CN114516883A - 一种噻吩并嘧啶类化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式I所示的噻吩并嘧啶类化合物、其药物组合物及应用。所述的化合物能够干扰SOS1蛋白与KRAS蛋白之间的相互作用，有望用于制备治疗KRAS突变的肿瘤等疾病的药物。

Description

一种噻吩并嘧啶类化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种噻吩并嘧啶类化合物、其药物组合物及应用。
背景技术
大鼠肉瘤蛋白(RAS蛋白)是人体内重要的信号传导调节因子,调控包括细胞增殖、分化、迁移和生存等重要生理过程。RAS属于三磷酸鸟苷水解酶(GTPase),通过RAS与三磷酸鸟苷(GTP)结合的活性状态和RAS与二磷酸鸟苷(GDP)结合的失活状体的循环调控下游RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等多条重要的信号通路。这一循环包括两个过程,其中负向调节通过GTPase激活蛋白(GAP)催化RAS-GTP水解为RAS-GDP,正向调节的鸟苷酸交换因子(GEF)催化RAS与GDP解离,随后RAS会与细胞内高浓度的GTP结合。SOS1(Son of Sevenless 1)是人体内表达最广泛,功能最重要的GEF之一。
RAS蛋白家族包括KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)，NRAS(neuroblastoma RAS viral oncogene)和HRAS(Harvey murine sarcoma viraloncogene),其中KRAS突变导致的肿瘤最为常见。KRAS突变导致蛋白一直处于RAS-GTP的状态，持续激活下游信号通路，在这一致癌生理过程中SOS1扮演这重要的角色。敲除SOS1能有效降低KRAS突变肿瘤的生长速度，并且不影响KRAS野生型细胞系的生长。
小分子抑制剂结合在SOS1的催化口袋，影响SOS1与KRAS蛋白的结合，可以有效的抑制RAS信号通路下游如ERK(extracellular regulated protein kinases)磷酸化水平，从而抑制肿瘤的生长。目前，勃林格殷格翰公司开发的小分子SOS1抑制剂BI-1701963(WO2018115380,WO2019122129)正处于I期临床研究阶段，并且与Mirati公司的KRAS G12C抑制剂MRTX-849合作开发联合用药的方案。此外，拜耳公司(WO2018172250,WO2019201848)和Revolution公司(WO2020180770,WO2020180768)也在这一领域发表了多篇专利，但是本领域仍然迫切需要研发出能够抑制SOS1与KRAS突变蛋白相互作用的有效药物。
值得一提的是，WO2020180770报道了一类下式所示的噻吩并嘧啶结构的SOS1抑制剂。
Figure BDA0002788733000000021
发明内容
本发明人发现，通过噻吩并嘧啶母核上R2位置上引入了氰基，可以有效改善化合物的理化性质和代谢稳定性。
因此，本发明的目的在于提供一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物及应用。所述噻吩并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物能够抑制SOS1与KRAS蛋白相互作用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种如下式I所示的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002788733000000022
其中，
R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基、氰基、
Figure BDA0002788733000000023
其中，R1a、R1b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基；
R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、硝基、氰基、
Figure BDA0002788733000000024
Figure BDA0002788733000000031
Figure BDA0002788733000000032
其中，R2a、R2b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，或者连接在同一个N原子上的R2a与R2b可以与相连的N原子一起形成取代或未取代的包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子的4-16元杂环；
A环选自取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C5-C16杂芳基，
Figure BDA0002788733000000033
表示基团的连接位置。
优选地，所述R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基、
Figure BDA0002788733000000034
其中，R1a、R1b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基。
优选地，所述R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的4-8元杂环基，进一步优选为卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，更进一步优选为甲基。
优选地，所述R2为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、
Figure BDA0002788733000000035
Figure BDA0002788733000000036
其中，R2a、R2b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，或者，连接在同一个N原子上的R2a与R2b可以与相连的N原子一起形成取代或未取代的包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子的4-16元杂环。
优选地，A环选自取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基。进一步优选地，所述A环为
Figure BDA0002788733000000037
其中p为0、1、2、3、4，Ra各自独立地选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C5-C16杂芳基、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基，或任意相邻的2个Ra和与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的4-8元杂环或取代或未取代的4-8元碳环基。
优选地，R2选自：
Figure BDA0002788733000000041
其中，R4、R4a、R5分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、
Figure BDA0002788733000000042
Figure BDA0002788733000000043
其中，R6、R7各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基，或者连接在同一个N原子上的R6与R7可以与相连的N原子一起形成取代或未取代的包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子的4-16元杂环。
优选地，A环选自：
Figure BDA0002788733000000044
其中，Ra1、Ra2、Ra3分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C5-C16杂芳基、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；q为0、1、2或3；Ra4分别独立地选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、
