KR20230041010A - 광학 활성인 화합물의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성인 화합물의 제조 방법 Download PDF

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레오폴 음파카 루테테
고지 하기야
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스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 광학 활성인 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포함한, 어느 특정의 광학 활성인 화합물의 더욱 효율이 좋은 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 부제 코발트 착물의 존재하, 식 (2)
Figure pct00025

(식 중, R5 는, 수소 원자 등을 나타내고, R6 및 R7 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 등을 나타내고, R8 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, 그리고 R9, R10 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 등을 나타낸다.) 로 나타내는 화합물과 수소를 반응시키는, 식 (3)
Figure pct00026

(식 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.) 으로 나타내는 광학 활성인 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

광학 활성인 화합물의 제조 방법
광학 활성인 화합물의 제조 방법 및 그것을 위해 유효한 부제 코발트 착물에 관한 것이다.
특허문헌 1 에는, 광학 활성인 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 제조법으로서, 부제 이리듐 촉매의 존재하에서 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린과 수소를 반응시키는 방법이 기재되어 있다.
국제 공개 제2015/141564호
본 발명의 과제는, 광학 활성인 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포함한, 어느 특정의 광학 활성인 화합물의 더욱 효율이 좋은 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
이와 같은 상황하, 본 발명자는 예의 검토한 결과, 본 발명에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1] 부제 코발트 착물의 존재하, 식 (2) :
Figure pct00001
(식 중, R5 는, 수소 원자, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R6 및 R7 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R8 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, 그리고 R9, R10 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C7 알킬카르보닐기, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물과 수소를 반응시키는, 식 (3) :
Figure pct00002
(식 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
으로 나타내는 광학 활성인 화합물의 제조 방법.
[2] [1] 에 기재된 부제 코발트 착물이, 식 (1) :
Figure pct00003
(식 중, R1 은 각각 독립적으로, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타낸다. R2 및 R3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타내거나, 또는, R2 와 R3 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 있다. R4 는, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알콕시기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬티오기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C11 알콕시카르보닐기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C11 알킬카르보닐기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 할로겐 원자, C1-C10 알킬화로 모노 혹은 디알킬화되어 있어도 되는 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 술포기, C1-C10 알킬술포닐기, C6-C10 아릴술포닐기, 또는 할로술포닐기를 나타낸다. n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다. n 이 0 또는 1 인 경우, 복수의 R4 는 서로 동일해도 상이해도 된다. X 는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 그리고, * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 부제 코발트 착물과, 환원제를 반응시켜 얻어지는 1 가의 코발트 착물인, [1] 에 기재된 제조 방법.
[3] 환원제가, 하이드라이드 환원제이고, 1 가의 코발트 착물이 하이드라이드 착물인, [2] 에 기재된 제조 방법.
[4] 하이드라이드 환원제가, 트리알킬수소화붕소알칼리 금속염인, [3] 에 기재된 제조 방법.
[5] 추가로, 2 가의 할로겐화코발트염의 존재하에서 반응을 실시하는, [3] 또는 [4] 에 기재된 제조 방법.
[6] 하이드라이드 착물 1 몰에 대해, 2 가의 할로겐화코발트염의 사용량이 2 몰 이하인, [5] 에 기재된 제조 방법.
[7] 추가로, 트리알킬아민의 존재하에서 반응을 실시하는, [3] 또는 [4] 에 기재된 제조 방법.
[8] 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 트리알킬아민의 사용량이 0.5 몰에서 3 몰의 범위인, [7] 에 기재된 제조 방법.
[9] 환원제가, 알킬리튬이고, 1 가의 코발트 착물이 알킬 착물인, [2] 에 기재된 제조 방법.
[10] [1] ∼ [9] 중 어느 하나의 제조 방법으로 얻어진 식 (3) 으로 나타내는 광학 활성인 화합물과 산을 반응시켜, 식 (4) :
Figure pct00004
(식 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 광학 활성인 화합물을 얻는 공정, 및,
얻어진 식 (4) 로 나타내는 광학 활성인 화합물과 물을 반응시켜, 식 (5) :
Figure pct00005
(식 중, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함하는, 광학 활성인 화합물의 제조 방법.
[11] 식 (5) 에 있어서의 R6, R7 및 R8 이 메틸기이며, 그리고, R9, R10 및 R11 이 수소 원자인, [10] 에 기재된 제조 방법.
[12] [11] 에서 얻은 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물을 용매에 용해시킨 후, 광학 활성인 타르타르산을 사용하여 광학 분할하는 공정을 포함하는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
[13] [12] 에서 얻은 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물을 용매에 용해시킨 후, 산을 더해 우선 정석시키는 공정을 포함하는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
[14] 산의 산해리 정수 (pKa) 가 2.8 미만인, [13] 에 기재된 제조 방법.
[15] 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물의 에난티오머비가, R 체/S 체로 70/30 이상인, [12] ∼ [14] 중 어느 한 항 기재된 제조 방법.
[16] [12] ∼ [15] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻은 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 식 (6) :
Figure pct00006
(식 중, R12 및 R13 은, 각각 독립적으로, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 수소 원자를 나타내고, 그리고, R14 는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다.)
으로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (7) :
Figure pct00007
(식 중, R12, R13 및 * 는, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
로 나타내는 광학 활성인 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함하는, 광학 활성인 화합물의 제조 방법.
[17] 식 (1') :
Figure pct00008
(식 중, R1 은, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 부제 코발트 착물.
[18] 식 (1') :
Figure pct00009
(식 중, R1 은, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다)
로 나타내는 부제 코발트 착물과 하이드라이드 환원제를 반응시켜 얻어지는 하이드라이드 착물.
[19] 식 (1') :
Figure pct00010
(식 중, R1 은, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다)
로 나타내는 부제 코발트 착물과 알킬리튬을 반응시켜 얻어지는 알킬 착물.
본 발명에 의하면, 상기 식 (3) 으로 나타내는 광학 활성인 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다. 또, 얻어진 식 (3) 으로 나타내는 광학 활성인 화합물과 산을 반응시키고, 이어서 물과 반응시키면 상기 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 얻어진 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물의 하나인 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할 또는 산에 의해 우선 정석시킴으로써 광학 순도가 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 효율적으로 제조할 수 있고, 얻어진 광학 순도가 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 상기 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 반응시키면 상기 식 (7) 로 나타내는 광학 활성인 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다. 이러한 식 (7) 로 나타내는 광학 활성인 화합물은, 식물 병해 방제 효력을 갖는 것이 알려져 있다 (국제 공개 제2011/162397호 참조).
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서의「CX-CY」라는 표기는, 탄소 원자수가 X 내지 Y 인 것을 의미한다. 예를 들어「C1-C4」라는 표기는, 탄소 원자수가 1 내지 4 인 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 C1-C10 알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 및 데실기 등을 들 수 있다.
이들 C1-C10 알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 4-메틸페닐기, 및 4-메톡시페닐기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기 ; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부틸옥시기, tert-부톡시기, 및 트리플루오로메톡시기 등의, 1 개 이상의 불소 원자를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알콕시기 ; 벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 및 4-메톡시벤질옥시기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 갖는 C1-C10 알콕시기 ; 3-페녹시벤질옥시기 등의, 1 개 이상의 C6-C10 아릴옥시기를 갖는 C6-C10 아릴기를 갖는 C1-C10 알콕시기 ; 페녹시기, 2-메틸페녹시기, 4-메틸페녹시기, 및 4-메톡시페녹시기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 ; 3-페녹시페녹시기 등의, 1 개 이상의 C6-C10 의 아릴옥시기를 갖는 C6-C10 아릴옥시기 ; 아세틸기, 프로피오닐기, 벤질카르보닐기, 4-메틸벤질카르보닐기, 4-메톡시벤질카르보닐기, 벤조일기, 2-메틸벤조일기, 4-메틸벤조일기, 및 4-메톡시벤조일기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기를 갖고 있어도 되는 C2-C10 아실기 ; 카르복시기 ; 그리고 불소 원자를 들 수 있다.
1 개 이상의 치환기를 갖는 C1-C10 알킬기로는, 예를 들어, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 벤질기, 4-플루오로벤질기, 4-메틸벤질기, 페녹시메틸기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 페나실기, 및 2-카르복시에틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 C3-C10 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 2,2-디메틸시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 및 멘틸기 등을 들 수 있다.
이들 C3-C10 시클로알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 4-메틸페닐기, 및 4-메톡시페닐기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기 ; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부틸옥시기, tert-부톡시기, 및 트리플루오로메톡시기 등의, 1 개 이상의 불소 원자를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알콕시기 ; 벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 갖는 C1-C10 알콕시기 ; 3-페녹시벤질옥시기 등의, 1 개 이상의 C6-C10 아릴옥시기를 갖는 C6-C10 아릴기를 갖는 C1-C10 알콕시기 ; 페녹시기, 2-메틸페녹시기, 4-메틸페녹시기, 및 4-메톡시페녹시기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기 ; 3-페녹시페녹시기 등의, 1 개 이상의 C6-C10 의 아릴옥시기를 갖는 C6-C10 아릴옥시기 ; 아세틸기, 프로피오닐기, 벤질카르보닐기, 4-메틸벤질카르보닐기, 4-메톡시벤질카르보닐기, 벤조일기, 2-메틸벤조일기, 4-메틸벤조일기, 및 4-메톡시벤조일기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 알콕시기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기를 갖고 있어도 되는 C2-C10 아실기 ; 카르복시기 ; 그리고 불소 원자를 들 수 있다.
치환기를 갖는 C3-C10 시클로알킬기로는, 예를 들어, 플루오로시클로프로필기, 4-트리플루오로시클로헥실기, 4-메톡시시클로펜틸기, 및 4-페닐시클로헥실기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 C6-C10 아릴기로는, 예를 들어, 페닐기 및 나프틸기를 들 수 있다.
이들 C6-C10 아릴기가 갖고 있어도 되는 치환기로는, 예를 들어, 메틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 및 메톡시에틸기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알콕시기 또는 불소 원자를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기 ; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 및 메톡시에톡시기 등의, 1 개 이상의 C1-C10 알콕시기 또는 불소 원자를 갖고 있어도 되는 C1-10 알콕시기 ; 시클로펜틸옥시기 등의 C3-C10 시클로알킬옥시기 ; 그리고, 불소 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자를 들 수 있다.
