CN106045969A - 一种卡比替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡比替尼的合成方法。该方法将(R)‑N‑Boc‑2‑甲酸哌啶先后与硝酸银(或***)、溴水分别进行成盐反应和溴化反应；将得到的(R)‑N‑Boc‑2‑溴哌啶与镁条先反应生成格氏试剂，再与1‑苄氧羰基氮杂环丁烷‑3‑酮进行格氏反应；将得到的1‑苄氧羰基‑3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应；将得到的3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷与2,3,4‑三氟苯甲酰氯进行酰胺化反应；将得到的[2,3,4‑三氟苯基][3‑羟基‑3‑(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基‑1‑氮杂环丁基]甲酮与2‑氟‑4‑碘苯胺进行取代反应，最后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种用于治疗黑色素瘤的抗肿瘤新药卡比替尼的合成方法。
背景技术
MEK蛋白激酶抑制剂卡比替尼(Cobimetinib)的化学名为[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-[(2S)-2-哌啶基]-1-氮杂环丁基]甲酮，其化学结构式为：
卡比替尼是美国Exelixis公司和Genentech公司联合研发的抗肿瘤新药，商品名为Cotellic，后来由瑞士罗氏公司开发用于实体瘤治疗。卡比替尼是一款口服小分子MEK抑制剂，旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导，卡比替尼与BRAF抑制剂威罗菲尼(Vemurafenib，商品名Zelboraf)组合使用治疗具有特定基因突变的晚期黑素瘤，能有效延长BRAF V600基因突变呈阳性的晚期黑色素肿瘤病患者生命。卡比替尼已于去年获得美国FDA的上市批准。恶性黑色素瘤具有显著的医疗需求，全世界有超过16万例确诊病例，每年有4万人死于该疾病，这些都将推动卡比替尼的需求量和销售额并使之有望成为重磅级医药产品。
有关卡比替尼的合成制备方法已有多个专利和文献报道，专利WO2007044515A1、WO2008076415A1、WO2008124085A2及文献《ACS Medicinal Chemistry Letters 2012,Vol.3,p.416-421.》报道的一种制备卡比替尼的合成路线，其工艺路线如下所示：
该合成路线较长，步骤繁琐，其中核心手性中间体为3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，其需要先制备消旋体，并经过拆分剂(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯的手性拆分得到，由于损失一半的异构体，使得转化率大大降低，只有不到20％的总收率，因此限制了该工艺路线的工业化应用。
专利WO2014059422A1提供了制备卡比替尼的不同的路线，以手性的(3S,5R,8aS)-六氢-3-苯基-2H-噁唑[3,2-a]吡啶-5-甲腈为起始原料，通过在超低温强碱的作用下，与N-Boc-氮杂环丁烷-3-酮进行加成反应，接着进行还原开环、脱氨基保护反应和酰胺化，最后经过再脱氨基保护反应及取代反应，制备卡比替尼，其工艺路线如下所示：
尽管该合成路线规避了化学拆分法，但由于其手性化合物原料在市场上不易购得且制备难度大，而且需要在超低温下反应(-70℃)，使得该路线难于实现工业化应用。
专利CN104725352A公开的制备卡比替尼及中间体的工艺路线，如下所示：
该方法涉及到正丁基锂和超低温下反应(-70～-50℃)，并且需要HPLC手性制备拆分获得手性结构，因此限制了该工艺路线的工业化放大应用。
专利CN105330643A公开的制备卡比替尼的工艺路线如下所示：
该合成路线也较长，其中涉及到酰腈化反应，使用的腈基化试剂包括***、氰化锌、氰化亚铜或三甲基硅基氰等剧毒试剂，具有高危险性和高污染性，因此增加了工业化生产操作的难度，不利于工业化生产推广应用。
为了寻求更加有效简便地制备卡比替尼，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的卡比替尼的合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的卡比替尼的合成路线方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。
所述卡比替尼的合成路线为：
卡比替尼的合成方法的具体步骤如下：
(1)制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶：将(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶在碱试剂和溶剂组成的体系中，先与硝酸银或***进行成盐反应，然后与溴水进行溴化反应，得到(R)-N-Boc-2-溴哌啶；
(2)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：将(R)-N-Boc-2-溴哌啶与镁条在溶剂中，先反应生成格氏试剂，然后与1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮进行格氏反应，得到1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷；
(3)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：将1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷；
(4)制备[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮：将3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷与2,3,4-三氟苯甲酰氯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮；
(5)制备卡比替尼：将[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮与2-氟-4-碘苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，然后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼。
优选地，步骤(1)所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯或碳酸锂；所述的溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷或乙腈；其中，(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶、硝酸银或***、碱试剂、溴水、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)∶(10.0～35.0)。
优选地，步骤(2)所述的溶剂为四氢呋喃、***或甲基叔丁基醚；其中，(R)-N-Boc-2-溴哌啶、1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮、镁条、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)∶(10.0～35.0)。
优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷、2,3,4-三氟苯甲酰氯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～35.0)。
优选地，步骤(5)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮、2-氟-4-碘苯胺、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～35.0)。
优选地，步骤(1)所述的成盐反应的温度为20～30℃，反应时间为10～20分钟；所述的溴化反应的温度为60～90℃，反应时间为12～24小时；步骤(2)所述的格氏反应的温度为0～10℃，反应时间为4～12小时；步骤(3)所述的脱氨基保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。步骤(4)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；步骤(5)所述的取代反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时。所述的脱氨基保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明所述的一种卡比替尼的合成方法，首先以(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶为原料，通过Hunsdiecker反应获得构型翻转的溴代异构体，进而通过格氏反应，与另一原料1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮进行加成对接，得到关键手性中间体1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，接着进行脱氨基保护反应、酰胺化、再脱氨基保护反应及取代反应，制备得到卡比替尼，该路线方法使用易得手性化合物原料，合理利用Hunsdiecker反应构建所需的溴代异构体，简化合成步骤。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，通过Hunsdiecker反应和格氏反应的两步即可得到氨基保护的核心手性中间体1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，极大的简化工艺流程，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不使用剧毒有害试剂，各单元反应不会产生污染物，因而可以体现绿色环保安全效果。
