JP2015007000A - モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 高純度の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸（モンテルカスト遊離酸）を効率よく高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】 水溶性有機溶媒と水の混合物中にて、酸を用いてモンテルカスト有機アミン塩をモンテルカスト遊離酸へと導く反応と、得られた反応液からモンテルカスト遊離酸の結晶化を連続して行なうことによって、有機アミンの酸塩の残存しない高純度のモンテルカスト遊離酸を効率的に高収率で製造する。【選択図】 なし

Description

本発明は、抗アレルギー薬として有用なモンテルカストナトリウム（化学名称：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム）の合成中間体である１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸の新規な製造方法に関する。

下記式（１）

で示されるモンテルカストナトリウム（化学名称：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム）は、気管支平滑筋などの標的細胞上のＣｙｓＬＴ１受容体にアンタゴニストとして結合し、システイニルロイコトリエンが受容体と結合することを妨げ、気管支喘息の症状を改善する治療薬として知られている。

このような治療薬として有用なモンテルカストナトリウムは、非常に高純度であることが望まれている。高純度のモンテルカストナトリウムを製造する方法としては、公知の製造方法によって得られた下記式（２）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸（以下、モンテルカスト遊離酸とも言う。）の粗体を種々の有機アミンと反応させて下記式（３）

（式中、Ｂは有機アミンを示す。）
で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸の有機アミン塩（以下、モンテルカスト有機アミン塩とも言う。）とし、当該有機アミン塩を再結晶などによって精製してから、再度モンテルカスト遊離酸とし、ナトリウム塩化して、モンテルカストナトリウムを得る方法が知られている。このうち、モンテルカスト有機アミン塩をモンテルカスト遊離酸とする方法としては、酢酸などの酸を作用させてモンテルカスト遊離酸を得る方法が一般的である。

例えば、特許文献１には、上記有機アミンとしてジシクロヘキシルアミンを用いて得られた下記式（４）

で示されるジシクロヘキシルアミン塩を、トルエン及び水中で酢酸と反応させて遊離酸へと変換し、後処理にて分液操作を行なってモンテルカスト遊離酸のトルエン溶液を取得し、当該溶液をそのままナトリウム塩化する方法が示されている。特許文献２には、引用文献１と同様の方法にて得られたモンテルカスト遊離酸のトルエン溶液から、結晶化してモンテルカスト遊離酸の結晶を単離する方法が示されている。さらに、特許文献３には、上記ジシクロヘキシルアミン塩を塩化メチレン及び水中で酢酸と反応させ、後処理にて分液及び抽出操作を行なって得られたモンテルカスト遊離酸の塩化メチレン溶液から溶媒を留去し、残渣としてモンテルカスト遊離酸を得る方法が示されている。

また、上記のような後処理を行わない例として、特許文献４には、上記有機アミンとしてホモベラトリルアミンを用いて得られた化学式（５）

で示されるホモベラトリルアミン塩をトルエン中で酢酸と反応させ、反応液から析出した固体を濾取してモンテルカスト遊離酸の結晶を得る方法が示されており、特許文献５には、上記有機アミンとしてアンモニアを用いて得られた化学式（６）

で示されるアンモニウム塩を水中で酢酸と反応させ、反応液から析出した固体を濾取してモンテルカスト遊離酸の結晶を得る方法が示されている。

特許３６４０９６２号 国際公開第２００４／１０８６７９号 国際公開第２００３／０６６５９８号 国際公開第２０１０／０６４２５７号 国際公開第２００９／０２７９９０号 特表２００７−５３２６８６号公報 特表２００８−５１０８４０号公報

しかしながら、本発明者が上記方法を検討したところ、後処理として、分液及び抽出操作を行なう方法では、当該操作中に有機層でモンテルカスト遊離酸が結晶化し、操作が極めて困難となって回収率が低下し、さらに、煩雑な後処理の操作がより煩雑となることから、工業的に実施するにはとなることがわかった。さらに、トルエン溶媒にて反応を行なって得られた反応液から直接結晶化を行なう方法では、副生する有機アミンの酸塩が有機溶媒に難溶であるため、得られたモンテルカスト遊離酸の結晶中に当該有機アミンの酸塩が残存し、当該有機アミンの酸塩を除去するために更なる精製が必要となることがわかった。また、水溶媒にて反応を行なって得られた反応液から直接結晶化を行なう方法では、モンテルカスト有機アミン塩が水に難溶であることから、反応が完全に進行せず、得られたモンテルカスト遊離酸の結晶中に原料であるモンテルカスト有機アミン塩が残存し、当該有機アミン塩を除去するために更なる精製が必要となることがわかった。