1 개 이상의 치환기를 갖는 C6-C10 아릴기로는, 예를 들어, 2-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-클로로페닐기 및 4-메톡시페닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알콕시기란, 하이드록시기 (-OH) 를 구성하는 수소 원자가, 상기 서술한 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기로 치환된 기이며, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, 펜틸옥시기, 데실옥시기, 플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 벤질옥시기, 4-플루오로벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 페녹시메톡시기, 2-옥소프로폭시기, 및 2-옥소부톡시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬티오기란, 술파닐기 (-SH) 를 구성하는 수소 원자가, 상기 서술한 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기로 치환된 기이며, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, sec-부틸티오기, 펜틸티오기, 데실티오기, 플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 메톡시메틸티오기, 에톡시메틸티오기, 벤질티오기, 4-플루오로벤질티오기, 4-메틸벤질티오기, 페녹시메틸티오기, 2-옥소프로필티오기, 및 2-옥소부틸티오기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C11 알콕시카르보닐기란, 포르밀기 (-CHO) 를 구성하는 수소 원자가, 상기 서술한 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알콕시기로 치환된 기이며, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 데실옥시카르보닐기, 플루오로메톡시카르보닐기, 트리플루오로메톡시카르보닐기, 메톡시메톡시카르보닐기, 에톡시메톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-플루오로벤질옥시카르보닐기, 4-메틸벤질옥시카르보닐기, 페녹시메톡시카르보닐기, 2-옥소프로폭시카르보닐기, 및 2-옥소부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C11 알킬카르보닐기란, 포르밀기 (-CHO) 를 구성하는 수소 원자가 상기 서술한 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기로 치환된 기이며, 예를 들어, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 부틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 펜틸카르보닐기, 데실카르보닐기, 플루오로메틸카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 메톡시메틸카르보닐기, 에톡시메틸카르보닐기, 벤질카르보닐기, 4-플루오로벤질카르보닐기, 4-메틸벤질카르보닐기, 페녹시메틸카르보닐기, 2-옥소프로필카르보닐기, 및 2-옥소부틸카르보닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 모노 혹은 디알킬화된 아미노기란, 아미노기 (-NH2) 를 구성하는 2 개의 수소 원자 중 적어도 하나가 상기 서술한 C1-C10 알킬기로 치환된 기이며, 예를 들어, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 및 디에틸아미노기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, C1-C10 알킬술포닐기란, 술포기 (-SO2OH) 를 구성하는 OH 가 상기 서술한 C1-C10 알킬기로 치환된 기이며, 예를 들어, 메틸술포닐기 및 에틸술포닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, C6-C10 아릴술포닐기란, 술포기 (-SO2OH) 를 구성하는 OH 가 상기 서술한 C6-C10 아릴기로 치환된 기이며, 예를 들어, 페닐술포닐기 및 4-메틸페닐술포닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 할로술포닐기란, 술포기 (-SO2OH) 를 구성하는 OH 가 할로겐 원자로 치환된 기이며, 예를 들어, 플루오로술포닐기 및 클로로술포닐기를 들 수 있다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
다음으로, 부제 코발트 착물의 존재하, 상기 식 (2) 로 나타내는 화합물 (본 명세서 중, 이하,「화합물 (2)」라고 기재하는 경우가 있다) 과 수소를 반응시키는, 상기 식 (3) 으로 나타내는 광학 활성인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「광학 활성인 화합물 (3)」이라고 기재하는 경우가 있다) 의 제조 방법에 대해 설명한다.
본 발명에서 사용되는 부제 코발트 착물로는, 광학 활성인 배위자가 코발트 금속 또는 코발트 이온에 배위하고 있는 착물이면 되고, 예를 들어, J. Amer. Chem. Soc., 2012년, 134권, 4561-4564 페이지에 기재된 부제 코발트 착물이나 상기 식 (1) 로 나타내는 착물 (본 명세서 중, 이하,「착물 (1)」이라고 기재하는 경우가 있다) 을 사용할 수 있지만, 착물 (1) 과 환원제를 반응시켜 얻어지는 착물 (본 명세서 중, 이하,「1 가의 코발트 착물 (1)」이라고 기재하는 경우가 있다) 을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 식 (1) 에 있어서 R2 와 R3 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 고리로는, 예를 들어, 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리 및 시클로헵탄 고리 등의 시클로알칸 고리를 들 수 있다. 이들 고리는, 전술한 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 또는 C1-C10 알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로 치환되어 있어도 된다.
상기 식 (1) 에 있어서,
R1 로는, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬기가 바람직하고, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C4 알킬기가 보다 바람직하다.
R2 및 R3 으로는, 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C4 알킬기가 바람직하다.
R4 로는, C1-C4 알콕시기, 또는 할로겐 원자가 바람직하다.
n 은 2 또는 3 인 것이 바람직하고, 3 인 것이 보다 바람직하다.
X 로는, 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하다.
R1, R2, R3 및 X 로서, 이들을 조합하는 것이 바람직하다.
착물 (1) 로는, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-에틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-에틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-에틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-에틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-에틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-에틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-나프틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-나프틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-나프틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-나프틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-나프틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-나프틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-클로로피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-트리플루오로메틸피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-니트로피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-트리플루오로메틸피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-니트로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-니트로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-트리플루오로메틸피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-니트로피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-트리플루오로메틸피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-니트로피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-트리플루오로메틸피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-니트로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-트리플루오로메틸피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-하이드록시피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-메틸피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-페닐메틸피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-카르보메톡시피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-이소프로필-2-옥사졸릴]-4-아세틸메틸피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-디메틸아미노피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-메틸술포닐피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-하이드록시피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-4-브로모피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-2-클로로피리딘]코발트, 디요오드[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-2-옥사졸릴]-2-플루오로피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-5,5-디메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디클로로[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-5,5-디메틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-tert-부틸-5,5-디페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트, 디브로모[2,6-비스[4-(R)-tert-부틸-5,5-디페닐-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 등을 들 수 있다.
착물 (1) 은, 예를 들어, Angew. Chem. Int. Ed., 제55권, 제10839페이지 (2016) 보충 자료의 실험항 등에 기재된 방법에 준해, 전구체인 광학 활성인 비스옥사졸리닐피리딘 유도체와, 2 가의 할로겐화코발트를 용매 중에서 혼합함으로써 합성할 수 있다.
전구체인 광학 활성인 비스옥사졸리닐피리딘 유도체는, 예를 들어, Tetrahedron Letters, 제45권, 제8988페이지 (2004) 의 Scheme 1 등에 기재된 방법에 준해 제조할 수 있다. 즉, 2,6-디카르복시피리딘 유도체를 염화티오닐과 반응시켜 대응하는 카르복실산클로라이드로 하고, 이것과 광학 활성인 아미노알코올을 반응시켜 디아미드로 한 후, 염화티오닐과 반응시켜 하이드록시기를 염소화하고, 이어서 NaOH/메탄올 중에서 옥사졸린 고리에 대한 폐환 반응을 실시함으로써, 광학 활성인 비스옥사졸리닐피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
착물 (1) 가운데, 상기 식 (1') 로 나타내는 부제 코발트 착물 (본 명세서 중, 이하,「착물 (1')」라고 기재하는 경우가 있다) 이 바람직하다. 상기 식 (1') 에 있어서, R1 은 tert-부틸기인 것이 바람직하다. S 체의 착물 (1') 을 환원한 1 가의 코발트 착물을 사용하여 본 발명의 부제 수소화 반응을 실시하면, 통상, R 체의 비율이 높은 광학 활성인 화합물 (3) 이 얻어진다. 상기 식 (7) 로 나타내는 광학 활성인 화합물은, R 체 쪽이 식물 병해 방제 효력은 높은 것이 알려져 있고 (국제 공개 제2011/162397호 참조), 그 중간체로서 사용하기 위한 광학 활성인 화합물 (3) 을 얻는 관점에서, 착물 (1') 는 S 체인 것이 바람직하다. 이하, 착물 (1') 와 환원제를 반응시켜 얻어지는 착물을 1 가의 코발트 착물 (1') 라고 기재하는 경우가 있다.
본 명세서 중에서, 식 (3), 식 (4), 식 (5), 및 식 (7) 로 나타내는 화합물에 대해「광학 활성 화합물」또는「광학 활성인 화합물」이라고 호칭하는 경우에는, 특별히 언급하지 않는 한, 후술하는 그 R 체 혹은 S 체 중 어느 것이 에난티오리치에 포함되어 있는 R 체와 S 체의 혼합물의 형태, 또는 그 R 체 혹은 S 체 중 어느 그 자체를 의미한다.
상기 Tetrahedron Letters, 제45권, 제8988페이지 (2004) 의 Scheme 1 (R 은 이소프로필기 또는 tert-부틸기이다) 에 기재된 방법으로 광학 활성인 비스옥사졸리닐피리딘 배위자를 얻고, 이어서, Angew. Chem. Int. Ed., 제55권, 제10839페이지 (2016) 보충 자료의 실험항에 준해, 2 가의 염화코발트 대신에 브롬화코발트와 상기 배위자를 혼합함으로써 착물 (1') 가 얻어진다.
착물 (1) 과 반응시키는 환원제로는, 하이드라이드 환원제, 알킬리튬 화합물, 그리냐르 시약을 들 수 있다. 바람직하게는 하이드라이드 환원제이다.
하이드라이드 환원제로는, 착물 (1) 의 2 가의 코발트 원자를 환원하여 1 가의 코발트 원자를 갖는 하이드라이드 착물을 생성시킬 수 있는 환원제이면 되고, 예를 들어, 트리에틸수소화붕소리튬, 트리에틸수소화붕소나트륨, 트리에틸수소화붕소칼륨, 트리메틸수소화붕소리튬, 트리메틸수소화붕소나트륨, 트리프로필수소화붕소리튬, 트리프로필수소화붕소나트륨, 트리부틸수소화붕소리튬, 및 트리부틸수소화붕소나트륨 등의 트리알킬수소화붕소알칼리 금속염을 들 수 있다.
하이드라이드 환원제의 사용량은, 착물 (1) 1 몰에 대해, 통상 2 몰에서 20 몰, 바람직하게는 4 몰에서 10 몰의 범위이다.
반응은, 불활성 가스 분위기하에서, 하이드라이드 환원제에 대해 불활성인 용매 중에서, 착물 (1) 과 하이드라이드 환원제를 혼합함으로써 실시된다. 또, 화합물 (2) 의 존재하에서 실시해도 된다.
이러한 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매 ; n-헥산, n-헵탄, 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 톨루엔, 자일렌, 및 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 그리고, 디클로로메탄, 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소 용매를 들 수 있고, 에테르 용매가 바람직하다.
용매의 사용량은, 착물 (1) 의 1 중량부에 대해, 통상 2 중량부에서 100 중량부의 범위이다.
반응 온도는, 통상 -70 ℃ 에서 100 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은, 통상 10 분에서 4 시간의 범위이다.
반응 종료 후, 얻어진 하이드라이드 착물은, 단리해도 되지만, 통상은, 단리하지 않고 화합물 (2) 와 수소의 반응에 사용된다.
알킬리튬 화합물로는, 착물 (1) 의 2 가의 코발트 원자를 환원하여 1 가의 코발트 원자를 갖는 알킬 착물을 생성시킬 수 있는 환원제이면 되고, 예를 들어, 메틸리튬, 에틸리튬, n-프로필리튬, 및 n-부틸리튬 등을 들 수 있다.
알킬리튬 화합물의 사용량은, 착물 (1) 1 몰에 대해, 통상 2 몰에서 20 몰, 바람직하게는 3 몰에서 10 몰의 범위이다.
반응은, 불활성 가스 분위기하에서, 알킬리튬 화합물에 대해 불활성인 용매 중에서, 착물 (1) 과 알킬리튬 화합물을 혼합함으로써 실시된다. 또, 화합물 (2) 의 존재하에서 실시해도 된다.
이러한 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매 ; n-헥산, n-헵탄, 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 톨루엔, 자일렌, 및 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 그리고, 디클로로메탄, 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소 용매를 들 수 있고, 에테르 용매가 바람직하다.
용매의 사용량은, 착물 (1) 의 1 중량부에 대해, 통상 2 중량부에서 100 중량부의 범위이다.
반응 온도는, 통상 -70 ℃ 에서 100 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은, 통상 10 분에서 4 시간의 범위이다.
반응 종료 후, 얻어진 알킬 착물은, 단리해도 되지만, 통상은, 단리하지 않고 화합물 (2) 와 수소의 반응에 사용된다.