Figure BDA0002788733000000045
优选地，所述式I所示的化合物选自：
Figure BDA0002788733000000051
所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物和氘代物。也即是说，所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐可以为其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物或氘代物的形式。
本发明的化合物可以按照实施例中的合成方法或者与其类似的方法制备。
第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括选自如第一方面所述的噻吩并嘧啶类化合物和其药学上可接受的盐的一种和多种和药学上可接受的赋形剂。
优选地，该药物组合物还进一步包括其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)，KRAS(G12C)突变蛋白抑制剂，丝裂原激活的蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比美替尼(Binimetinib)、司美替尼(Selumetinib)，细胞外调节蛋白激酶(ERK)抑制剂等。
第三方面，本发明提供选自如第一方面所述的噻吩并嘧啶类化合物和其药学上可接受的盐的一种和多种或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途为选自下述(a)-(c)中的任意一种：
(a)制备用于预防或治疗与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白活性有关的疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
第四方面，本发明提供用于以下方面的如第一方面所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或如第二方面所述的药物组合物：
(a)预防或治疗与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白活性有关的疾病；
(b)抑制SOS1蛋白和/或KRAS蛋白的活性；
(c)抑制肿瘤细胞的增殖。
第五方面，本发明提供一种方法，所述方法包括向有需要的对象给药治疗有效量的选自如第一方面所述的噻吩并嘧啶类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种或如第二方面所述的药物组合物，所述方法选自：
(a)预防或治疗与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白活性有关的疾病的方法；
(b)抑制SOS1蛋白和/或KRAS蛋白的活性的方法；
(c)抑制肿瘤细胞的增殖的方法。
在一优选例中，所述与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白活性有关的疾病包括肿瘤和其他疾病。
所述肿瘤优选选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、***癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、***、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
“其他疾病”包括但不限于自身免疫疾病、非酒精性肝炎等。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文中“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于
白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、***癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、***、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本文中术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
本文中作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“碳环基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，碳环基中的碳原子可以任选地被氧化。碳环基的实例包括但不限于环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
本文中术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、-中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
本文中术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
本文中术语“取代或未取代”代表该结构中的氢被所述取代基取代或该氢未被取代基取代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团每一个可取代的位置上具有取代基，或者在结构中的多于一个(至该被取代的结构上取代位占满)位置可以被取代。
例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、OH、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基(优选3-8元碳环基)、芳基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基OH(优选-C1-C4烷基OH)、-C1-C6烷基SH、-C1-C6烷基O-C1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、NH2、C1-C6烷基NH(优选C1-C3烷基NH)、N(C1-C6烷基)2(优选N(C1-C3烷基)2)、NH(C1-C6烷基)(优选-NH(C1-C3烷基))、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、NH(C1-C6烷基苯基)、硝基、C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基(优选C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(苯基)、N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、C(O)C1-C6烷基、C(O)杂芳基(优选C(O)-5-7元杂芳基)、C(O)C1-C6烷基苯基、C(O)C1-C6卤代烷基、OC(O)C1-C6烷基(优选OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6烷基)、S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、碳环基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、碳环基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基OH、-C1-C4烷基O-C1-C4烷基、OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、C(O)OC1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CONH2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和NHSO2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团“是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
在本发明中，C(O)OC1-C6烷基，即
Figure BDA0002788733000000121