したがって、本発明の目的は、高純度のモンテルカスト遊離酸の結晶を、効率よく高収率で製造する方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。具体的には、モンテルカスト有機アミン塩をモンテルカスト遊離酸へと反応させた後、分液や抽出などの後処理をすることなく、反応液から直接モンテルカスト遊離酸を結晶化させる方法において、原料であるモンテルカスト有機アミン塩や副生する有機アミンの酸塩などの不純物が残存しない方法について検討した。その結果、モンテルカスト有機アミン塩と酸との反応を水溶性有機溶媒及び水の混合物中で行なうことによって、当該反応が高い転化率で進行し、さらに、得られた反応液から、副生する有機アミンの酸塩がほとんど結晶化することなく、直接モンテルカスト遊離酸を結晶化させることができ、不純物である原料であるモンテルカスト有機アミン塩や副生する有機アミンの酸塩の含有量の少ない、高純度のモンテルカスト遊離酸の結晶を収率良く得ることができることを見出し、発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、モンテルカスト有機アミン塩と酸とを反応させてモンテルカスト遊離酸と有機アミンの酸塩を含む反応液を得る反応工程、前記反応工程で得られた反応液からモンテルカスト遊離酸を結晶化させる結晶化工程を含むモンテルカスト遊離酸の結晶の製造方法において、前記反応工程及び前記結晶化工程における溶媒として、水溶性有機溶媒及び水を用いる方法である。

また、本発明では、前記水溶性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールからなる群より選ばれる１種であり、前記溶媒における水溶性有機溶媒と水との２５℃における体積比が、水溶性有機溶媒１００ｍＬに対して水１ｍＬ以上１００００ｍＬ以下であることが好ましい。さらに、前記反応工程を行なう温度が２０〜５０℃であり、前記結晶化工程を行なう温度が−５〜１０℃であることが好ましい。このようにして得られたモンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化することによって、モンテルカストナトリウムを得ることができる。

本発明によれば、水溶性有機溶媒及び水との混合物中にて、酸を用いてモンテルカスト有機アミン塩をモンテルカスト遊離酸へと導く反応と、得られた反応液からモンテルカスト遊離酸の結晶化を連続して行なうことによって、有機アミンの酸塩の残存しない高純度のモンテルカスト遊離酸の結晶を効率的に高収率で取得することができる。

本発明は、水溶性有機溶媒及び水を溶媒として、モンテルカスト有機アミン塩と酸とを反応させてモンテルカスト遊離酸と有機アミンの酸塩を含む反応工程、前記反応工程で得られた反応液からモンテルカスト遊離酸を結晶化させる結晶化工程を含むモンテルカスト遊離酸の結晶の製造方法である。以下に各工程の詳細を説明する。

（（反応工程））
本発明の反応工程は、モンテルカスト有機アミン塩、酸、並びに、溶媒である水溶性有機溶媒及び水を混合してモンテルカスト遊離酸と有機アミン酸塩を含む反応液を得る工程である。

（モンテルカスト有機アミン塩）
本発明に使用されるモンテルカスト有機アミン塩は、モンテルカスト遊離酸の有機アミン塩である。本発明において、当該有機アミンは、アンモニアの水素原子を炭化水素基で1つ以上置換した化合物であり、炭化水素基１つで置換された第一級アミン、同じく２つで置換された第二級アミン、同じく３つで置換された第三級アミンを含み、当該炭化水素基は置換基を有していても良い。当該有機アミンは、モンテルカストの有機アミン塩としたときに、酸によってモンテルカスト遊離酸が得られるものであれば、特に制限されず、具体的には、当該有機アミンが、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、２−フェニルエチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、シクロオクチルアミン、シクロドデシルアミン、４−アミノシクロヘキサノール、アマンタジンなどの炭素数３〜１２の炭化水素が置換した第一級アミン；ジプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、などの炭素数３〜７の炭化水素が置換した第二級アミンであるモンテルカスト有機アミン塩が公知の化合物として挙げられる。なかでも、本発明では、当該モンテルカスト有機アミン塩の精製効率や本発明の反応における反応性や溶解性を考慮すると、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ジプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの炭素数３〜６の炭化水素が置換した第一級アミンまたは第二級アミンによるモンテルカスト有機アミン塩が好適な化合物として用いられる。