그리냐르 시약으로는, 착물 (1) 의 2 가의 코발트 원자를 환원하여 1 가의 코발트 원자를 갖는 알킬 착물을 생성시킬 수 있는 환원제이면 되고, 예를 들어, 메틸마그네슘브로마이드, 에틸마그네슘브로마이드, n-프로필마그네슘브로마이드, 및 n-부틸마그네슘브로마이드 등을 들 수 있다.
그리냐르 시약의 사용량은, 착물 (1) 1 몰에 대해, 통상 2 몰에서 20 몰, 바람직하게는 3 몰에서 10 몰의 범위이다.
반응은, 불활성 가스 분위기하에서, 그리냐르 시약에 대해 불활성인 용매 중에서, 착물 (1) 과 그리냐르 시약을 혼합함으로써 실시된다. 또, 화합물 (2) 의 존재하에서 실시해도 된다.
이러한 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매 ; n-헥산, n-헵탄, 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 톨루엔, 자일렌, 및 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 그리고, 디클로로메탄, 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소 용매를 들 수 있고, 에테르 용매가 바람직하다.
용매의 사용량은, 착물 (1) 의 1 중량부에 대해, 통상 2 중량부에서 100 중량부의 범위이다.
반응 온도는, 통상 -70 ℃ 에서 100 ℃ 의 범위이다.
반응 시간은, 통상 10 분에서 4 시간의 범위이다.
반응 종료 후, 얻어진 알킬 착물은, 단리해도 되지만, 통상은, 단리하지 않고 화합물 (2) 와 수소의 반응에 사용된다.
화합물 (2) 는, 예를 들어, J. Chem. Soc. (C), 1966년, 514페이지에 기재된 방법에 준해 합성할 수 있다. 또, 시판품을 사용할 수도 있다.
화합물 (2) 로는, 예를 들어, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-플루오로-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-에톡시-1-퀴놀린, 1-아세틸-2,2-디메틸-4-에틸-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2-디메틸-4-프로필-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2-디메틸-4-부틸-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2-디에틸-4-메틸-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2-디프로필-4-메틸-1-퀴놀린, 1-에틸카르보닐-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린, 1-에틸카르보닐-1,2-디하이드로-2,2-디메틸-4-에틸-1-퀴놀린, 1-에틸카르보닐-1,2-디하이드로-2,2-디메틸-4-프로필-1-퀴놀린, 1-에틸카르보닐-1,2-디하이드로-2,2-디메틸-4-부틸-1-퀴놀린, 1-에틸카르보닐-1,2-디하이드로-2,2-디에틸-4-메틸-1-퀴놀린, 1-에틸카르보닐-1,2-디하이드로-2,2-디프로필-4-메틸-1-퀴놀린, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4,7-테트라메틸-1-퀴놀린, 및 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-퀴놀린을 들 수 있다.
부제 코발트 착물의 존재하에 있어서의 화합물 (2) 와 수소의 반응 (본 명세서 중, 이하,「부제 수소화 반응」이라고 기재하는 경우도 있다) 은, 통상, 용매의 존재하에 실시된다.
이러한 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 메틸테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ; 클로로포름 및 클로로벤젠 등의 할로겐화탄화수소 용매 ; 톨루엔, 및 자일렌 등의 방향족 용매 ; 그리고, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 등의 니트릴 용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 에테르 용매이며, 특히 바람직하게는, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산이다.
용매의 사용량은 특별히 제한되지 않고, 용적 효율 등을 고려하면, 실용적으로는, 화합물 (2) 1 중량부에 대해, 100 중량부 이하이다.
부제 코발트 착물로서 1 가의 코발트 착물 (1) 을 사용하는 경우, 본 발명의 부제 수소화 반응은, 추가로, 2 가의 할로겐화코발트염, 또는 트리알킬아민의 존재하에 실시되는 것이 보다 바람직하다.
이러한 2 가의 할로겐화코발트염으로는, 예를 들어, CoCl2, CoBr2 및 CoI2 를 들 수 있다. 바람직하게는, CoBr2 이다.
2 가의 할로겐화코발트염의 사용량은, 통상, 하이드라이드 착물 (1) 1 몰에 대해, 2 몰 이하이다.
이러한 트리알킬아민으로는, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리부틸아민을 들 수 있다. 바람직하게는, 트리에틸아민이다.
트리에틸아민의 사용량은, 통상, 화합물 (2) 1 몰에 대해, 0.5 몰배 이상에서 3 몰배 이하이다.
본 발명의 부제 수소화 반응은, 통상, 부제 코발트 촉매 및 화합물 (2) 를 포함하는 혼합물을 수소 분위기하에서 교반함으로써 실시된다. 반응시의 압력은 상압이어도 되고, 가압해도 된다.
수소의 사용량은, 화합물 (2) 1 몰에 대해, 통상 1 몰에서 10 몰의 범위이다.
반응 온도는, 통상 -40 ℃ 에서 100 ℃ 의 범위이며, 바람직하게는 -20 ℃ 에서 80 ℃ 의 범위이다.
부제 코발트 착물로서 1 가의 코발트 착물 (1) 을 사용하는 경우, 화합물 (2) 를 용매에 용해한 용액에, 별도 조정된 1 가의 코발트 착물 (1) 및 필요에 따라 2 가의 할로겐화코발트염 또는 트리알킬아민을 더하고, 거기에 수소를 공급함으로써 부제 수소화 반응을 실시해도 되고, 용매 존재하에서 1 가의 코발트 착물 (1) 을 조제하여 얻어진 혼합물에, 필요에 따라 2 가의 할로겐화코발트염 또는 트리알킬아민을 더하고, 이어서 화합물 (2) 를 더하고, 거기에 수소를 공급함으로써 부제 수소화 반응을 실시해도 되고, 혹은 착물 (1), 화합물 (2), 용매 및 필요에 따라 2 가의 할로겐화코발트염 또는 트리알킬아민을 포함하는 혼합물에 하이드라이드 환원제, 알킬리튬 화합물 또는 그리냐르 시약을 더해 착물 (1) 을 환원하고, 거기에 수소를 공급함으로써 부제 수소화 반응을 실시해도 된다.
반응의 진행 정도는, 예를 들어 가스크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 핵자기 공명 스펙트럼 분석, 및 적외 흡수스펙트럼 분석 등의 분석 수단에 의해 확인할 수 있다.
광학 활성인 화합물 (3) 으로는, 예를 들어, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-6-에톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2-디메틸-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2-디메틸-4-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2-디메틸-4-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2-디에틸-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2-디프로필-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-에틸카르보닐-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-에틸카르보닐-2,2-디메틸-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-에틸카르보닐-2,2-디메틸-4-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-에틸카르보닐-2,2-디메틸-4-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-에틸카르보닐-2,2-디에틸-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-에틸카르보닐-2,2-디프로필-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1-아세틸-2,2,4,7-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 1-아세틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 들 수 있다.
얻어지는 반응 혼합물에는, 통상, 광학 활성인 화합물 (3) 이 포함되어 있고, 반응 종료 후, 농축 처리, 세정 처리, 또는 정석 처리 등을 함으로써, 광학 활성인 화합물 (3) 을 분리하고, 취출할 수 있다. 다음으로 설명하는 광학 활성인 화합물 (3) 과 산의 반응에 제공하는 경우, 통상, 상기 반응 혼합물을 농축 처리하여, 그대로 제공한다.
다음으로, 광학 활성인 화합물 (3) 과 산을 반응시켜 상기 식 (4) 로 나타내는 광학 활성인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「광학 활성인 화합물 (4)」라고 기재하는 경우도 있다) 을 얻고, 이어서 광학 활성인 화합물 (4) 와 물을 반응시켜 상기 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「광학 활성인 화합물 (5)」라고 기재하는 경우도 있다) 을 얻는 공정에 대해 설명한다. 이하, 광학 활성인 화합물 (3) 과 산의 반응을 이성화 반응으로, 광학 활성인 화합물 (4) 와 물의 반응을 가수분해 반응으로, 각각 기재하는 경우가 있다.
이성화 반응은, 예를 들어, J. Chem. Soc. (C), 1966년, 514페이지 또는 일본 공개특허공보 평7-215921호 등에 기재된 방법에 준해 실시할 수 있다.
산으로는, 황산이 바람직하다. 황산 농도는, 통상 90 중량％ 에서 98 중량％ 의 범위이며, 수율의 점에서 92 중량％ 에서 97 중량％ 의 범위인 것이 바람직하다.
광학 활성인 화합물 (3) 과 산의 반응은, 유기 용매의 비존재하에서 실시되고, 반응 온도는, 통상 20 ℃ 에서 80 ℃ 의 범위이다.
산의 사용량은, 광학 활성인 화합물 (3) 의 1 중량부에 대해, 통상 1 중량부에서 10 중량부의 범위이다.
얻어지는 광학 활성인 화합물 (4) 로는, 예를 들어, N-아세틸-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, N-아세틸-7-플루오로-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, N-아세틸-7-에톡시-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, N-아세틸-1,1-디메틸-3-에틸-4-아미노인단, N-아세틸-1,1-디메틸-3-프로필-4-아미노인단, N-아세틸-1,1-디메틸-3-부틸-4-아미노인단, N-아세틸-1,1-디프로필-3-메틸-4-아미노인단, N-에틸카르보닐-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, N-에틸카르보닐-1,1-디메틸-3-에틸-4-아미노인단, N-에틸카르보닐-1,1-디메틸-3-프로필-4-아미노인단, N-에틸카르보닐-1,1-디메틸-3-부틸-4-아미노인단, N-에틸카르보닐-1,1-디에틸-3-메틸-4-아미노인단, N-에틸카르보닐-1,1-디프로필-3-메틸-4-아미노인단, N-아세틸-1,1,3,6-테트라메틸-4-아미노인단, 및 N-아세틸-1,1,3,6,7-펜타메틸-4-아미노인단을 들 수 있다.
이성화 반응 종료 후, 얻어진 반응 혼합물로부터 광학 활성인 화합물 (4) 를 취출해도 되지만, 통상, 얻어진 반응 혼합물에 물을 더함으로써 가수분해 반응을 실시한다.
가수분해 반응의 반응 온도는, 통상 50 ℃ 에서 110 ℃ 의 범위이다.
물의 사용량은, 광학 활성인 화합물 (4) 1 중량부에 대해, 통상 1 중량부에서 10 중량부의 범위이다.
얻어지는 광학 활성인 화합물 (5) 로는, 예를 들어, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, 7-플루오로-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, 7-에톡시-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단, 1,1-디메틸-3-에틸-4-아미노인단, 1,1-디메틸-3-프로필-4-아미노인단, 1,1-디메틸-3-부틸-4-아미노인단, 1,1-디프로필-3-메틸-4-아미노인단, 1,1-디에틸-3-메틸-4-아미노인단, 1,1,3,6-테트라메틸-4-아미노인단, 및 1,1,3,6,7-펜타메틸-4-아미노인단을 들 수 있다.
얻어진 반응 혼합물을 알칼리로 중화하고, 톨루엔 등의 물과 혼화하지 않는 유기 용매를 사용하여 추출함으로써, 광학 활성인 화합물 (5) 를 포함하는 용액이 얻어진다. 광학 활성인 화합물 (5) 의 에난티오머비 (R 체/S 체 또는 S 체/R 체) 는, 통상 60/40 에서 90/10 의 범위이다.
다음으로, 상기에서 얻어지는 광학 활성인 화합물 (5) 가운데, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (식 (5) 에 있어서의 R6, R7 및 R8 이 메틸기이며, 그리고 R9, R10 및 R11 이 수소 원자인 화합물) 을 용매에 용해시킨 후, 광학 활성인 타르타르산을 사용하여 광학 분할하는 (본 명세서 중, 이하,「광학 분할」이라고 기재하는 경우도 있다) 공정에 대해 설명한다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 분할에 대해서는, 국제 공개 2015/118793호에 기재되어 있고, 본 발명의 광학 분할도 이 국제 공보의 기재에 준해 실시할 수 있다. 이 국제 공개 공보에는, 광학 순도가 0 ％e. e. 에서 25 ％e. e. (즉, 에난티오머비 (R 체/S 체 또는 S 체/R 체) 가 50/50 에서 62.5/37.5) 의 범위인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이 광학 분할에 제공되는 것이 기재되어 있다. 본 발명에서는, 지금까지 설명한 부제 수소화 반응, 이성화 반응 및 가수분해 반응을 거쳐 얻어지는 광학 순도가 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할에 제공함으로써, 더욱 광학 순도가 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이, 보다 효율 좋게 얻어진다. 본 발명의 광학 분할에 제공되는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도는, 통상 40 ％e. e. 에서 80 ％e. e. (예를 들어, 66 ％e. e. 이상) (즉, 에난티오머비 (R 체/S 체 또는 S 체/R 체) 가 70/30 에서 90/10) 의 범위이다. 상기 식 (7) 로 나타내는 광학 활성인 화합물은, R 체가 식물 병해 방제 효력은 높은 것이 알려져 있고 (국제 공개 제2011/162397호 참조), 그 중간체로서 사용하는 관점에서 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은 R 체의 비율이 높은 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 광학 분할에 제공되는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 에난티오머비가 R 체/S 체로 70/30 이상인 것이 바람직하고, 70/30 에서 90/10 의 범위인 것이 보다 바람직하다.
R 체의 비율이 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하여 R 체의 비율을 향상시키기 위해서는 광학 활성인 타르타르산으로서 D-타르타르산이 사용되고, S 체의 비율이 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학 분할하여 S 체의 비율을 향상시키기 위해서는 광학 활성인 타르타르산으로서 L-타르타르산이 사용된다.
광학 활성인 타르타르산은, 통상, 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
광학 활성인 타르타르산의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 몰 (R 체와 S 체의 합계) 에 대해, 통상 0.7 몰에서 1.3 몰, 바람직하게는 0.8 에서 1.2 몰의 범위이다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ; 아세트산에틸 등의 에스테르 용매 ; 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 모노클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 ; 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 용매 ; 및 물을 들 수 있다. 2 종 이상의 용매를 혼합하여 사용해도 된다. 알코올 용매 혹은 물, 또는 그들의 혼합 용매가 바람직하다.
용매의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상 0.5 중량부에서 10 중량부의 범위이다.
본 발명의 광학 분할은, 바람직하게는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산과 용매를 혼합함으로써 실시된다.
혼합 온도는, 통상 20 ℃ 에서 70 ℃ 의 범위이다.
혼합 순서는 특별히 한정되지 않고, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산과 용매를 한 번에 혼합해도 되고, 광학 활성인 타르타르산과 용매의 혼합물에 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 더해도 되고, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에 광학 활성인 타르타르산과 용매의 혼합물을 더해도 되고, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 용매의 혼합물에 광학 활성인 타르타르산을 더해도 된다.