代表C1-C6烷基取代的酯基，例如可以是
Figure BDA0002788733000000122
Figure BDA0002788733000000123
在本发明中，N(C1-C6烷基)2，或者称为(C1-C6烷基)2氨基，代表NH2上的两个氢被2个C1-C6烷基取代，例如可以是
Figure BDA0002788733000000124
Figure BDA0002788733000000125
等。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐
(2)本发明提供了一种如式I所示的化合物用于制备预防和治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物组合物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中,1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD,SIL-20A,CTO-20AC,SPD-M20A,CBM-20A,LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
中间体的制备
1、中间体A的制备
Figure BDA0002788733000000131
(1)向化合物A-1(20.0g,118mmol)的甲醇(300mL)溶液中,加入化合物A-2(14.1g,117mmol)和三乙胺(8.92g,88.1mmol)。反应液在氮气保护下65℃搅拌2小时，然后冷却至室温并过滤。滤饼用甲醇(150mL×3)洗涤得到化合物A-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值243,实测值243。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83-6.90(m,2H),4.16-4.24(m,2H),2.70(s,3H),1.21-1.28(m,3H)。
(2)0℃下向化合物A-3(14.4g,59.4mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入乙酰氯(14.4g,183mmol)和三乙胺(9.02g,89.1mmol)。反应液在25℃下搅拌3小时，加入水(100mL),用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分离得到化合物A-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值285,实测值285。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(br s,1H),4.3-4.37(m,2H),2.66-2.71(m,3H),2.23-2.28(m,3H),1.35-1.45(m,3H)。
(3)将化合物A-4(8.25g,29.01mmol)溶于浓氨水(60.0mL,25％)中。反应液在100℃下搅拌6小时，冷却至室温,用浓盐酸(36％)调节pH值到8，然后过滤。滤饼用水(50mL)和二氯甲烷(200mL)洗涤得到化合物A-5。
MS-ESI[M+H]+,计算值238,实测值238。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.30(m,1H),2.82(s,3H),2.40(s,3H)。
(4)0℃下向化合物A-5(9.13g,38.47mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(23.4g,115mmol,85％纯度)。反应液在氮气保护下25℃搅拌4小时，然后过滤。滤饼用水(20.0mL),二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤得到化合物A。
MS-ESI[M+H]+,计算值270,实测值270。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.61(s,3H),2.45(s,3H)。
2、中间体B的制备
Figure BDA0002788733000000141
(1)将化合物B-1(1.50g,8.05mmol),三乙胺(1.63g,16.1mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL),随后滴加甲磺酰氯(2.31g,20.1mmol)。反应液在氮气保护下25℃搅拌6小时，加入水(20.0mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，用1mol/L的稀盐酸(15.0mL×2)和饱和碳酸氢钠(15.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到化合物B-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-4.10(m,1H),3.23-3.52(m,4H),2.99-3.01(s,3H),2.16-2.24(m,1H),1.92(dq,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.76(br s,1H),1.45-1.47(m,9H)。
(2)向化合物B-2(2.10g,7.94mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入三氟乙酸(6.50mL)。反应液在25℃搅拌0.5小时，然后减压浓缩得到中间体B的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。
3、中间体C的制备
Figure BDA0002788733000000151
(1)将化合物C-1(2.0g,10.7mmol),三乙胺(2.17g,21.5mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL),随后0℃下滴加甲磺酰氯(2.46g,21.5mmol)。反应液在氮气保护下25℃搅拌3小时,加入水(20.0mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，用1mol/L的稀盐酸(20.0mL×2)和饱和碳酸氢钠(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到化合物C-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(br s,1H),3.64(dd,J＝11.6,6.4Hz,1H),3.22-3.52(m,3H),2.99(s,3H),2.14-2.25(m,1H),1.92(dq,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.45(s,9H)。
(2)向化合物C-2(2.80g,10.6mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入三氟乙酸(6.0mL)。反应液在25℃搅拌0.5小时，然后减压浓缩得到中间体C的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。
实施例1合成化合物1
Figure BDA0002788733000000152
(1)向中间体A(400mg,1.49mmol),中间体B的三氟乙酸盐(1.65g,5.94mmol)的乙腈(12.0mL)溶液中加入三乙胺(901mg,8.91mmol)。反应液在70℃下搅拌18小时，然后过滤。滤饼用乙腈(10.0mL)洗涤得到化合物1-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值354,实测值354。
(2)将化合物1-1(100mg,283μmol)溶于三氯氧磷(1.5mL)。反应液在100℃下搅拌8小时，加入水(2.0mL),加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到化合物1-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值372,实测值372。