また、当該モンテルカスト有機アミン塩の製造方法は特に制限されないが、一般的には、モンテルカスト遊離酸の粗体と有機アミンを反応させることで製造することができる。そして、当該モンテルカスト遊離酸の粗体は、例えば、特許文献１に記載の方法、すなわち、化学式（７）

で示される１−（（（１（Ｓ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−プロパノールにメタンスルホン酸クロリドを作用させ、続いて化学式（８）

で示される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸を作用させることによって、モンテルカスト遊離酸の粗体を取得する方法や、特許文献６に記載の方法、すなわち、化学式（９）

１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸メチルエステルを加水分解することによってモンテルカスト遊離酸の粗体を得る方法などによって製造することができる。

このようにして得られたモンテルカスト遊離酸の粗体と有機アミンとの反応は、特に制限されるものではないが、一般的に、モンテルカスト遊離酸の粗体を有機溶媒に溶解し、有機アミンを添加することによって行なわれる。例えば、特許文献１には、前記モンテルカストジシクロヘキシルアミン塩の製造方法として、モンテルカスト遊離酸の粗体を酢酸エチルに溶解させ、ジシクロヘキシルアミンを添加することによって取得する方法が記載されている。また、特許文献７には、化学式（１０）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩（以下、モンテルカストジプロピルアミン塩とも言う。）の製造方法として、モンテルカスト遊離酸の粗体をトルエンに溶解させ、ジプロピルアミンを添加することによって取得する方法が記載されている。

本発明において、当該モンテルカスト有機アミン塩の形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。また、反応工程において、溶媒として水溶性有機溶媒及び水を用いることから、水溶性有機溶媒および／または水を含む湿体であってもよく、反応工程及び結晶化工程に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該モンテルカスト有機アミン塩の５０重量％以下の量でその他の溶媒が残留していてもよいが、他の溶媒を含まないことが最も好ましい。また、当該モンテルカスト有機アミン塩の純度は制限されず、上記方法などによって得られたものをそのまま使用することができるが、最終的に得られるモンテルカストナトリウムの純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、当該モンテルカスト有機アミン塩として利用しても良い。

（酸）
本発明で使用される酸は特に制限されず、ｐＫａが６．４以下の酸であればよく、ｐＫａが２．０以上６．４以下の酸を使用することが好ましい。モンテルカストナトリウムのｐＫａが６．５であるため、ｐＫａが６．４より大きい酸を使用すると、モンテルカスト遊離酸を得ることができない。また、ｐＫａが２．０より小さい酸を使用すると、モンテルカスト有機アミン塩のキノリニル基と反応した化合物が不純物として精製する可能性があって好ましくない。好適には、酢酸（ｐＫａ４．８）、クエン酸（ｐＫａ３．１、４．７、５．４）、酒石酸（ｐＫａ３．２、４．８）などの有機酸を使用することができる。また、本発明において、当該酸の使用量は特に制限されず、使用する酸の種類によって調整すればよいが、操作性及び収率を考慮すると、上記モンテルカスト有機アミン塩１モルに対して、酸が１モル以上１０モル以下であればよく、１モル以上５モル以下であることが好ましく、１モル以上２モル以下であることが好ましい。

（溶媒）
本発明の反応工程では、溶媒として、水溶性有機溶媒及び水の混合物が用いられる。当該反応工程の溶媒として、水溶性有機溶媒及び水の混合物を用いることによって、当該反応が高い転化率で進行し、さらに、連続して下記結晶化工程を行なうことができる。

当該水溶性有機溶媒は、水と自由に混和する有機溶媒であり、本発明の反応及び結晶化に影響を及ぼすものでなければ特に制限されるものではないが、好適に使用される水溶性有機溶媒を例示すれば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールなど炭素数１〜４のアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ｚセトニトリルなどが挙げられ、メタノール、エタノール、イソプロパノールが特に好ましい。これら溶媒は、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合して用いてもよい。また、当該溶媒における、水溶性有機溶媒と水との割合は特に制限されるものではないが、操作性及び回収率を考慮すると、水溶性有機溶媒と水との２５℃における体積比が、水溶性有機溶媒１００ｍＬに対して、水１ｍＬ以上１００００ｍＬ以下であればよく、水１０ｍＬ以上１０００ｍＬ以下であることが好ましく、水２０ｍＬ以上５００ｍＬ以下であることがより好ましい。