알코올 용매와 물의 혼합 용매를 사용하는 경우, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산과 메탄올과 물을 한 번에 혼합해도 되고, 광학 활성인 타르타르산과 알코올 용매와 물의 혼합물에 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 더해도 되고, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에 광학 활성인 타르타르산과 알코올 용매와 물의 혼합물을 더해도 되고, 광학 활성인 타르타르산과 알코올 용매와 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 혼합물에 물을 더해도 되고, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 알코올 용매와 물의 혼합물에 광학 활성인 타르타르산을 더해도 된다.
이들의 혼합 순서에 있어서, 나중에 더하는 것은, 한 번에 전체량을 더해도 되고, 몇 차례로 분할 (예를 들어, 적하) 하여 더해도 되고, 연속적으로 더해 가도 된다. 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 용매의 혼합물에 광학 활성인 타르타르산을 더하는 경우, 광학 활성인 타르타르산은 연속적으로 더해 가는 것이 바람직하다.
통상, 혼합이 종료된 시점에서는, 얻어지는 혼합물은 용액이며, 이것을 냉각함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산염을 포함하는 결정을 석출시킨다. 알코올 용매를 사용한 경우, 통상, 석출되는 결정은 용매화물이다.
냉각 후의 온도는, 상기한 혼합 온도보다 낮은 온도이며, -20 ℃ 에서 30 ℃ 의 범위가 바람직하고, -10 ℃ 에서 20 ℃ 의 범위가 보다 바람직하다.
냉각 속도는, 통상 1 ℃/시간에서 10 ℃/시간의 범위이며, 이러한 냉각 속도로 혼합물을 냉각함으로써, 높은 광학 순도의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산을 포함하는 결정을 석출시킬 수 있다. 냉각 속도는, 바람직하게는 1 ℃/시간에서 8 ℃/시간의 범위이며, 보다 바람직하게는 3 ℃/시간에서 6 ℃/시간의 범위이다.
얻어진 혼합물을 여과 처리함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산을 포함하는 결정이 얻어진다. R 체의 비율이 높은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 D-타르타르산과 메탄올을 혼합하여 광학 분할하는 경우, 여과 처리에 의해, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 D-타르타르산염의 메탄올 용매화물을 포함하는 결정과, (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 그 D-타르타르산염을 포함하는 용액으로 분리할 수 있다.
얻어진 결정은, 광학 분할에 사용한 용매 또는 그 이외의 광학 분할에 사용할 수 있는 용매로서 상기 서술한 용매로 세정해도 되고, 필요에 따라 건조시켜도 된다.
이렇게 하여 얻어진 결정과 알칼리 금속 수산화물의 수용액을 혼합함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과, 광학 활성인 타르타르산의 알칼리 금속염으로 분해할 수 있다.
알칼리 금속 수산화물로는, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있다.
알칼리 금속 수산화물의 사용량은, 광학 분할에 사용한 광학 활성인 타르타르산 1 몰에 대해, 알칼리 금속 환산으로, 통상 1 몰에서 3 몰의 범위이다.
혼합 온도는, 통상 10 ℃ 에서 80 ℃ 의 범위이다.
알칼리 금속 수산화물의 수용액의 혼합은, 유기 용매의 존재하에 실시되어도 된다. 유기 용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 및 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 모노클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 ; 헵탄 및 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 시클로펜탄 및 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 용매 ; 디에틸에테르 및 tert-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매 ; 및, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매를 들 수 있다.
유기 용매의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 광학 활성인 타르타르산염을 포함하는 결정 1 중량부에 대해 통상 10 중량부 이하이다.
혼합 순서는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과, 광학 활성인 타르타르산염을 포함하는 결정과, 알칼리 금속 수산화물의 수용액과, 필요에 따라 유기 용매를 한 번에 혼합해도 되고, 상기 결정과 유기 용매의 혼합물에 알칼리 금속 수산화물의 수용액을 더해도 되고, 알칼리 금속 수산화물의 수용액과 유기 용매의 혼합물에 상기 결정을 더해도 된다. 그 중에서도, 알칼리 금속 수산화물과 유기 용매의 혼합물에 상기 결정을 더하는 것이 바람직하다.
혼합 종료 후, 얻어진 혼합물로부터 수층을 제거하고, 얻어진 유기층으로부터 필요에 따라 유기 용매를 증류 제거함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 취출할 수 있다. 얻어지는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 활성은, 광학 분할에 제공한 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 활성보다 높다.
다음으로, 산에 의한 우선 정석에 의한 방법에 대해 설명한다.
본 발명의 우선 정석은, 용매의 존재하, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 아키랄한 산을 혼합하여 그들의 산염을 석출시키는 제 1 공정, 및, 제 1 공정에서 얻어진 산염과 염기를 혼합하여 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 제 2 공정을 포함한다.
먼저, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 포함하는 용액과 산을 혼합하여 산염을 석출시키는 제 1 공정에 대해 설명한다.
제 1 공정에 제공하는 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은, 광학 순도가 40 ％e. e. 이상 (예를 들어, 66 ％e. e. 이상) 이면, 제 2 공정에서 얻어지는 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도가 높아지기 쉬운 (통상 89 ％e. e. 이상, 예를 들어, 91 ％e. e. 이상, 92 ％e. e. 이상, 96 ％e. e. 이상, 97 ％e. e. 이상, 99 ％e. e. 이상이 된다) 점에서 바람직하다. 상기 특허문헌 1 에 기재된 식물 병해 예방 효과를 갖는 화합물의 합성 중간체로서 유용하다는 점에서, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은 R 체를 많이 포함하는 것이 바람직하다. 제 1 공정에 제공하는 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이 R 체를 많이 포함하면, 통상, 제 2 공정에서 얻어지는 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은 R 체를 많이 포함한다.
1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 R 체 및 S 체의 각각의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure pct00011
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법으로서, 2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린을 광학 활성인 아실화제로 아실화한 후, 수소화하여, 광학 활성인 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체를 얻고, 나아가 황산을 사용하여 이성화한 후, 가수분해하는 제조 방법을 들 수 있다 (예를 들어, 일본 공개특허공보 평7-215921호 참조). 또, 2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 유도체를 부제 수소화함으로써, 상기 광학 활성인 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체가 얻어지는 것도 알려져 있고 (예를 들어, 국제 공개 제2015/141564호 참조), 이어서 이것을 황산으로 이성화한 후, 가수분해함으로써 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻을 수도 있다. 본 발명의 제 1 공정에서는, 이들 방법에 의해 얻어지는 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 제공할 수 있다.
산으로는, 아키랄한 산이어도 되고, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에 포함되는 것 중, 양이 많은 광학 활성체의 광학 활성체염을 우선하여 석출시킬 수 있는 산이면 된다.
이러한 염을 형성하기 위해서는, 산해리 정수 (pKa) 가 2.8 미만인 산이, 통상, 사용된다.
여기서, 산해리 정수란, 산으로부터 수소 이온이 방출되는 산해리 반응을 생각했을 경우의 산의 전리 평형의 평형 정수 (Ka), 또는 그 부의 상용 로그인 해리 정수 (pKa) 에 의해 나타내어지는, 산의 강도를 나타내는 하나의 지표이다. 평형 정수 Ka 값이 클수록, 혹은 해리 정수 pKa 값이 작을수록, 그 산은 강한 산인 것을 의미한다.
본 발명에 있어서의 산해리 정수 (pKa) 로서, Chemical Abstracts Service 가 제공하는 데이터베이스인 SciFinder 에 계산값 (Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software V11.02 를 사용하여 산출된 값) 이 수록되어 있는 경우에는, 그 값을 채용한다. 이러한 값은, 예를 들어, 화학 정보 협회의 홈 페이지 (https://www.jaici.or.jp/SCIFINDER/) 로부터 검색 가능하다. 계산값이 SciFinder 에 수록되어 있지 않은 산에 대해서는 Chemical Book 의 홈 페이지 (https://www.chemicalbook.com/) 에 게재되어 있는 데이터를 채용하고, 이러한 홈 페이지에도 게재되어 있지 않은 산에 대해서는 Applied Catalysis A : General 492 (2015) 252-261 에 기재되어 있는 값을 채용하고, 또한 이러한 잡지에도 게재되어 있지 않은 경우에는, Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software V11.02 를 사용하여 계산한 값을 채용한다.
산해리 정수 (pKa) 가 2.8 미만인 산으로는, 황산, 황산수소염, 술팜산, 유기 술폰산, 할로겐화수소산, 인산, 유기 인산류, 질산, 테트라플루오로붕산 및 카르복실산을 들 수 있고, 이들 산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 산을 사용하는 것이 바람직하다.
황산수소염으로는, 황산수소나트륨, 황산수소리튬, 및 황산수소칼륨 등의 황산수소알칼리 금속염을 들 수 있다.
유기 술폰산으로는, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 및 타우린 등을 들 수 있다.
할로겐화수소산으로는, 염산, 브롬화수소산, 및 요오드화수소산을 들 수 있다.
유기 인산류로는, 인산 2 수소페닐, 인산 2 수소에틸, 페닐포스폰산, 및 메틸포스폰산 등을 들 수 있다.
카르복실산으로는, 옥살산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로아세트산, 모노클로로아세트산, 모노브로모아세트산, 2-니트로벤조산, 및 펜타플루오로페닐카르복실산 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, 황산, 황산수소염, 술팜산, 유기 술폰산, 할로겐화수소산, 인산, 유기 인산류, 질산, 테트라플루오로붕산, 및 카르복실산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 산을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 황산, 황산수소나트륨, 황산수소칼륨, 술팜산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 페닐인산, 인산 2 수소페닐, 질산, 테트라플루오로붕산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 2-니트로벤조산, 클로로아세트산, 및 브로모아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 산을 사용하는 것이, 더욱 바람직하다. 황산, 황산수소나트륨, 황산수소칼륨, 술팜산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 페닐인산, 인산 2 수소페닐, 질산, 테트라플루오로붕산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 및 2-니트로벤조산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 산을 사용하는 것이, 더욱더 바람직하다.
산의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 1 몰에 대해, 황산 이외의 산의 경우에는, 통상 0.7 몰에서 1.5 몰, 바람직하게는 0.7 몰에서 1.0 몰의 범위이며, 황산의 경우에는, 통상 0.35 몰에서 0.5 몰, 바람직하게는 0.35 몰에서 0.45 몰의 범위이다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올 등의 알코올 용매 ; 물 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ; 아세트산에틸 등의 에스테르 용매 ; 톨루엔, 자일렌, 및 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 모노클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 ; 헵탄, 및 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 및, 시클로펜탄, 및 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 용매를 들 수 있고, 알코올 용매, 방향족 탄화수소 용매, 물이 바람직하다. 이들 2 이상의 용매를 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 통상 0.5 중량부에서 20 중량부, 바람직하게는, 1.0 중량부에서 10 중량부의 범위이다.
혼합 온도는, 통상 20 ℃ 에서 100 ℃ 의 범위이다.
혼합 순서는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 산과 용매를, 한 번에 혼합해도 되고, 산과 용매를 혼합한 후, 얻어지는 혼합물에, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 더해도 된다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단에, 산과 용매의 혼합물을 더해도 된다. 또, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 용매를 혼합한 후, 얻어지는 혼합물에, 산, 또는 산과 용매의 혼합물을 더해도 된다. 바람직하게는, 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 용매를 혼합한 후, 얻어지는 혼합물에, 산, 또는 산과 용매의 혼합물을 더하는 방법이 바람직하다. 또, 혼합 후, 냉각시켜도 결정이 석출되지 않는 경우에는, 용매를 일부 증류 제거함으로써 결정을 석출시켜도 된다.
혼합은, 일괄하여 실시해도 되지만, 연속하여 더해도 되고, 분할 (예를 들어, 적하) 하여 실시해도 된다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 용매의 혼합물에, 산을 더하는 경우, 산은, 일괄하여 더해도 되고, 연속하여 더해도 되지만, 분할하여 더하는 것이 바람직하다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 용액과 산을 혼합하는 것만으로 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 산염이 석출되기도 하지만, 통상, 얻어진 혼합물을 냉각함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 산염을 석출시킬 수 있다. 여과 등의 고액 분리 처리에 의해, 혼합물로부터 석출된 염을 분리함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 당해 산염과, 나머지의 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 그 산염을 포함하는 용액으로 분리할 수 있다. 냉각시켜도 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 산염이 석출되지 않는 경우에는, 용매를 일부 증류 제거함으로써 염을 석출시켜도 된다.
