CN117756677A - 一种手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种手性反式‑N‑BOC‑1‑氨基环戊烷‑3‑甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将(1R,4S)‑4‑((叔丁氧基羰基)氨基)环戊‑2‑烯甲酸与甲醇混合酯化，得到化合物1；(2)将化合物1与碱、二碳酸二叔丁酯混合反应，得到化合物2；(3)将化合物2与碳酸钾混合反应，得到化合物3；(4)将化合物3与硼氢化钠、催化剂混合反应，得到化合物4；(5)将化合物4与碱混合水解，得到所述手性反式‑N‑BOC‑1‑氨基环戊烷‑3‑甲酸。本发明提供的制备方法相比现有技术，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，尤其涉及一种收率高的手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法。
背景技术
反式的手性1-氨基环戊烷-3-甲酸是核苷类似物逆转录酶抑制剂的关键片段，也是很多新型抗癌药物的关键片段，常规制备方法采用如下步骤：
其中第三步差化过程制备分离反式目标物，存在分离过程困难，制备分离昂贵的问题，无法实现工业化生产，为反式手性1-氨基环戊烷-3-甲酸的大规模应用造成了阻碍。因此，如何提供一种收率高、制备方法简单、成本低且光学纯度高的反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，尤其提供一种收率高的手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法。本发明提供的制备方法相比现有技术，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将(1R,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊-2-烯甲酸与甲醇混合酯化，得到化合物1；
(2)将化合物1与碱、二碳酸二叔丁酯混合反应，得到化合物2；
(3)将化合物2与碳酸钾混合反应，得到化合物3；
(4)将化合物3与硼氢化钠、催化剂混合反应，得到化合物4；
(5)将化合物4与碱混合水解，得到所述手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸。
反应流程如下：
上述方法通过采用双键迁移、再进行还原的方式，有效避免了现有技术中的差化过程造成的分离困难问题，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为10-80℃，时间为2-8h，其中温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，时间可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h，其中温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)所述化合物2与碳酸钾的摩尔比为1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为50-80℃，时间为8-15h，其中温度可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述催化剂包括L-焦谷氨酸、L-脯氨酸、L-丙氨酸或L-羟脯氨酸中任意一种或至少两种的组合，优选L-焦谷氨酸。
上述特定催化剂能够有效催化反应生成目标手性产物，同时选择特定催化剂，能够进一步提高产品的光学纯度。
优选地，步骤(4)所述化合物3与催化剂、硼氢化钠的摩尔比为1:(0.3-0.5):(1-5)，其中，催化剂的份数可以是0.3、0.35、0.4、0.45或0.5等，硼氢化钠的份数可以是1、2、3、4或5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h，其中温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(5)所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(5)所述化合物4与碱的摩尔比为1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(5)所述反应的温度为-10～5℃，时间为2-5h，其中温度可以是-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃等，时间可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，通过采用双键迁移、再进行还原的方式，有效避免了现有技术中的差化过程造成的分离困难问题，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1
本实施例提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)往1L三口瓶中加入(1R,4S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基环戊-2-烯-4-甲酸(100g，0.44mol)、无水甲醇(440mL)，搅拌冰浴降温(0℃)，开始滴加氯化亚砜(62g，0.52mol)，滴加完氯化亚砜20℃搅拌2小时，加热(70℃)回流4小时结束，减压浓缩得到大量固体，即化合物1，收率98％；