(3)向化合物1-2(80.0mg,215μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(119mg,861μmol)和化合物1-3的盐酸盐(59.6mg,215μmol)。反应液在100℃下搅拌6小时，过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,15％-45％:8分钟)分离得到化合物1的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值540,实测值540。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.79-6.95(m,3H),5.46(q,J＝7.2Hz,1H),4.26(m,1H),4.04(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),3.79-3.96(m,2H),3.72(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.38-2.49(m,4H),2.13-2.22(m,1H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2合成化合物2
Figure BDA0002788733000000161
(1)向中间体A(300mg,1.11mmol),中间体C的三氟乙酸盐(1.24g,4.46mmol)的乙腈(8.0mL)溶液中加入三乙胺(564mg,5.57mmol)。反应液在70℃下搅拌12小时，然后过滤。滤饼用乙腈(15.0mL)洗涤得到化合物2-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值354,实测值354。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(br s,1H),7.59(d,J＝6.4Hz,1H),4.17(m,1H),3.92(br dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),3.71-3.81(m,1H),3.56-3.68(m,2H),3.00(s,3H),2.25-2.36(m,4H),2.04-2.10(m,1H)。
(2)将化合物2-1(80.0mg,226μmol)溶于三氯氧磷(3.0mL)。反应液在100℃下搅拌8小时，加入水(2.0mL),加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到化合物2-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值372,实测值372。
(3)向化合物2-2(60.0mg,161μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(89.2mg,645μmol)和化合物2-3的盐酸盐(44.7mg,161μmol)。反应液在100℃下搅拌6小时，过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,15％-45％:8分钟)分离得到化合物2的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值540,实测值540。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.93(d,J＝10.8Hz,2H),6.77-6.82(m,1H),5.47(q,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.31(m,1H),4.04(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),3.79-3.97(m,2H),3.72(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.39-2.48(m,4H),2.18(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3
Figure BDA0002788733000000171
(1)向中间体A(150mg,557μmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入化合物3-1(2.14g,1.67mmol)。反应液在70℃下搅拌5小时，然后过滤。滤饼用乙腈(5.0mL)洗涤得到化合物3-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值318,实测值318。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(br s,1H),3.63-3.70(m,4H),2.72(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.58-2.64(m,4H),2.34(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H)。
(2)将化合物3-2(120mg,378μmol)溶于三氯氧磷(3.0mL)。反应液在100℃下搅拌3小时，加入水(3.0mL),加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8,用二氯甲烷(50.0mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得到化合物3-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值336,实测值336。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(br s,4H),2.75(s,8H),1.10(br d,J＝6.4Hz,6H)。
(3)向化合物3-3(50.0mg,149μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(41.2mg,298μmol)和化合物3-4的盐酸盐(41.3mg,149μmol)。反应液在110℃下搅拌5小时，过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-30％:8分钟)分离得到化合物3的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值504,实测值504。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.94(s,1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),5.41-5.53(m,1H),3.78-3.85(m,4H),2.75-2.86(m,5H),2.43(s,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,6H)。
试验例
化合物对SOS1与KRAS(G12C)突变蛋白结合抑制作用的测定(HTRF方法)：
1、实验原理：利用HTRF方法检测化合物对SOS1与KRAS(G12C)突变蛋白结合的抑制作用。
2、实验材料：KRAS(G12C)突变蛋白购自普建生物科技有限公司；SOS1蛋白购自Cytoskeleton有限公司；标记抗体Mab Anti 6HIS-XL665和Mab Anti GST-Eu cryptate购自Cisbio公司；
3、实验方法：1倍浓度缓冲液配制(现配现用):4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes):5mmol/L；氯化钠:150mmol/L；乙二胺四乙酸:10mmol/L；乙基苯基聚乙二醇(Igepal):0.0025％；氟化钾:100mmol/L；二硫苏糖醇(DTT):1mmol/L；牛血清白蛋白(BSA):0.05％；
化合物储备液浓度为1000μmol/L起始,5倍稀释,设置8个梯度浓度,用1倍浓度缓冲液将待测化合物各梯度稀释成2％的DMSO工作液,5μL/孔加到对应孔中,每个浓度设置复孔检测。用1倍浓度缓冲液配制KRAS(G12C)突变蛋白(200nM)和Mab Anti GST-Eu cryptate(1μg/uL)的混和工作液。将该混合工作液放置25℃中孵育5分钟,2.5μL/孔加入到对应孔。用1倍浓度缓冲液配制SOS1蛋白(80nM)和Mab Anti 6HIS-XL665(8μg/uL)的混和工作液,2.5μL/孔加入到对应孔。空白孔中加入2.5μL Mab Anti 6HIS-XL665(8μg/μL)稀释液。反应体系置于25℃反应60分钟。反应结束后采用多标记分析仪读取HTRF。