냉각 후의 온도는, 상기한 혼합 온도보다 낮은 온도이며, -20 ℃ 에서 30 ℃ 의 범위가 바람직하고, -10 ℃ 에서 20 ℃ 의 범위가 보다 바람직하다.
냉각 속도는, 특별히 제한되지 않지만, 통상 1 ℃/시간에서 100 ℃/시간 정도의 범위이다.
제 1 공정에서 취출된 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 산염은, 그대로 다음의 제 2 공정에 제공해도 되지만, 상기 용매에서 선택되는 적어도 1 종의 용매로 세정한 후에 제공해도 된다. 또, 필요에 따라 건조시키고 나서 제 2 공정에 제공해도 된다.
다음으로, 제 1 공정에서 얻어진 산염과 염기를 혼합하여 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 얻는 제 2 공정에 대해 설명한다.
염기로는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 산염을 분해할 수 있는 염기 강도를 갖는 염기이면, 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있다.
염기로는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
무기 염기로는, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 탄산알칼리 금속, 탄산알칼리 토금속, 및 인산알칼리 금속 등을 들 수 있다.
알칼리 금속 수산화물로는, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 들 수 있다.
알칼리 토금속 수산화물로는, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘을 들 수 있다.
탄산알칼리 금속으로는, 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 들 수 있다.
탄산알칼리 토금속으로는, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘을 들 수 있다.
인산알칼리 금속으로는, 인산 3 나트륨 및 인산 3 칼륨을 들 수 있다.
바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물이다.
유기 염기로는, 제 3 급 아민, 제 2 급 아민, 및 제 1 급 아민을 들 수 있다.
제 3 급 아민으로는, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 트리부틸아민 등을 들 수 있다.
제 2 급 아민으로는, 디에틸아민, 디프로필아민, 및 디부틸아민 등을 들 수 있다.
제 1 급 아민으로는, 부틸아민 및 벤질아민 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 제 3 급 아민이다.
염기의 양은, 제 1 공정에서 사용한 산 1 몰에 대해, 염기 환산으로, 통상 0.5 몰에서 3 몰의 범위이다. 혼합 온도는, 통상 10 ℃ 에서 80 ℃ 의 범위이다.
제 1 공정에서 얻어진 염과 염기의 혼합은, 유기 용매 및/또는 물의 존재하에 실시되어도 된다. 유기 용매로는, 톨루엔, 자일렌 및 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 모노클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 ; 헵탄 및 헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 시클로펜탄 및 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 용매 ; 디에틸에테르 및 tert-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매 ; 및, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매 ; 및 이들의 2 개 이상의 혼합 용매를 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 유기 용매 및/또는 물의 사용량은, 염 1 중량부에 대해, 합계로 통상 10 중량부 이하이다.
혼합 순서는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 산염과, 필요에 따라 수용액으로 한 염기와, 필요에 따라 유기 용매를 한 번에 혼합해도 되고, 산염 및 필요에 따라 유기 용매와의 혼합물과, 필요에 따라 수용액으로 한 염기를 혼합해도 된다. 또, 필요에 따라 수용액으로 한 염기, 및 필요에 따라 유기 용매와의 혼합물에, 산염을 더해도 된다. 특히, 유기 용매와 필요에 따라 수용액으로 한 염기와의 혼합물에 산염을 더하는 것이 바람직하다.
혼합 종료 후, 혼합물은 통상, 유기층과 수층으로 분리되어 있고, 그것을 분액 처리하여 유기층을 얻고, 필요에 따라 유기 용매를 증류 제거함으로써, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 취출할 수 있다. 전술한 바와 같이, 이렇게 하여 얻어지는 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도는, 통상, 제 1 공정에 제공한 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도보다 높다.
또, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 후술하는 아미드화 반응 D 에 사용하는 경우에는, 산염인 채로 식 (1-3) 으로 나타내는 화합물과의 반응에 제공함으로써, 우선은 산염이 반응계 중의 염기에 의해 중화되어 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 부여하고, 이것과 식 (1-3) 으로 나타내는 화합물이 반응함으로써, 본 발명의 제 2 공정과 아미드화 반응 D 를 연속적으로 실시할 수 있다.
마지막으로, 상기 부제 수소화 반응, 이성화 반응 및 가수분해 반응, 그리고 필요에 따라 광학 분할 (또는 우선 정석) 을 거쳐 얻어진 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 상기 식 (6) 으로 나타내는 화합물 (본 명세서 중, 이하,「화합물 (6)」이라고 기재하는 경우도 있다) 을 반응시켜 상기 식 (7) 로 나타내는 광학 활성인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「광학 활성인 화합물 (7)」이라고 기재하는 경우도 있다) 을 얻는 공정에 대해 설명한다. 이하, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6) 의 반응을「아미드화 반응」이라고 기재하는 경우가 있다.
상기 식 (6) 에 있어서의 R12 는, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다.
R13 은, 메틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 디플루오로메틸기가 보다 바람직하다.
R14 는, 염소 원자, 에톡시기 및 하이드록시기가 바람직하고, 염소 원자가 보다 바람직하다.
화합물 (6) 으로는, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산에틸, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산, 및 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드 등을 들 수 있다.
얻어지는 광학 활성인 화합물 (7) 로는, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 등을 들 수 있다.
아미드화 반응은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6) 이 반응하는 조건에서 실시하면 되는데, 이하의 아미드화 반응 A, B, C 또는 D 인 것이 바람직하다.
＜아미드화 반응 A＞
아미드화 반응 A 는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과, 상기 식 (6) 에 있어서의 R14 가 하이드록시기인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「화합물 (6-1)」이라고 기재하는 경우가 있다) 을, 탈수 축합제의 존재하에 반응시켜 광학 활성인 화합물 (7) 을 얻는 반응이다.
Figure pct00012
(식 중, R12 및 R13 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
탈수 축합제로는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물, 및, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트를 들 수 있다.
탈수 축합제의 사용량은, 화합물 (6-1) 의 1 몰에 대해, 통상 1 몰에서 5 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (6-1) 의 1 몰에 대해, 통상 0.5 몰에서 3 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6-1) 의 반응은, 통상, 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 실시된다. 이러한 용매로는, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 및 tert-부틸메틸에테르 등의 에테르 용매 ; 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 톨루엔, 자일렌, 및 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 클로로벤젠 등의 할로겐화탄화수소 용매 ; 아세트산부틸, 및 아세트산에틸 등의 에스테르 용매 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 산아미드 용매 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매, 및, 피리딘 등의 함질소 방향족 화합물 용매 ; 그리고, 이들의 2 개 이상의 혼합 용액을 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (6-1) 의 1 중량부에 대해, 통상 1 중량부에서 20 중량부의 범위이다. 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 에서 150 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 통상 1 시간에서 24 시간의 범위이다.
반응 종료 후, 얻어진 반응 혼합물과, 물 ; 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 염화암모늄 수용액, 수산화나트륨 수용액, 또는 수산화칼륨 수용액 등의 염기의 수용액 ; 또는, 염산, 황산, 인산, 또는 아세트산 등의 산의 수용액을 혼합하고, 고체를 석출시켜, 얻어진 혼합물을 여과함으로써, 광학 활성인 화합물 (7) 을 취출할 수 있다. 고체가 석출되지 않는 경우에는, 얻어진 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 유기층을 분리, 건조, 및 농축하는 등의 후처리 조작을 실시함으로써, 광학 활성인 화합물 (7) 을 취출할 수 있다. 유기층은, 물 : 탄산수소나트륨 수용액 등의 알칼리 금속 탄산수소염의 수용액 : 탄산나트륨 수용액 등의 알칼리 금속 탄산염의 수용액 : 염화암모늄 수용액 : 수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물의 수용액 : 또는, 염산, 황산, 인산 및 아세트산 등의 산의 수용액으로 세정해도 된다. 유기층의 세정은, 통상 0 ℃ 에서 70 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 에서 60 ℃ 의 범위에서 실시된다. 취출한 광학 활성인 화합물 (7) 은, 칼럼 크로마토그래피, 및 재결정 등에 의해 추가로 정제할 수도 있다.
＜아미드화 반응 B＞
아미드화 반응 B 는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6-1) 을, 루이스산의 존재하에 반응시켜 광학 활성인 화합물 (7) 을 얻는 공정이다.
루이스산으로는, 4 염화티탄, 4 염화지르코늄, 및 염화알루미늄 등의 금속염화물 : 티타늄에톡시드, 티타늄프로폭시드, 지르코늄에톡시드, 지르코늄프로폭시드, 알루미늄에톡시드, 알루미늄프로폭시드, 안티몬에톡시드, 및 안티몬프로폭시드 등의 금속 알콕시드 화합물 : 테트라키스(디메틸아미노)티탄, 디클로로비스(디메틸아미노)티탄, 및 테트라키스(디에틸아미노)티탄 등의 금속 아미드 화합물 : 붕산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산, 및 펜타플루오로페닐보론산 등의 붕소 화합물 : 트리페닐메틸테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, 트리페닐메틸테트라키스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)보레이트, 및 N,N-디메틸아닐리늄테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트 등의 보레이트 화합물을 들 수 있다.
루이스산의 사용량은, 화합물 (6-1) 의 1 몰에 대해, 통상 0.001 몰에서 3 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (6-1) 1 몰에 대해, 통상 0.5 몰에서 3 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6-1) 의 반응은, 통상, 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 실시된다. 이러한 용매로는, 아미드화 반응 A 에 사용할 수 있는 용매로서 상기 서술한 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (6-1) 의 1 중량부에 대해, 통상 1 중량부에서 20 중량부의 범위이다. 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 에서 150 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 통상 1 시간에서 120 시간의 범위이며, 부생하는 물을 제거하면서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 종료 후, 아미드화 반응 A 와 동일한 처리를 실시함으로써 광학 활성인 화합물 (7) 을 취출할 수 있다.
＜아미드화 반응 C＞
아미드화 반응 C 는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과, 상기 식 (6) 에 있어서의 R14 가 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 알콕시기인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「화합물 (6-2)」라고 기재하는 경우가 있다) 을, 루이스산 또는 루이스 염기의 존재하에 반응시켜 광학 활성인 화합물 (7) 을 얻는 공정이다.
Figure pct00013
(식 중, R12 및 R13 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R14' 는, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 알콕시기를 나타낸다.)
루이스산으로는, 4 염화티탄, 4 염화지르코늄, 및 염화알루미늄 등의 금속염화물, 및 티타늄에톡시드, 티타늄프로폭시드, 지르코늄에톡시드, 지르코늄프로폭시드, 알루미늄에톡시드, 알루미늄프로폭시드, 안티몬에톡시드 및 안티몬프로폭시드 등의 금속 알콕시드 화합물을 들 수 있다.
루이스산의 사용량은, 화합물 (6-2) 의 1 몰에 대해, 통상 0.01 몰에서 3 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (6-2) 1 몰에 대해, 통상 0.5 몰에서 3 몰의 범위이다.
루이스 염기로는, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 화합물 : 수소화나트륨 등의 금속 수소화물 : 리튬디이소프로필아미드 및 tert-부틸리튬 등의 리튬 화합물 : 나트륨헥사메틸디실라잔 및 칼륨헥사메틸디실라잔 등의 규소 화합물 : 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄 및 트리이소부틸알루미늄 등의 알루미늄 화합물을 들 수 있다.
루이스 염기의 사용량은, 화합물 (6-2) 의 1 몰에 대해, 통상 0.01 몰에서 3 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 사용량은, 화합물 (6-2) 1 몰에 대해, 통상 0.5 몰에서 3 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6-2) 의 반응은, 통상, 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 실시된다. 이러한 용매로는, 아미드화 반응 A 에 사용할 수 있는 용매로서 상기 서술한 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (6-2) 의 1 중량부에 대해, 통상 1 중량부에서 20 중량부의 범위이다. 반응 온도는, 통상 -20 ℃ 에서 150 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 통상 1 시간에서 110 시간의 범위이며, 부생하는 알코올을 제거하면서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응 종료 후, 아미드화 반응 A 와 동일한 처리를 실시함으로써 광학 활성인 화합물 (7) 을 취출할 수 있다.
＜아미드화 반응 D＞
아미드화 반응 D 는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 상기 식 (6) 에 있어서의 R14 가 할로겐 원자인 화합물 (본 명세서 중, 이하,「화합물 (6-3)」이라고 기재하는 경우가 있다) 을, 염기의 존재하에 반응시켜 광학 활성인 화합물 (7) 을 얻는 공정이다.
Figure pct00014