(2)往2L三口瓶中加入化合物1(76g，0.43mol)和二氯甲烷1L搅拌，搅拌冰浴降温(0℃)，滴加三乙胺(66.6g，0.65mol)，滴加完搅拌20分钟，滴加二碳酸二叔丁酯(105g，0.48mol)，滴加完二碳酸二叔丁酯，10℃搅拌12h，TLC显示原料消失后，滴加1M的盐酸溶液，调到pH＝1，分层，水相用二氯甲烷200mL萃取一遍，有机相用200mL饱和盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物2，收率95％；
(3)往2L三口瓶中加入1L二氯甲烷，搅拌加入化合物2(97.7g，0.40mol)，再加入碳酸钾(111g，0.8mol)，加完碳酸钾搅拌30分钟，加热66℃回流10小时，TLC显示原料消失后，减压浓缩，浓缩完用二氯甲烷溶解，滴加1M的盐酸溶液，调到pH＝1，分层，水相用二氯甲烷200mL萃取一遍，有机相用200mL饱和盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，浓缩，石油醚结晶得白色固体，得到化合物3，收率90％；
(4)往2L三口瓶中加入4L无水甲醇和L-焦谷氨酸(321g，2.48mol)，-10℃下一份一份加入硼氢化钠(31g，0.79mol)，加完升至0℃搅拌1h。温度再降到-10℃，把得到的化合物3(87g，0.36mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至20℃搅拌12h，LC显示原料消失后，滴加1M的盐酸溶液调到pH＝1，再加入2L水，分层，用二氯甲烷4L萃取两次，合并有机相用饱和碳酸钠洗到碱性，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1结晶得固体化合物4，收率80％，ee 95.8％；
(5)往2L三口瓶中加入化合物4(70g，0.288mol)溶于四氢呋喃(800mL)和水(400mL)中，冰浴下一份一份加入氢氧化锂(12.4g，0.518mol)；加完氢氧化锂反应2小时，TLC显示原料消失后，加水(300mL)，分层，水相用二氯甲烷萃取一遍，分层水相1M的盐酸调节pH为2，然后用二氯甲烷(2L)萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至有机相，加入石油醚:乙酸乙酯|＝1:1(300mL)结晶，20℃搅拌1h，过滤，烘干，得到反式N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸60g，收率为90％，ee 96.2％。
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.89(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),3.93–3.68(m,1H),2.90–2.62(m,1H),2.13–1.88(m,1H),1.86–1.74(m,2H),1.65(ddd,J＝23.3,13.7,7.8Hz,1H),1.56(dt,J＝12.6,9.3Hz,1H),1.48–1.37(m,11H)。
实施例2
本实施例提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(4)如下外，其余与实施例1一致。
(4)往2L三口瓶中加入4L无水甲醇和L-羟脯氨酸(94.5g，2.48mol)，-10℃下一份一份加入硼氢化钠(31g，0.79mmol)，加完升至0℃搅拌1h。温度再降到-10℃，把得到的化合物3(87g，0.36mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至20℃搅拌12h，LC显示原料消失后，滴加1M的盐酸溶液调到pH＝1，再加入2L水，分层，用二氯甲烷4L萃取两次，合并有机相用饱和碳酸钠洗到碱性，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1结晶得固体化合物4，收率60％，ee85.2％。
实施例3
本实施例提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(4)如下外，其余与实施例1一致。
(4)往2L三口瓶中加入4L无水甲醇和L-丙氨酸(2.48mmol)，-10℃下一份一份加入硼氢化钠(31g，0.79mmol)，加完升至0℃搅拌1h。温度再降到-10℃，把得到的化合物3(87g，0.36mmol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至20℃搅拌12h，LC显示原料消失后，滴加1M的盐酸溶液调到pH＝1，再加入2L水，分层，用二氯甲烷4L萃取两次，合并有机相用饱和碳酸钠洗到碱性，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1结晶得固体化合物4，收率70％，ee 83.7％。
实施例4
本实施例提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(5)如下外，其余与实施例1一致。
(5)往2L三口瓶中加入化合物4(70g，0.288mol)溶于四氢呋喃(800mL)和水(400mL)中，冰浴下一份一份加入氢氧化钠水溶液(25g，0.518mol)；加完后反应2小时，TLC显示原料消失后，加水(300mL)，分层，水相用二氯甲烷萃取一遍，分层水相1M的盐酸调节pH为2，然后用二氯甲烷(2L)萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至有机相，加入石油醚:乙酸乙酯|＝1:1(300mL)结晶，20℃搅拌1h，过滤，烘干，得到反式N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸46.3g，收率为71％。
实施例5
本实施例提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，具体步骤中除步骤(5)如下外，其余与实施例1一致。
