下，-78℃将0.70ml 2.4M正丁基锂缓慢滴加入500mg化合物6的干燥四氢呋喃(10ml)溶液中，滴完于-78℃反应30min。然后将0.54ml DMF滴加入反应液中，于-78℃反应10min后移至室温下继续反应30min。待反应完全后加入10ml水淬灭，乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(50:1→10:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到360mg黄色粉末状固体化合物7，收率67％。所述化合物7在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图11所示，所述化合物7在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图12所示，其中，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.32–7.28(m,4H),7.20(d,J＝7.3Hz,4H),7.15(d,J＝15.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,2H),6.99(d,J＝4.0Hz,1H),6.89(d,J＝3.9Hz,1H),6.71(d,J＝15.7Hz,1H),6.48(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ182.47,153.51,152.86,147.33,140.86,137.59,133.28,129.51,128.57,126.71,125.82,124.22,123.79,118.31,117.81.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C23H18NOS2 +388.0824,found 388.0812.
实施例7:
如图1中a所示，在N2的保护下，将91mg化合物2和100mg化合物3溶解于2ml冰乙酸中，然后依次加入0.2ml三乙胺和0.2ml乙酸酐，于油浴60℃条件下反应1h。待反应完全后冷却至室温，将反应液滴加入20ml无水***中析出大量绿色沉淀，过滤后所得固体残余物用二氯甲烷/甲醇(50:1→10:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到95mg黑色粉末状固体化合物TTVBI，收率40％。所述化合物TTVBI在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图13所示，所述化合物TTVBI在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图14所示，其中，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝7.5Hz,1H),9.03(d,J＝15.4Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(dd,J1＝7.8,J2＝2.6Hz,2H),8.21(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.90(m,1H),7.77(d,J＝4.1Hz,1H),7.75–7.72(m,2H),7.56(d,J＝15.4Hz,1H),7.42–7.37(m,4H),7.18(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(d,J＝7.3Hz,4H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.79(q,J＝7.3Hz,2H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ160.06,154.73,149.09,146.17,145.06,139.93,139.30,138.87,136.15,134.08,130.81,129.97,129.91,129.13,128.90,127.72,127.55,125.67,125.41,125.19,124.57,123.25,121.12,117.96,111.61,40.90,15.33.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C37H29N2S+533.2046,found 533.2034.
实施例8:
如图1中b所示，在N2的保护下，将116mg化合物2和100mg化合物5溶解于2.5ml冰乙酸中，然后依次加入0.25ml三乙胺和0.25ml乙酸酐，于油浴60℃条件下反应3h。待反应完全后冷却至室温，将反应液滴加入20ml无水***中析出大量绿色沉淀，过滤后所得固体残余物用二氯甲烷/甲醇(50:1→10:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到45mg黑色粉末状固体化合物DTVBI，收率22％。所述化合物DTVBI在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图15所示，所述化合物DTVBI在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图16所示，其中，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝7.2Hz,1H),8.88(d,J＝14.4Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.97–7.92(m,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝4.4Hz,8H),7.49–7.46(m,2H),6.88(d,J＝14.4Hz,1H),6.56(d,J＝4.7Hz,1H),4.47(q,J＝7.3Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ174.47,170.99,156.73,144.44,144.36,139.66,132.99,130.59,130.55,130.07,129.95,129.58,129.21,128.57,128.53,126.45,124.92,124.00,115.17,112.59,104.97,40.05,14.41.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C31H25N2S+457.1733,found 457.1722.
实施例9:
如图1中c所示，在N2的保护下，将84mg化合物2和100mg化合物7溶解于2.0ml冰乙酸中，然后依次加入0.2ml三乙胺和0.2ml乙酸酐，于油浴60℃条件下反应3h。待反应完全后冷却至室温，将反应液滴加入20ml无水***中析出大量绿色沉淀，过滤后所得固体残余物用二氯甲烷/甲醇(50:1→10:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化，得到81mg黑色粉末状固体化合物DTTVBI，收率45％。所述化合物DTTVBI在氘代氯仿中的核磁共振氢谱图如图17所示，所述化合物DTTVBI在氘代氯仿中的核磁共振碳谱图如图18所示，其中，1H NMR(500MHz,CD3OD-d4:CD2Cl2-d2＝1:1)δ8.89(d,J＝7.5Hz,1H),8.76(d,J＝15.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.85(m,2H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.34–7.31(m,4H),7.23–7.21(m,4H),7.18–7.14(m,3H),7.12(d,J＝15.0Hz,1H),7.04(d,J＝4.1Hz,1H),6.74(d,J＝15.4Hz,1H),6.42(d,J＝4.1Hz,1H),4.61(q,J＝7.3Hz,2H),1.63(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CD3OD-d4:CD2Cl2-d2＝1:1)δ159.54,158.10,157.69,147.26,144.96,141.67,140.12,139.87,136.14,133.09,132.32,132.12,131.35,131.05,130.52,130.42,130.11,129.09,128.97,126.64,125.73,125.06,124.83,117.06,116.78,116.29,110.03,41.46,15.33.HRMS(ESI,positive ion mode)calcd for C37H29N2S2 +565.1767,found 565.1753。