(식 중, R12 및 R13 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R14'' 는 할로겐 원자를 나타낸다.)
염기로는, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 ; 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 제 3 급 아민 ; 및, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 함질소 방향족 화합물을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 1 몰에 대해, 통상, 촉매량으로부터 5 몰, 바람직하게는 1 몰에서 3 몰의 범위이다.
화합물 (6-3) 의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 1 몰에 대해, 통상 0.5 몰에서 1.5 몰, 바람직하게는 0.8 몰에서 1.3 몰이며, 보다 바람직하게는 1.0 몰에서 1.2 몰의 범위이다.
광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 화합물 (6-3) 의 반응은, 통상, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 것이면 되고, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 톨루엔, 자일렌 및 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 용매 ; 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 트리클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르 용매 ; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르 용매 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ; 및 이들의 2 개 이상의 혼합 용액을 들 수 있고, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 및 에테르 용매가 바람직하고, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠 및 테트라하이드로푸란이 보다 바람직하다. 용매의 사용량은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 1 중량부에 대해, 바람직하게는 1 중량부에서 20 중량부, 보다 바람직하게는 2 중량부에서 10 중량부의 범위이다.
반응 온도는, 통상 -20 ℃ 에서 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 에서 70 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 에서 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 통상 0.1 시간에서 24 시간의 범위이다.
반응 종료 후, 아미드화 반응 A 와 동일한 처리를 실시함으로써 광학 활성인 화합물 (7) 을 취출할 수 있다.
취출한 광학 활성인 화합물 (7) 은, 칼럼 크로마토그래피, 및 재결정 등에 의해 추가로 정제할 수도 있고, 정제하는 것이 바람직하다.
정제 방법으로는, 광학 활성인 화합물 (7) 을 용매에 용해시켜 용액을 조정하고, 그 용액을 사용하여 재결정을 실시하는 방법이 바람직하다. 재결정시에 종정을 사용해도 된다.
이러한 용매로는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매 ; 톨루엔, 자일렌 및 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 용매 ; 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 트리클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 시클로헥실메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등의 에테르 용매 ; 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르 용매 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ; 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등의 알코올 용매 ; 및 이들의 2 개 이상의 혼합 용액을 들 수 있고, 지방족 탄화수소 용매, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 방향족 탄화수소 용매 및 에스테르 용매가 바람직하고, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 헥산, 헵탄 및 아세트산에틸이 보다 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예에 있어서, R 체/S 체의 비율은, 키랄 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피 (면적 백분율법) 를 사용하여 분석하였다. 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 및 (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 각각의 함량은, 액체 크로마토그래피 (내부 표준법) 를 사용하여 분석하였다.
실시예 1
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 합성＞
질소 치환한 환류 냉각관이 부착된 100 mL 플라스크에, 2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘 2.37 g 과 테트라하이드로푸란 43 g 을 주입하고, 25 ℃ 에서 교반하여 2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘이 용해된 것을 확인하였다. 얻어진 용액에, 25 ℃ 에서, 브롬화코발트 (II) 1.31 g 을 더한 후, 혼합물을 승온하고, 2 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 얻어진 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하고, 8 g 의 테트라하이드로푸란을 더해 슬러리상으로 한 후, 추가로 메틸-t-부틸에테르 185 g 을 더해 혼합물을 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하여 결정을 석출시키고, 얻어진 결정을 여과하고, 결정을 메틸-t-부틸에테르 150 g 으로 세정 후, 건조시켜, 청록색 분말 3.41 g 을 얻었다. 얻어진 분말은, EI-MS 로부터, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트인 것을 확인하였다. 수율 : 88 ％
EI-MS = 546, 548, 550
실시예 2
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 합성＞
실시예 1 에 있어서, 2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘 2.37 g 대신에, 2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘 2.16 g 을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 실시하여, 청록색 분말 3.17 g 을 얻었다. 수율 : 85 ％
실시예 3
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트의 합성＞
실시예 1 에 있어서, 2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘 2.37 g 대신에, 2,6-비스[4-(S)-이소부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘 2.59 g 을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 실시하여, 청록색 분말 3.54 g 을 얻었다. 수율 : 85 ％
실시예 4
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 88 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 3.44 g 및 테트라하이드로푸란 11.5 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 35 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.64 mL 더해 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 35 ℃ 에서 1 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 15 ℃ 까지 냉각한 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 82.5 ％, 수율 = 99 ％
실시예 5
＜디클로로[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디클로로[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 74 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 3.44 g 및 테트라하이드로푸란 11.5 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 35 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.64 mL 더해 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 35 ℃ 에서 1 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 15 ℃ 까지 냉각한 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 70 ％, 수율 = 99 ％
실시예 6
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 44 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 6.89 g, 브롬화코발트 (II) 17.5 mg 및 테트라하이드로푸란 11.5 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 혼합물을 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.8 mL 더해 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 15 ℃ 까지 냉각한 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 75.0 ％, 수율 = 100 ％
실시예 7
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
실시예 6 에 있어서 브롬화코발트 (II) 를 더하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 6 의 방법에 준해, 반응을 실시하였다. 반응 후, 혼합물을 15 ℃ 까지 냉각한 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 58.0 ％, 수율 = 85 ％
실시예 8
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 88 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 6.89 g, 브롬화코발트 (II) 35 mg 및 테트라하이드로푸란 11.5 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 1.6 mL 더해 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 15 ℃ 까지 냉각한 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 72.5 ％, 수율 = 100 ％
실시예 9
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 44 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 6.89 g, 트리에틸아민 3.85 g 및 1,4-디옥산 8.2 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.64 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 반응액을 15 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 5 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 90.0 ％, 수율 = 100 ％
실시예 10
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 22 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 3.44 g, 트리에틸아민 1.93 g 및 1,4-디옥산 4.1 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.4 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 반응액을 25 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 3 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 86.5 ％, 수율 = 99 ％
실시예 11
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 88 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 13.8 g, 브롬화코발트 (II) 35 mg 및 1,4-디옥산 16.5 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 1.2 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 반응액을 25 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 4 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 86.0 ％, 수율 = 100 ％
실시예 12
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 44 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 6.89 g, 1,4-디옥산 8.2 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.6 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 25 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 4 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 83.6 ％, 수율 = 100 ％
실시예 13
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 44 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-플루오로-1-퀴놀린 7.5 g, 1,4-디옥산 8.2 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.6 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 25 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 4 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 84 ％, 수율 = 91 ％
실시예 14
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 실시예 2 에서 조제한 디브로모[2,6-비스[4-(S)-이소프로필-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 52 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 4.31 g, 트리에틸아민 2.6 g 및 1,4-디옥산 10.1 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/톨루엔 용액을 0.8 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 25 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 3 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 66.3 ％, 수율 = 65 ％
실시예 15
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]-4-메톡시피리딘]코발트의 하이드라이드 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 실시예 3 에서 조제한 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]-4-4메톡시피리딘]코발트 58 mg, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 4.31 g, 트리에틸아민 2.6 g 및 1,4-디옥산 10.1 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 40 ℃ 로 승온하고, 얻어진 혼합물에, 1 M 의 트리에틸수소화붕소나트륨/테트라하이드로푸란 용액을 0.8 mL 더해 40 ℃ 에서 1 시간 보온 교반하였다. 1 시간 후, 25 ℃ 까지 냉각 후, 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 3 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 78.6 ％, 수율 = 100 ％