本発明において、当該溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、操作性及び収率を考慮すると、上記モンテルカスト有機アミン塩１ｇに対して、溶媒を０．１ｍＬ以上２００ｍＬ以下とすればよく、０．５ｍＬ以上１００ｍＬ以下とすることが好ましく、特に１．０ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすることが好ましい。

（反応条件）
当該反応工程において、モンテルカスト有機アミン塩と酸とを反応させる方法は特に制限されず、モンテルカストアミン塩と酸と溶媒とを混合すればよく、混合する方法や順序も特に制限されない。また、前記溶媒は、水溶性有機溶媒と水を予め混合したものを使用してもよいし、当該工程において水溶性有機溶媒と水を順次添加してもよく、この際の混合順序も特に制限されるものではない。例えば、モンテルカスト有機アミン塩と水溶性有機溶媒と水とを混合した後で酸を加えても良いし、予め水溶性有機溶媒と水と酸を混合した後でモンテルカスト有機アミン塩を加えても良く、当該反応の反応性を考慮すると、モンテルカスト有機アミン塩と水溶性有機溶媒を予め混合し溶解させた後、酸と水を加えてモンテルカスト遊離酸へと導くことが好ましい。

また、当該反応工程における温度は、特に制限されないが、モンテルカスト有機アミン塩の溶解性及び操作性、得られるモンテルカスト遊離酸の純度を考慮すると、反応液の温度が０℃以上８０℃以下であればよく、１０℃以上６０℃以下であることが好ましく、２０℃以上５０℃以下であることがより好ましい。当該温度範囲とすることで、モンテルカスト有機アミン塩の分解やモンテルカスト有機アミン塩の溶解性低下によって反応性が低下したり、モンテルカスト有機アミン塩が分解したりすることなく、効率的に高純度のモンテルカスト遊離酸を得ることができる。また、反応に要する時間は、温度に依存するものの、通常、１〜６０分である。

（（結晶化工程））
本発明の結晶化工程は、前記反応工程で得られた反応液からモンテルカスト遊離酸を結晶化させる工程である。前記反応工程から連続して、当該結晶化工程を水溶性有機溶媒及び水中で行なうことにより、副生する有機アミンの酸塩がほとんど結晶化することなく、高純度のモンテルカスト遊離酸の結晶を収率良く得ることができる。

当該結晶化工程は、前記反応工程で得られた反応液を一定時間保持することによって行われ、このとき、撹拌混合してもよい。当該結晶化工程における温度は、当該反応液におけるモンテルカスト遊離酸の濃度、水溶性有機溶媒と水との比率などによって決定すればよく、一義的に限定することはできないが、一般的には、前記反応工程と同じ温度か、より低い温度で行なわれ、経時的に温度を変化させてもよい。具体的には、操作性、回収率、得られる結晶の物性を考慮すると、前記反応工程で得られた反応液の温度を−２０℃以上５０℃以下とすることが好ましく、−１５℃以上３０℃以下とすることがより好ましく、−５℃以上１０℃以下とすることが特に好ましい。また、当該結晶化工程における保持時間は、回収率を考慮すると、１時間以上７２時間以下であればよい。特に好ましいのは、前記反応工程で得られた反応液の温度を−５℃以上１０℃以下として、当該温度範囲にて１時間以上熟成する態様であり、収率良く、モンテルカスト遊離酸の結晶を得ることができる。

また、当該結晶化工程では、前記反応工程で得られた溶液に、モンテルカスト遊離酸の種結晶を加えることもできる。種結晶を使用する場合は、前記反応工程の後、得られた溶液に、５０℃以下にて当該種結晶を混合することが好ましい。当該種結晶は特に制限されるものではなく、公知の方法によって得られたものを使用することができる。また、当該種結晶の使用量は、特に制限されるものではないが、モンテルカスト遊離酸の粗体１ｇに対して、０．０００１ｇ以上０．１ｇ以下であればよく、０．００１ｇ以上０．０５ｇ以下であることが好ましい。

このようにして析出したモンテルカスト遊離酸の結晶は、濾過や遠心分離など公知の方法により固液分離し、湿体のまま次の工程へ使用することもできるし、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することによって、容易に単離することができる。