具体实施方式
实施例1
A)制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶：
(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶(10.0g,0.04mol)溶于四氯化碳(70mL)，加入氢氧化钾(2.7g,0.05mol)和硝酸银(8.2g,0.05mol)，反应混合物25℃搅拌10分钟，缓慢加入溴水(8.4g,0.05mol)，反应混合物70℃搅拌反应15小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入水(20mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌啶，类白色固体(9.9g)，收率85.5％，本步骤的反应式如下：
B)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
(R)-N-Boc-2-溴哌啶(9.9g,0.037mol)溶于四氢呋喃(40mL)，加入镁条(1.0g,0.04mol)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0℃，缓慢滴加1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮(9.2g,0.045mol)的四氢呋喃(40mL)溶液，反应混合物0℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10℃以下，滴加水(20mL)淬灭反应，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色固体(12.9g)，收率88.4％，本步骤的反应式如下：
C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(12.9g,0.03mol)溶于甲醇(40mL)，加入钯/碳(1g)，通入氢气常压下35℃反应3小时，TLC点板确定反应完毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，白色固体粉末(8.2g)，收率96.3％，本步骤的反应式如下：
D)制备[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮：
3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(8.0g,0.03mol)溶于四氢呋喃(60mL)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯(7.3g,0.037mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(16.1g,0.125mol)，反应混合物50℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体(11.4g)，收率88.0％，本步骤的反应式如下：
E)制备卡比替尼：
[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮(11.0g,0.027mol)溶于四氢呋喃(40mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺(7.9g,0.033mol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(17.2g,0.133mol)，反应混合物50℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体(12.4g)，收率88.0％，本步骤的反应式如下：
实施例2
A)制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶：
(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶(22.927g,0.08mol)溶于氯仿(120mL)，加入氢氧化钠(3.8g,0.094mol)和***(20.4g,0.094mol)，反应混合物25℃搅拌10分钟，缓慢加入溴水(16.3g,0.10mol)，反应混合物80℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入水(30mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌啶，类白色固体(17.2g)，收率82.9％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
(R)-N-Boc-2-溴哌啶(17.0g,0.064mol)溶于甲基叔丁基醚(70mL)，加入镁条(1.9g,0.077mol)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0℃，缓慢滴加1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮(17.2g,0.084mol)的甲基叔丁基醚(70mL)溶液，反应混合物5℃搅拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10℃以下，滴加水(30mL)淬灭反应，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色固体(22.7g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(22.0g,0.056mol)溶于甲醇(70mL)，加入钯/碳(1g)，通入氢气常压下35℃反应3小时，TLC点板确定反应完毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，白色固体粉末(13.7g)，收率95.0％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮：
3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(13.0g,0.05mol)溶于氯仿(90mL)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯(12.3g,0.063mol)，滴加三乙胺(23.1g,0.23mol)，反应混合物45℃搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体(18.7g)，收率89.1％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备卡比替尼：
[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮(18.5g,0.045mol)溶于氯仿(80mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺(13.8g,0.058mol)，滴加三乙胺(20.3g,0.20mol)，反应混合物55℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体(20.7g)，收率87.2％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例3
A)制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶：
(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶(18.5g,0.08mol)溶于二氯甲烷(160mL)，加入氢氧化锂(2.4g,0.10mol)和硝酸银(17.1g,0.10mol)，反应混合物25℃搅拌10min，缓慢加入溴水(17.4g,0.11mol)，反应混合物90℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入水(35mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌啶，类白色固体(18.4g)，收率86.1％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
(R)-N-Boc-2-溴哌啶(26.416g,0.07mol)溶于***(70mL)，加入镁条(2.2g,0.09mol)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0℃，缓慢滴加1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮(20.0g,0.10mol)的***(70mL)溶液，反应混合物3℃搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10℃以下，滴加水(30mL)淬灭反应，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色固体(25.0g)，收率92.0％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(25.0g,0.064mol)溶于甲醇(100mL)，加入钯/碳(1.8g)，通入氢气常压下35℃反应3小时，TLC点板确定反应完毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，白色固体粉末(15.8g)，收率96.3％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮：
