CN114874118A - 一种一锅法合成n-甲基-d-脯氨醇的方法 - Google Patents

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侯媛芳
郭胜超
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Abstract

本发明公开了一种一锅法合成N‑甲基‑D‑脯氨醇的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：1)以D‑脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到N‑甲基‑D‑脯氨酸(中间体Z1)；2)将N‑甲基‑D‑脯氨酸的甲醇溶液置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜；滴毕缓慢升温到回流，继续保温5‑6小时，直到原料反应完毕为止；冷却到0‑5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到pH为8‑9；搅拌半小时复测PH为8‑9得到N‑甲基‑D‑脯氨酸甲酯(中间体Z2)的甲醇‑水溶液待用；3)将上述制备的N‑甲基‑D‑脯氨酸甲酯的甲醇‑水溶液置于冰盐浴中；控制温度不高于25℃进行还原反应得到产物。采用一锅法合成，操作简单，生产效率高，产品纯度好，收率高。

Description

一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法。
背景技术
1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐结构式为：
Figure BDA0003601335490000011
属于D-脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤药物新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体。
N-甲基-D-脯氨醇又是该中间体的关键中间体。
目前的合成方法中有以下三种：
1、WO2017186140A1中公开方法：
Figure BDA0003601335490000012
该反应需要柱层析纯化，不利于生产，同时要用BOC保护基团，牵涉到需要上BOC保护，和脱BOC，步骤有增加，BOC试剂价格昂贵，成本高。
2、CN108314639B中公开的方法：
Figure BDA0003601335490000021
该方法在witting反应之前先将BOC保护基团脱掉，再进形成双键反应，水解得到产品。该方法同样需要使用BOC保护基团，有产品收率不高，成本较高的缺点。
3、CN111018767B中公开的方法：
Figure BDA0003601335490000022
该方法制备酰氯的过程中，产物收率较低，且整个反应容易粘稠，后处理不方便，同时在还原过程中，需要特殊催化剂，价格昂贵，成本较高。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，操作简单，产品收率高，纯度好，无需BOC试剂，成本低。
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
1)以D-脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到N-甲基-D-脯氨酸(中间体Z1)；
2)将N-甲基-D-脯氨酸的甲醇溶液置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜；滴毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止；冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到pH为8-9；得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯(中间体Z2)的甲醇-水溶液待用；
3)将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中；控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠；然后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止；控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止；控制温度不高于25℃，向反应液滴加碱液到pH9-10；过滤，滤液减压浓缩去除甲醇；母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止；用乙酸乙酯萃取直到上层有机相没有颜色为止；合并有机相；减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物产品，反应式为：
Figure BDA0003601335490000031
中间体Z1的一种合成方法为：将D-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。
中间体Z1的另一种合成方法为：称取D-脯氨酸和甲醇加入高压釜中；向上述溶液滴加甲醛溶液；滴加毕加入10％钯碳；通氢气抽真空置换；在氢气下室温搅拌过夜直到原料反应完毕，采用硅藻土压滤；滤饼甲醇淋洗；合并滤液减压浓缩得油状物；将上述油状物用甲醇和乙酸乙酯混合溶液重结晶得到针状晶体；过滤，滤液回收下次重结晶使用；干燥得到针状晶体Z1。
上述方案中：甲醇溶液的质量浓度为40％。为了使反应得更彻底：所述D-脯氨酸与甲醛的摩尔比为1:1.1-1.2。
上述方案中：步骤2)中，N-甲基-D-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5。
步骤3)中，N-甲基-D-脯氨酸与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5-2。
中间体Z4和Z5采用一锅法，具体步骤为：在反应容器中，投入有机溶剂和草酰氯，降温至零下70℃左右，滴加预先配置的DMSO溶液，DMSO溶液采用有机溶剂配制,滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3溶液,中间体Z3溶液采用有机溶剂配制滴加完毕后，保温零下70℃左右反应1-1.5小时，加入有机胺，加毕后保温零下70℃左右反应1-1.5小时，升至室温，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液,乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液采用有机溶剂配制，滴加完毕后，保温反应16-18小时，反应完毕后，加水，用盐酸调节pH值至2-3，分层水层加入有机溶剂，用氢氧化钠调pH值至8-9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5。Z4和Z5采用一锅法制备，一方面Z4本身拿出来不稳定，本发明采用直接投放下一步，减少Z4的质变，另一方面，可以节省反应操作步骤，降低生产成本。