（（モンテルカスト遊離酸のナトリウム塩化））
前記反応工程及び前記結晶化工程によって得られたモンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化させることによって、モンテルカストナトリウムが得られる。本発明によって得られるモンテルカスト遊離酸は非常に高純度であるため、当該モンテルカスト遊離酸を用いることによって、過度の精製操作を行なうことなく、効率的に、医薬品用途とし得る高純度のモンテルカストナトリウムを製造することができる。

当該ナトリウム塩化は、特に制限されず、公知の方法、例えば、モンテルカスト遊離酸と、水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシドなどの塩基とを反応させることによって行われる。当該塩基の使用量は、モンテルカスト遊離酸１モルに対して1モルであればよい。また、当該ナトリウム塩化は溶媒中で行なうことが好ましく、当該溶媒の種類や使用量は特に限定されないが、メタノールなどを、モンテルカスト遊離酸１ｇに対して１０ｍＬ用いることが好ましい。また、当該反応の温度や時間も特に限定されず、２０℃、１時間であればよい。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。

本実施例において、モンテルカスト有機アミン塩及びモンテルカスト遊離酸の純度は、下記に従って測定した。
＜純度の測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度検出器（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２３８ｎｍ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−ＰＨＥＮＹＬ、内径４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．製）
カラム温度：３０℃ 一定温度
サンプル温度：２５℃ 一定温度
移動相Ａ：蒸留水／トリフルオロ酢酸＝１０００／１．５（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１０００／１．５（ｖ／ｖ）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：１．２ｍｌ／分
測定時間：４５分
上記条件において、モンテルカスト有機アミン塩及びモンテルカスト遊離酸は約７．７分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、モンテルカスト有機アミン塩及びモンテルカスト遊離酸の純度は、上記条件で測定される全ピークの面積値の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。

また、本実施例において、モンテルカスト有機酸中の有機アミンの酸塩の量は、下記に従って測定した。
＜有機アミンの酸塩量の測定方法＞
装置：溶液５００ＭＨｚＦＴ−ＮＭＲ（日本電子社製）
測定溶媒：ＣＤＣｌ_３
モンテルカスト有機酸中の有機アミン酸塩の量は、上記条件にて測定されるモンテルカスト遊離酸及び有機アミン酸塩のそれぞれに固有のスペクトルの強度比から重量組成比を計算し、重量％として示している。

製造例１
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体５．０ｇ（純度９２．７％）に酢酸ブチル４５ｍｌを加えて撹拌混合した液に、ジプロピルアミン０．８６ｇを酢酸ブチル５ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、モンテルカストジプロピルアミン塩の種結晶５．０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌し、４℃に冷却し、同温で１６時間撹拌し、−１０℃に冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル５ｍｌ及びヘプタン１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶３．０ｇ（純度９９．７％）を得た（収率７１％）。

製造例２
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体１．０ｇ（純度９１．５％）に酢酸エチル８ｍｌを加えて撹拌混合した液に、ジシクロヘキシルアミン０．３１ｇを酢酸エチル２ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。この溶液を室温で１６時間攪拌後、ヘキサン２０ｍｌを加え、室温でさらに６時間攪拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸エチル２ｍｌ及びヘプタン４ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジシクロヘキシルアミン塩の結晶１．１ｇ（純度９５．１％）を得た（収率８１％）。

実施例１
窒素雰囲気下で、モンテルカストジプロピルアミン塩１０．０ｇ（純度９９．７％）に、イソプロパノール６０ｍｌを加えて撹拌混合した。この混合液を４０℃に加熱し溶解させた。この溶液に酢酸０．９６ｇ及び水３０ｍｌを加えた後、４℃まで冷却し、同温度で１７時間攪拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、イソプロパノール２０ｍｌと水１０ｍｌの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカスト遊離酸の結晶８．４ｇ（純度９９．９％、ジプロピルアミン酢酸塩含有量０％）を得た（収率９８％）。

実施例２
窒素雰囲気下で、モンテルカストジプロピルアミン塩５．０ｇ（純度９９．７％）に、イソプロパノール２０ｍｌを加えて撹拌混合した。この混合液を４０℃に加熱し溶解させた。この溶液に酢酸０．４８ｇ及び水１５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌後、０℃まで冷却し、同温度で１６時間攪拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、イソプロパノール１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカスト遊離酸の結晶４．１ｇ（純度９９．９％、ジプロピルアミン酢酸塩含有量０％）を得た（収率９７％）。