实施例10
分别测试实施例7-9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子在二甲基亚砜中的紫外吸收光谱图，结果如图19所示，从图19可以看出TTVBI,DTVBI和DTTVBI在二甲基亚砜中的最大吸收值分别位于660nm,694nm和750nm处。
分别测试实施例7-9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子在二甲基亚砜中的荧光发射光谱图，结果如图20所示，从图20可以看出TTVBI,DTVBI和DTTVBI在二甲基亚砜中的发射范围覆盖近红外I区和II区。
分别测试实施例7，8和9中制备的10x 10-6M TTVBI,DTVBI和DTTVBI在不同比例的二甲基亚砜/甲苯混合体系中荧光发射强度图，结果如图21所示，从图21可以看出TTVBI，DTVBI和DTTVBI具有典型的聚集诱导发光效应。
实施例11
用mPEG2000-PLGA将实施例9中的DTTVBI包封成纳米粒子。
测试实施例11中纳米粒子的DLS图，结果如图22所示，从图22可以看出所制备的纳米粒子分散均与，粒径在140-165nm之间。
测试实施例11中纳米粒子DTTVBI NPs在二甲基亚砜中的吸收和荧光发射谱图，结果如图23所示，从图23可以看出DTTVBI NPs的最大吸收值为694nm,最大发射位于1000nm。
测试实施例11中纳米粒子DTTVBI NPs在不同pH值PBS缓冲溶液中紫外-可见吸收光谱图，结果如图24所示，从图24可以看出随着pH值从4到10不断增加，所制备的纳米粒子在425nm附近的吸收值不断升高，同时在694nm处的吸收值不断降低，表明其具有明显的pH响应性。
测试实施例11中纳米粒子DTTVBI NPs非线性拟合得到的pKa值图，结果如图25所示，从图25可以看出纳米粒子的pKa值为6.94。
测试实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的pH6.5和pH 7.4纳米粒子DTTVBI NPs在808nm激光照射下用DCFH作为活性氧指示剂的荧光光谱图，结果如图26所示，从图26可以看出pH 6.5DTTVBI NPs具有高效的活性氧产生能力，而Ph 7.4DTTVBI NPs的活性氧产生能力较弱，表明生理条件下所制备的纳米粒子不具有光敏性，对正常组织和细胞损伤小。
测试实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的不同浓度pH 6.5和pH 7.4DTTVBI NPs在0.8W 808nm激光照射下温度变化图，结果如图27所示，从图27可以看出pH 6.5DTTVBI NPs具有非常优异的光热效果，温度最高可升至65℃；而pH7.4DTTVBI NPs光热效果较差，温度仅能升高至43℃，表明生理条件下所制备的纳米粒子不具光热杀伤效果，对正常组织和细胞损伤小。
测试实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的100uM pH 6.5和pH 7.4DTTVBI纳米粒子在不同功率808nm激光照射下温度变化图，结果如图28所示，从图28可以看出在相同功率下，pH 6.5DTTVBI NPs具有比pH 7.4DTTVBI NPs更加优异的光热效果。
测试实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的pH6.5和pH 7.4纳米粒子DTTVBI NPs光热成像效果图，结果如图29所示，从图29可以看出pH6.5DTTVBI NPs具有比pH 7.4DTTVBI NPs更加优异的光热成像效果。
测试实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子DTTVBI NPs用于PDX模型光热、光动力联合治疗效果实验图，结果如图30所示，从图30可以看出DTTVBI NPs可以有效抑制PDX肿瘤的生长，并且具有非常好的肿瘤靶向性和生物相容性。
测试实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子制备成的纳米粒子BC/DTTVBI NPs用于大肠杆菌光热、光动力联合治疗的细菌存活率图，结果如图31所示，从图31可以看出150μM的BC/DTTVBI NPs即可实现对大肠杆菌的高效杀伤，抑菌率高达95％以上，具有非常好的PDT/PTT协同抗菌效果。
绘制实施例9中制备的pH可逆激活的近红外二区聚集诱导发光分子的纳米粒子DTTVBI NPs制备过程及pH可逆激活的机理示意图，结果如图32所示，从图32可以看出，在正常生理条件下，光敏剂主要以非共轭的碱式DTTVBI-OH结构存在，不具备明显的光敏性；在肿瘤微酸性条件下，光敏剂主要以全共轭的酸式DTTVBI结构存在，具备优异的PDT/PTT协同治疗效果。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其特征在于，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂为以下化学结构式中的一种：、和，其中，R1和R2选自氢、甲基和甲氧基中的一种，R3为。
2.根据权利要求1所述的pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其特征在于，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的吸收波长为660nm-750nm。
3.根据权利要求1所述的pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂，其特征在于，所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的发射波长为1000nm-1500nm。
4.一种如权利要求1-3任一所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其特征在于，将所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂用于制备***或细菌感染疾病的药物。
5.根据权利要求4所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其特征在于，所述药物为采用mPEG2000-PLGA包封所述红外二区聚集诱导发光I型光敏剂形成的纳米粒子。
6.根据权利要求4所述pH可逆激活近红外二区聚集诱导发光I型光敏剂的应用，其特征在于，所述药物在血液和正常组织中以非共轭的碱式存在，在肿瘤部位以全共轭的酸式存在。
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