有益效果：本发明以D-脯氨酸为原料依次经过甲基化、酯化、还原得到N-甲基-D-脯氨醇，采用一锅法合成，操作简单，生产效率高，产品纯度好，收率高。
附图说明
图1为中间体Z2气相图谱。
图2为本发明产品N-甲基-D-脯氨醇的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
N-甲基-D-脯氨醇用于合成1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐
本发明的反应式为：
Figure BDA0003601335490000041
合成1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐的步骤为：
Figure BDA0003601335490000051
实施例1
中间体Z1的合成
D-脯氨酸150g，甲醇600ml，多聚甲醛45g，10％Pd/c2g，投入3000ml高压釜中，50℃，反应16个小时左右，采用薄层色谱法监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1 160g，收率94.9％。
实施例2
中间体Z1(分子量129)的合成
取D-脯氨酸100g(分子量115.06，0.87mol)和甲醇1000ml加入2L三口烧瓶中；向上述溶液滴加40％的甲醛溶液70ml(分子量30.01，0.96mol)。滴加毕加入10％钯碳10g。通氢气抽真空置换两次；在氢气下室温搅拌过夜直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝2:1)或HPLC跟踪反应完成为止；称取10克硅藻土压滤；滤饼用100ml甲醇淋洗。合并滤液减压浓缩得油状物；将上述油状物用甲醇和乙酸乙酯混合溶液(体积比1：20)重结晶得到针状晶体；过滤，滤液回收下次重结晶使用；鼓风干燥滤饼得到针状晶体110g,收率98％，纯度99.2％。
检测结果Mp 142-145℃.[R]23D-78.0°(c 2.0,MeOH).1H NMR(300MHz,D2O)
Figure BDA0003601335490000052
3.71-3.65and 3.55-3.51(2m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.74(s,3H),2.34-2.28(m,1H),1.99-1.78(m,3H)
例2
中间体Z2的合成
实施例3
中间体Z1的合成
取D-脯氨酸100g(分子量115.06，0.87mol)和甲醇1000ml加入2L三口烧瓶中；向上述溶液滴加40％的甲醛溶液76ml(分子量30.01，1.05mol)。滴加毕加入10％钯碳10g。通氢气抽真空置换两次；在氢气下室温搅拌过夜直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝2:1)或HPLC跟踪反应完成为止；称取10克硅藻土压滤；滤饼用100ml甲醇淋洗。合并滤液减压浓缩得油状物；将上述油状物用甲醇和乙酸乙酯混合溶液(体积比1：20)重结晶得到针状晶体；过滤，滤液回收下次重结晶使用；鼓风干燥滤饼得到针状晶体108g，收率96.2％，纯度99.2％。
实施例4
中间体Z2和Z3的一锅法合成
将上一步N-甲基-D-脯氨酸112g(0.87mol，)，溶于70ml甲醇中，然后置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜124g(1.04mol)。滴加毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止。冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到PH为8-9；搅拌半小时复测PH为8-9得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液待用。
将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中，控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠50g(1.3mol)，加完后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止(PE:EA＝1:1)。控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止。控制温度不高于25℃，向母液滴加20％氢氧化钠溶液到pH9-10。过滤，滤液减压浓缩去除甲醇。母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止。母液用乙酸乙酯萃取3-4次直到上层有机相没有颜色为止。合并有机相，减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物粗品。再减压蒸馏得到无色液体N-甲基-D-脯氨醇78g，两三步总收率为78％，纯度大于99.5％。
实施例5
中间体Z2和Z3的一锅法合成
将上一步N-甲基-D-脯氨酸112g(0.87mol)，溶于70ml甲醇中，然后置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜177g(1.3mol)。滴加毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止。冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到PH为8-9；搅拌半小时复测PH为8-9得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液待用。
将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中，控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠50g(1.3mol)，加完后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止(PE:EA＝1:1)。控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止。控制温度不高于25℃，向母液滴加20％氢氧化钠溶液到pH9-10。过滤，滤液减压浓缩去除甲醇。母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止。母液用乙酸乙酯萃取3-4次直到上层有机相没有颜色为止。合并有机相，减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物粗品。再减压蒸馏得到无色液体N-甲基-D-脯氨醇77g，两步总收率为77％，纯度大于99.5％。
实施例6
中间体Z2和Z3的一锅法合成
2.3.1将上一步N-甲基-D-脯氨酸112g(0.87mol，)，溶于70ml甲醇中，然后置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜124g(1.04mol)。滴加毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止。冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到PH为8-9；搅拌半小时复测PH为8-9得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液待用。