実施例３
実施例１において、モンテルカストジプロピルアミン塩１０．０ｇからモンテルカストジシクロヘキシルアミン塩１０．０ｇ（純度９５．１％）に、酢酸の量を０．９６ｇから０．８６ｇに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカスト遊離酸の結晶７．４ｇ（純度９９．５％、ジシクロヘキシルアミン酢酸塩含有量０％）を得た（収率９７％）。

実施例４
実施例１において、イソプロパノール６０ｍｌをメタノール６０ｍｌに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカスト遊離酸の結晶８．３ｇ（純度９９．９％、ジプロピルアミン酢酸塩含有量０％）を得た（収率９７％）。

実施例５
実施例１において、イソプロパノールをアセトンに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカスト遊離酸の結晶８．１ｇ（純度９９．９％、ジプロピルアミン酢酸塩含有量０％）を得た（収率９５％）。

実施例６
実施例１において、酢酸０．９６ｇを酒石酸２．４ｇに変更した以外は同様の操作を行い、モンテルカスト遊離酸の結晶８．４ｇ（純度９９．９％、ジプロピルアミン酒石酸塩含有量０％）を得た（収率９８％）。

実施例７
実施例１で取得したモンテルカスト遊離酸の結晶２ｇにメタノール１０ｍｌを加えて撹拌混合した液に、水酸化ナトリウム０．１４ｇを加え、１時間撹拌した後、溶媒を留去し、析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、減圧乾燥して、モンテルカストナトリウム１．９ｇ（純度９９．９％）を得た（収率９２％）。

比較例１
窒素雰囲気下で、モンテルカストジプロピルアミン塩５４．４ｇ（純度９９．７％）に、酢酸エチル５４４ｍｌ及び水２７２ｍｌを加えて撹拌混合した。氷冷下、この溶液に酢酸９．５１ｇを加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を水２７２ｍｌで２回洗浄して、ジイソプロピルアミン酢酸塩を除去した後、濃縮して残渣を得た。得られた固体を、窒素によって送風乾燥して、モンテルカスト遊離酸の固体４６．４ｇ（純度９９．７％）を得た。
得られた固体に、イソプロパノール１８６ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌後、４℃に冷却し、同温度で１６時間攪拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、イソプロパノール９２ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカスト遊離酸の結晶４５．５ｇ（純度９９．８％、ジプロピルアミン酢酸塩含有量０％）を得た（収率８９％）。

比較例２
窒素雰囲気下で、モンテルカストジプロピルアミン塩５．０ｇ（純度９９．７％）に、イソプロパノール２０ｍｌを加えて撹拌混合した。この混合液を４０℃に加熱し溶解させた。この溶液に酢酸０．４８ｇを加え、室温で５０分間攪拌後、４℃まで冷却し、同温度で１７時間攪拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、イソプロパノール１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカスト遊離酸の結晶３．６ｇ（純度９９．９％、ジプロピルアミン酢酸塩含有量０．１１％）を得た（収率８５％）。

Claims (5)

1. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｂは有機アミンを示す。）
   で示されるモンテルカスト有機アミン塩と酸とを反応させて下記式（２）
   

   

   で示されるモンテルカスト遊離酸と有機アミンの酸塩を含む反応液を得る反応工程、前記反応工程で得られた反応液から上記式（２）で示されるモンテルカスト遊離酸を結晶化させる結晶化工程を含む前記モンテルカスト遊離酸の製造方法において、前記反応工程及び前記結晶化工程における溶媒として水溶性有機溶媒及び水を用いる方法。
2. 前記水溶性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の方法。
3. 前記溶媒における水溶性有機溶媒と水との２５℃における体積比が、水溶性有機溶媒１００ｍＬに対して水１ｍＬ以上１００００ｍＬ以下である請求項１または２に記載の方法。
4. 前記反応工程を行なう温度が２０〜５０℃であり、前記結晶化工程を行なう温度が−５〜１０℃である請求項１乃至３に記載の方法。
5. 請求項１乃至４に記載の方法で上記式（２）で示されるモンテルカスト遊離酸を製造した後、当該モンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化させてモンテルカストナトリウムを製造する方法。