실시예 16
＜디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트의 메틸 환원 착물에 의한 부제 수소화 반응＞
질소 분위기의 쉬링크관에, 디브로모[2,6-비스[4-(S)-t-부틸-2-옥사졸릴]피리딘]코발트 219 mg, 1,4-디옥산 2 g, 톨루엔 2 g 을 더해 -40 ℃ 로 냉각하였다. 이 혼합액에, 1.1 M 의 메틸리튬/디에틸에테르 용액을 2 ml 더해 그대로 실온이 될 때까지 3 시간 교반을 계속하고, 메틸 착물을 조제하였다.
유리 내 통관이 부착된 100 mL 오토클레이브에, 1-아세틸-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀린 8.61 g, 1,4-디옥산 10 g, 트리에틸아민 4.9 g 을 주입하였다. 질소 치환 후, 25 ℃ 에서, 얻어진 혼합물에, 상기 쉬링크관에서 조제한 메틸 착물액을 전체량 첨가하였다. 수소 치환하고, 수소로 0.95 ㎫ 까지 가압하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 4 시간 가압하에 교반하였다. 반응 후, 질소 치환하고, 얻어진 반응 혼합물의 R 체 비와, 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 수율을, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. R 체 비 = 54.6 ％, 수율 = 32 ％
실시예 17
＜광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 합성＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에, 실시예 4 또는 6 과 동일하게 하여 얻은 R 체 비가 77.7 ％ 인 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 테트라하이드로푸란 용액 50 g 을 주입하고, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 농축액 13.3 g (함량 85 ％) 이 잔존한 플라스크를 질소 치환한 후에, 실온에서 98 ％ 황산 22.7 g 및 물 260 mg 을 주입하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 반응 후, 물 23 g 을 더하고, 혼합물을 추가로 110 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에, 27 ％ 수산화나트륨 수용액 85 g 을 더해 톨루엔 50 g 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 합일하고, 물 10 g 으로 1 회 세정한 후, 톨루엔을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이며, 9.6 g 을 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준 물질법 함량 분석법과, 광학 순도 분석을 실시하여, 함량과 광학 순도를 구하였다. 함량 90 ％, 광학 이성체 비 R : S = 78.1 : 21.9 ％, 수율 = 95 ％
실시예 18
＜d-타르타르산을 사용하는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 분할＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에, 실시예 17 에서 얻은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (R 체/S 체 = 78/22) 9.6 g 및 메탄올 36 g 을 주입하고, 혼합물을 60 ℃ 로 승온하였다. d-타르타르산 7.4 g 을 물 20 g 에 용해하여 얻어진 용액을, 60 ℃ 에서, 30 분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 38 ℃ 까지 냉각 후, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·d-타르타르산염 20 mg 을 더한 결과, 결정이 석출되었으므로, 혼합물을 10 ℃ 까지 3 시간 냉각하였다. 이 반응액을 누체로 감압 여과를 실시하고, 나아가 누체 상에서 감압하, 톨루엔 10 g 으로 2 회 결정을 세정, 탈액하였다. 이 결정을 건조시켜, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·d-타르타르산의 메탄올 용매화물염을 11.4 g 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 광학 순도 분석을 실시하여, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 순도를 구하였다. 광학 이성체 비 R : S = 98.1 : 1.9, 수율 = 65 ％
실시예 19
＜광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 합성＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에, 실시예 4 또는 6 과 동일하게 하여 얻은 1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (R 체/S 체 = 80.7/19.3) 의 테트라하이드로푸란 용액 53 g 을 주입하고, 테트라하이드로푸란을 증류 제거하였다. 농축액 15.8 g (함량 85 ％) 이 잔존한 플라스크를 질소 치환한 후에, 실온에서 98 ％ 황산 26.9 g 및 물 180 mg 을 주입하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 반응 후, 물 27.3 g 을 더하고, 혼합물을 추가로 110 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에, 27 ％ 수산화나트륨 수용액 100 g 을 더해 톨루엔 60 g 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 합일하고, 물 12 g 으로 1 회 세정한 후, 톨루엔을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액은, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이며, 12.1 g 을 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준 물질법 함량 분석법과 광학 순도 분석을 실시하여, 함량과 광학 순도를 구하였다. 함량 90 ％, 광학 이성체 비 R : S = 80.7 : 19.3, 수율 = 98 ％
실시예 20
＜d-타르타르산을 사용하는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 광학 분할＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에, 실시예 19 에서 얻은 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (R 체/S 체 = 80.7/19.3) 12 g 및 메탄올 46 g 을 주입하고, 혼합물을 60 ℃ 로 승온하였다. d-타르타르산 9.8 g 을 물 23 g 에 용해하여 얻어진 용액을, 60 ℃ 에서, 30 분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 까지 냉각 후, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·d-타르타르산염 20 mg 을 더한 결과, 결정이 석출되었으므로, 혼합물을 10 ℃ 까지 3 시간 동안 냉각하였다. 이 반응액을 누체로 감압 여과를 실시하고, 나아가 누체 상에서 감압하, 톨루엔 10 g 으로 2 회 결정을 세정, 탈액하였다. 이 결정을 건조시켜, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·d-타르타르산의 메탄올 용매화물염을 12.5 g 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 광학 순도 분석을 실시하여, 광학 순도를 구하였다. 광학 이성체 비 R : S = 98.1 : 1.9, 수율 = 70.6 ％
실시예 21
＜황산수소나트륨 (pKa = 1.99) 을 사용하는 우선 정석의 제 1 공정＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (R 체/S 체 = 83/17) 17.5 g 및 메탄올 60 g 을 주입하고, 혼합물을 60 ℃ 로 승온하였다. 황산수소나트륨·1 수화물 9.6 g 을 물 15 g 에 용해하여 얻어진 용액을, 60 ℃ 에서, 30 분에 걸쳐 적하한 결과, 결정이 석출되었다. 반응액을 60 ℃ 에서 3 시간 보온 후, 실온까지 3 시간 냉각하고, 추가로 10 ℃ 까지 1 시간 냉각하였다. 이 반응액을 누체로 감압 여과를 실시하고, 나아가 누체 상에서 감압하, 톨루엔 15 g 으로 2 회 결정을 세정, 탈액하였다. 이 결정을 건조시켜, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·황산수소나트륨염을 19.3 g 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 광학 순도 분석을 실시하여, 광학 순도를 구하였다.
광학 이성체 비 R : S = 96.4 : 3.6, 수율 = 66 ％
실시예 22
＜우선 정석의 제 2 공정＞
질소 치환한 100 mL 플라스크에, 실시예 21 에서 얻은 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·황산수소나트륨염 19 g, 27 ％ 수산화나트륨 수용액 14.2 g 및 톨루엔 40 g 을 주입하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 톨루엔층을, 물 5 g 으로 1 회 세정한 후, 톨루엔을 증류 제거함으로써 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 11.2 g 을 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준 물질법 함량 분석법과 광학 순도 분석을 실시하여, 함량과 광학 순도를 구하였다.
광학 이성체 비 R : S = 96.4 : 3.6, 함량 98 ％, 수율 = 98 ％
실시예 23
＜황산수소나트륨 (pKa= 1.99) 을 사용하는 우선 정석의 제 1 공정＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (R 체/S 체 = 83/17) 17.5 g 및 메탄올 60 g 을 주입하고, 혼합물을 60 ℃ 로 승온하였다. 황산수소나트륨·1 수화물 9.3 g 을 물 20 g 에 용해하여 얻어진 용액을, 60 ℃ 에서, 30 분에 걸쳐 적하한 결과, 결정이 석출되었다. 반응액을 70 ℃ 에서 3 시간 보온 후, 실온까지 3 시간 냉각하고, 추가로 10 ℃ 까지 1 시간 냉각하였다. 이 반응액을 누체로 감압 여과를 실시하고, 나아가 누체 상에서 감압하, 톨루엔 15 g 으로 2 회 결정을 세정, 탈액하였다. 이 결정을 건조시켜, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·황산수소나트륨염을 19.6 g 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 광학 순도 분석을 실시하여, 광학 순도를 구하였다.
광학 이성체 비 R : S = 96.8 : 3.2, 수율 = 66.5 ％
실시예 24
＜황산수소나트륨 (pKa= 1.99) 을 사용하는 우선 정석의 제 1 공정＞
질소 치환한 300 mL 플라스크에 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 (R 체/S 체 = 90/10) 17.5 g 및 메탄올 60 g 을 주입하고, 혼합물을 60 ℃ 로 승온하였다. 황산수소나트륨·1 수화물 11.5 g 을 물 18 g 에 용해하여 얻어진 용액을, 60 ℃ 에서, 30 분에 결쳐 적하한 결과, 결정이 석출되었다. 반응액을 60 ℃ 에서 2 시간 보온 후, 실온까지 3 시간 냉각하고, 추가로 10 ℃ 까지 1 시간 냉각하였다. 이 반응액을 누체로 감압 여과를 실시하고, 나아가 누체 상에서 감압하, 톨루엔 15 g 으로 2 회 결정을 세정, 탈액하였다. 이 결정을 건조시켜, (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·황산수소나트륨염을 23.5 g 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 광학 순도 분석을 실시하여, 광학 순도를 구하였다.
광학 이성체 비 R : S = 98.4 : 1.6, 수율 = 80 ％
실시예 25
＜(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·d-타르타르산메탄올 용매화물염의 분해에 의한 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 합성＞
질소 치환한 100 mL 플라스크에, 실시예 17 에서 얻은 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·d-타르타르산의 메탄올 용매화물염 5 g, 27 ％ 수산화나트륨 수용액 5.2 g 및 톨루엔 10 g 을 주입하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 톨루엔층을, 물 5 g 으로 1 회 세정한 후, 톨루엔을 증류 제거함으로써 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 2.4 g 을 얻었다. 액체 크로마토그래피에 의한 내부 표준 물질법 함량 분석법과 광학 순도 분석을 실시하여, 함량과 광학 순도를 구하였다.
광학 이성체 비 R : S = 98.1 : 1.9, 함량 98 ％, 수율 = 98 ％
실시예 26
＜아미드화 반응 D＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 14.0 부와 자일렌 35.1 부를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃ 로 가열하였다. 얻어진 혼합물에 염화티오닐 11.2 부를 5 시간에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 교반한 후, 40 ℃ 까지 냉각하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터, 감압 조건하에서, 염화티오닐 및 자일렌을 증류 제거하고, 갈색의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드를 얻었다.
(R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 14.6 부, 트리에틸아민 9.2 부 및 자일렌 38.1 부를 혼합하고, 용액을 조정하였다. 얻어진 용액에, 상기에서 얻어진 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드를 자일렌 13.2 부에 용해시킨 용액을, 45 ℃ ∼ 50 ℃ 에서, 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을, 45 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물과 20 ％ 수산화나트륨 수용액을 혼합한 후, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을, 물, 18 ％ 염산, 물, 1 ％ 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정한 후, 감압 조건하에서 농축하여, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 27.5 부를 얻었다.
실시예 27
＜아미드화 반응 D＞
질소 분위기하, 실온에서, 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 1.8 g 과 톨루엔 10 g 을 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃ 로 가열하였다. 얻어진 혼합물에, 디메틸포름아미드를 30 mg 첨가 후, 염화티오닐 1.57 g 을 톨루엔 5 g 에 용해한 혼합액을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 40 ℃ 까지 냉각하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터, 감압 조건하에서, 염화티오닐 및 톨루엔을 증류 제거하여, 갈색의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드를 얻었다.
이 갈색의 1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산클로라이드액 전체량, 실시예 23 에서 얻은 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단·황산수소나트륨염 3 g, 톨루엔 10 g 을 혼합하고, 50 ℃ 로 가온하였다. 이 용액에, 트리에틸아민 2.26 g 과 톨루엔 5 g 의 혼합액을, 30 분 동안 적하하고, 2 시간 보온 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물과 물을 혼합한 후, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을, 물로 3 회 세정한 후, 감압 조건하에서 농축하여, (R)-(-)-N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드 3.3 g 을 얻었다.
본 발명에 의하면, 광학 활성인 (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 효율적으로 제조할 수 있다. 이러한 화합물은, 식물 병해 예방 효과를 갖는 (R)-(-)-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)-1-메틸-3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실산아미드의 제조 중간체로서 유용하다. 또 본 발명은, 이러한 중간체의 전구체의 제조에 사용할 수 있는 부제 코발트 착물을 제공한다.