(5)往2L三口瓶中加入化合物4(70g，0.288mol)溶于四氢呋喃(800mL)和水(400mL)中，冰浴下一份一份加入氢氧化钾水溶液(23g，0.518mol)；加完后反应2小时，TLC显示原料消失后，加水(300mL)，分层，水相用二氯甲烷萃取一遍，分层水相1M的盐酸调节pH为2，然后用二氯甲烷(2L)萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至有机相，加入石油醚:乙酸乙酯|＝1:1(300mL)结晶，20℃搅拌1h，过滤，烘干，得到反式N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸39.7g，收率为61％。
对比例1
本对比例提供了一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)往1L三口瓶中加入(1R,4S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基环戊-2-烯-4-甲酸(100g，0.44mol)、无水甲醇(440mL)，搅拌冰浴降温(0℃)，开始滴加氯化亚砜(62g，0.52mol)，滴加完氯化亚砜20℃搅拌2小时，加热(70℃)回流4小时结束，减压浓缩得到大量固体，即化合物1’，收率98％；
(2)往2L三口瓶中加入化合物1’(76g，0.43mol)和二氯甲烷1L搅拌，搅拌冰浴降温(0℃)，滴加三乙胺(66.6g，0.65mol)，滴加完搅拌20分钟，滴加二碳酸二叔丁酯(105g，0.48mol)，滴加完二碳酸二叔丁酯，10℃搅拌12h，TLC显示原料消失后，滴加1M的盐酸溶液，调到pH＝1，分层，水相用二氯甲烷200mL萃取一遍，有机相用200mL饱和盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物2’，收率95％；
(3)往1L氢化釜中加入600ML乙酸乙酯，搅拌加入化合物2’(97.7g，0.40mol)，再加入10％钯碳10g，四十个压，补三次气，24小时后点板。TLC反应完全，抽滤钯碳，减压浓缩乙酸乙酯，石油醚结晶得白色固体，得到化合物3’，收率70％；
(4)化合物3’(68.8g，0.28mol)加入2L三口瓶中加入1L无水甲醇加入甲醇钠(22.9g，0.42mol)后，55℃回流5h，点板分开两个点，降至室温处理，TLC反应完全，加入醋酸(28g，0.46mol)调解成中性，加入500ml水，用二氯多次萃取水相后，将二氯相用碳酸氢钠洗至弱碱性，之后干燥，浓缩，拌样过柱，得到化合物4’，收率20％；
(5)往1L三口瓶中加入化合物4’(13.6g，0.056mol)溶于四氢呋喃(300mL)和水(150mL)中，冰浴下一份一份加入氢氧化锂(2.68g，0.112mol)；加完氢氧化锂反应2小时，TLC显示原料消失后，加水(300mL)，分层，水相用二氯甲烷萃取一遍，分层水相1M的盐酸调节pH为2，然后用二氯甲烷(2L)萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至有机相，加入石油醚:乙酸乙酯|＝1:1(300mL)结晶，20℃搅拌1h，过滤，烘干，得到反式N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸7.6g，收率为59％。ee＝96％。
总收率对比：
计算并统计实施例1-5和对比例1方法的总收率，如下：
从以上结果可以发现，本发明提供的制备方法相比现有方法，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产；比较实施例1-3可以发现，本发明通过采用特定催化剂，能够进一步提高产物的光学纯，提高总收率；比较实施例1、4-5可以发现，本发明通过选择特定碱，有效提高了水解的收率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将(1R,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊-2-烯甲酸与甲醇混合酯化，得到化合物1；
(2)将化合物1与碱、二碳酸二叔丁酯混合反应，得到化合物2；
(3)将化合物2与碳酸钾混合反应，得到化合物3；
(4)将化合物3与硼氢化钠、催化剂混合反应，得到化合物4；
(5)将化合物4与碱混合水解，得到所述手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸；
反应流程如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为10-80℃，时间为2-8h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述化合物2与碳酸钾的摩尔比为1:(1.5-2.5)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为50-80℃，时间为8-15h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述催化剂包括L-焦谷氨酸、L-脯氨酸、L-丙氨酸或L-羟脯氨酸中任意一种或至少两种的组合，优选L-焦谷氨酸。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物3与催化剂、硼氢化钠的摩尔比为1:(0.3-0.5):(1-5)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述化合物4与碱的摩尔比为1:(1.5-2.5)；
优选地，步骤(5)所述反应的温度为-10～5℃，时间为2-5h。
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