4、数据处理：
用Graphpad软件计算化合物的IC50。结果如表1所示，其中A代表IC50<1μM,B代表1μM<IC50<5μM,C代表IC50>5μM。
表1
测试化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 C
实施例2 C
实施例3 B
由表1测试数据可知，本发明所述式I所示化合物对SOS1与KRAS(G12C)突变蛋白结合具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述噻吩并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如下式I所示：
Figure FDA0002788732990000011
其中，
R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基、氰基、
Figure FDA0002788732990000012
其中，R1a、R1b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基；
R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、硝基、氰基、
Figure FDA0002788732990000013
Figure FDA0002788732990000014
Figure FDA0002788732990000015
其中，R2a、R2b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，或者连接在同一个N原子上的R2a与R2b可以与相连的N原子一起形成取代或未取代的包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子的4-16元杂环；
A环选自取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C5-C16杂芳基；
Figure FDA0002788732990000016
表示基团的连接位置。
2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基、
Figure FDA0002788732990000017
其中，R1a、R1b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-8元杂环基；
优选地，所述R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的4-8元杂环基，进一步优选为卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，更进一步优选为甲基；
优选地，所述R2为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、
Figure FDA0002788732990000021
Figure FDA0002788732990000022
其中，R2a、R2b各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，或者连接在同一个N原子上的R2a与R2b可以与相连的N原子一起形成取代或未取代的包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子的4-16元杂环；
优选地，A环选自取代或未取代的C5-C10芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基，进一步优选地，所述A环为
Figure FDA0002788732990000023
其中p为0、1、2、3、4，Ra各自独立的选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C5-C16杂芳基、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基，或任意相邻的2个Ra和与其相连的碳原子形成取代或未取代的4-8元杂环或取代或未取代的4-8元碳环基。
3.根据权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自：
Figure FDA0002788732990000024
其中，R4、R4a、R5分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、
Figure FDA0002788732990000031
Figure FDA0002788732990000032
其中，R6、R7各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基，或者连接在同一个N原子上的R6与R7可以与相连的N原子一起形成取代或未取代的包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子的4-16元杂环。
4.根据权利要求1-3任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A环选自：
Figure FDA0002788732990000033
其中，Ra1、Ra2、Ra3分别独立地选自为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C16碳环基、取代或未取代的4-16元杂环基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的C5-C16杂芳基、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；q为0、1、2或3；Ra4分别独立地选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、
Figure FDA0002788732990000034
5.根据权利要求1-4中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物选自：
Figure FDA0002788732990000035
Figure FDA0002788732990000041
6.根据权利要求1-5中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物和氘代物。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括选自权利要求1-6任一项中所述的噻吩并嘧啶类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种和药学上可接受的赋形剂。
8.选自权利要求1-6任一项中所述的噻吩并嘧啶类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种或权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述用途为选自下述(a)-(c)中的任意一种：
(a)制备用于预防或治疗与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白活性有关的疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与SOS1蛋白和/或KRAS蛋白活性有关的疾病包括肿瘤和其他疾病；
所述肿瘤优选选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、***癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、***、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌；
所述其他疾病包括自身免疫疾病、非酒精性肝炎。
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