Claims (19)

  1. 부제 코발트 착물의 존재하, 식 (2) :
    Figure pct00015

    (식 중, R5 는, 수소 원자, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R6 및 R7 은, [각 독립적으로, 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R8 은, C1-C6 알킬기를 나타내고, 그리고 R9, R10 및 R11 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록시기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C7 알킬카르보닐기, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물과 수소를 반응시키는, 식 (3) :
    Figure pct00016

    (식 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
    으로 나타내는 광학 활성인 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제 1 항에 기재된 부제 코발트 착물이, 식 (1) :
    Figure pct00017

    (식 중, R1 은 각각 독립적으로, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타낸다. R2 및 R3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 또는 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타내거나, 또는, R2 와 R3 이 서로 결합하여, 그것들이 결합하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 있다. R4 는, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알콕시기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C10 알킬티오기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C11 알콕시카르보닐기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-C11 알킬카르보닐기, 1 개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 할로겐 원자, C1-C10 알킬화로 모노 혹은 디알킬화되어 있어도 되는 아미노기, 니트로기, 하이드록시기, 술포기, C1-C10 알킬술포닐기, C6-C10 아릴술포닐기, 또는 할로술포닐기를 나타낸다. n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다. n 이 0 또는 1 인 경우, 복수의 R4 는 서로 동일해도 상이해도 된다. X 는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 그리고, * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 부제 코발트 착물과, 환원제를 반응시켜 얻어지는 1 가의 코발트 착물인, 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    환원제가, 하이드라이드 환원제이고, 1 가의 코발트 착물이 하이드라이드 착물인, 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하이드라이드 환원제가, 트리알킬수소화붕소알칼리 금속염인, 제조 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    추가로, 2 가의 할로겐화코발트염의 존재하에서 반응을 실시하는, 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하이드라이드 착물 1 몰에 대해, 2 가의 할로겐화코발트염의 사용량이 2 몰 이하인, 제조 방법.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    추가로, 트리알킬아민의 존재하에서 반응을 실시하는, 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 트리알킬아민의 사용량이 0.5 몰에서 3 몰의 범위인, 제조 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    환원제가, 알킬리튬이고, 1 가의 코발트 착물이 알킬 착물인, 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 제조 방법으로 얻어진 식 (3) 으로 나타내는 광학 활성인 화합물과 산을 반응시켜, 식 (4) :
    Figure pct00018

    (식 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 광학 활성인 화합물을 얻는 공정, 및,
    얻어진 식 (4) 로 나타내는 광학 활성인 화합물과 물을 반응시켜, 식 (5) :
    Figure pct00019

    (식 중, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 은, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함하는, 광학 활성인 화합물의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    식 (5) 에 있어서의 R6, R7 및 R8 이 메틸기이며, 그리고, R9, R10 및 R11 이 수소 원자인, 제조 방법.
  12. 제 11 항에서 얻은 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물을 용매에 용해시킨 후, 광학 활성인 타르타르산을 사용하여 광학 분할하는 공정을 포함하는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
  13. 제 12 항에서 얻은 식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물을 용매에 용해시킨 후, 산을 더해 우선 정석시키는 공정을 포함하는, 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단의 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    산의 산해리 정수 (pKa) 가 2.8 미만인, 제조 방법.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (5) 로 나타내는 광학 활성인 화합물의 에난티오머비가, R 체/S 체로 70/30 이상인, 제조 방법.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻은 광학 활성인 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단과 식 (6) :
    Figure pct00020

    (식 중, R12 및 R13 은, 각각 독립적으로, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는 수소 원자를 나타내고, 그리고, R14 는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다.)
    으로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (7) :
    Figure pct00021

    (식 중, R12, R13 및 * 는, 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    로 나타내는 광학 활성인 화합물을 얻는 공정을 추가로 포함하는, 광학 활성인 화합물의 제조 방법.
  17. 식 (1') :
    Figure pct00022

    (식 중, R1 은, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 부제 코발트 착물.
  18. 식 (1') :
    Figure pct00023

    (식 중, R1 은, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다)
    로 나타내는 부제 코발트 착물과 하이드라이드 환원제를 반응시켜 얻어지는 하이드라이드 착물.
  19. 식 (1') :
    Figure pct00024

    (식 중, R1 은, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 나타낸다. * 가 붙여진 탄소 원자는, 부제 탄소 원자를 나타낸다)
    로 나타내는 부제 코발트 착물과 알킬리튬을 반응시켜 얻어지는 알킬 착물.
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