3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(15.8g,0.06mol)溶于乙腈(100mL)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯(15.6g,0.08mol)，加入4-二甲氨基吡啶(37.7g,0.31mol)，反应混合物60℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体(22.5g)，收率88.0％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备卡比替尼：
[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮(22.5g,0.054mol)溶于乙腈(90mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺(18.0g,0.076mol)，加入4-二甲氨基吡啶(36.5g,0.30mol)，反应混合物60℃搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体(23.8g)，收率82.6％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例4
A)制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶：
(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶(22.9g,0.10mol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)，加入碳酸钾(18.0g,0.13mol)和***(28.2g,0.13mol)，反应混合物25℃搅拌10min，缓慢加入溴水(24.0g,0.15mol)，反应混合物65℃搅拌反应18小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入水(40mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌啶，类白色固体(22.1g)，收率83.5％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
(R)-N-Boc-2-溴哌啶(22.1g,0.083mol)溶于甲基叔丁基醚(85mL)，加入镁条(2.8g,0.117mol)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0℃，缓慢滴加1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮(25.6g,0.125mol)的甲基叔丁基醚(90mL)溶液，反应混合物5℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10℃以下，滴加水(40mL)淬灭反应，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色固体(29.2g)，收率89.8％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(29.2g,0.075mol)溶于甲醇(140mL)，加入钯/碳(2.2g)，通入氢气常压下35℃反应4小时，TLC点板确定反应完毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，白色固体粉末(18.4g)，收率95.8％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮：
3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(18.4g,0.072mol)溶于甲苯(140mL)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯(19.6g,0.10mol)，加入N,N-二甲苯胺(47.8g,0.395mol)，反应混合物55℃搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体(25.5g)，收率85.6％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备卡比替尼：
[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮(25.5g,0.06mol)溶于甲苯(100mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺(19.7g,0.083mol)，加入N,N-二甲苯胺(35.8g,0.295mol)，反应混合物45℃搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体(28.3g)，收率86.5％，本步骤的反应式同实施例1。
Claims (10)
1.一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶：将(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶在碱试剂和溶剂组成的体系中，先与硝酸银或***进行成盐反应，然后与溴水进行溴化反应，得到(R)-N-Boc-2-溴哌啶；
(2)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：将(R)-N-Boc-2-溴哌啶与镁条在溶剂中，先反应生成格氏试剂，然后与1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮进行格氏反应，得到1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷；
(3)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：将1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷；
(4)制备[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮：将3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷与2,3,4-三氟苯甲酰氯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮；
(5)制备卡比替尼：将[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮与2-氟-4-碘苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，然后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼。
2.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯或碳酸锂；所述的溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷或乙腈；其中，(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶、硝酸银或***、碱试剂、溴水、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)∶(10.0～35.0)。
3.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂为四氢呋喃、***或甲基叔丁基醚；其中，(R)-N-Boc-2-溴哌啶、1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮、镁条、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)∶(10.0～35.0)。
4.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷、2,3,4-三氟苯甲酰氯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～35.0)。
5.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮、2-氟-4-碘苯胺、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～35.0)。
6.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的成盐反应的温度为20～30℃，反应时间为10～20分钟；所述的溴化反应的温度为60～90℃，反应时间为12～24小时。
7.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的格氏反应的温度为0～10℃，反应时间为4～12小时。
8.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的脱氨基保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
9.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时。
10.根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的取代反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时；所述的脱氨基保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
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