将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中，控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠67g(1.74mol)，加完后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止(PE:EA＝1:1)。控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止。控制温度不高于25℃，向母液滴加20％氢氧化钠溶液到pH9-10。过滤，滤液减压浓缩去除甲醇。母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止。母液用乙酸乙酯萃取3-4次直到上层有机相没有颜色为止。合并有机相，减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物粗品。再减压蒸馏得到无色液体N-甲基-D-脯氨醇79g，两三步总收率为79％，纯度大于99.5％。
实施例7
中间体Z2和Z3的一锅法合成
2.3.1将上一步N-甲基-D-脯氨酸112g(0.87mol)，溶于70ml甲醇中，然后置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜103g(0.87mol)。滴加毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止。冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到PH为8-9；搅拌半小时复测PH为8-9得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液待用。
将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中，控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠50g(1.3mol)，加完后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止(PE:EA＝1:1)。控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止。控制温度不高于25℃，向母液滴加20％氢氧化钠溶液到pH9-10。过滤，滤液减压浓缩去除甲醇。母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止。母液用乙酸乙酯萃取3-4次直到上层有机相没有颜色为止。合并有机相，减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物粗品。再减压蒸馏得到无色液体N-甲基-D-脯氨醇75g，两步总收率为75％，纯度大于99.5％。
实施例8
中间体Z4、Z5的合成
1000ml三口瓶中，投入二氯甲烷200ml，草酰氯29.7g(0.234mol)，降温至零下70℃，滴加预先配置的DMSO的二氯甲烷溶液(其中DMSO50.9g(0.65mol)二氯甲烷50ml)，滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3的二氯甲烷溶液(其中中间体Z3 15g(0.13mol)二氯甲烷20ml)，滴加完毕后，保温零下70℃反应1-1.5小时，加入二异丙基乙胺79.3ml(0.455mol)，加毕后保温零下70℃反应1-1.5小时，升至室温(20℃)，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的二氯甲烷溶液(其中乙氧甲酰基亚甲基三苯基,52g(0.143mol)二氯甲烷100ml)，滴加完毕后，保温反应16～18小时，反应完毕后，加入200ml水，用6N盐酸调节pH值至2～3，分区有机层，水层加入200ml二氯甲烷，用4N氢氧化钠调pH值至8～9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5 36.3g，粗品收率超100％。
实施例9
中间体Z6的合成
在反应容器中加入中间体Z5 30g(0.164mol)，加入4N氢氧化钠溶液82ml，40℃-50℃反应2～3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用6N盐酸溶液调节pH值至6～7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用6N盐酸调pH值至2～3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品白色固体Z6 24.5g，收率96.3％，纯度99.5％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
1)以D-脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到N-甲基-D-脯氨酸(中间体Z1)；
2)将N-甲基-D-脯氨酸的甲醇溶液置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜；滴毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止；冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到pH为8-9；得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯(中间体Z2)的甲醇-水溶液待用；
3)将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中；控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠；然后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止；控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止；控制温度不高于25℃，向反应液滴加碱液到pH9-10；过滤，滤液减压浓缩去除甲醇；母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止；用乙酸乙酯萃取直到上层有机相没有颜色为止；合并有机相；减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物产品，反应式为：
Figure FDA0003601335480000011
2.根据权利要求1所述一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于，中间体Z1的合成为：将D-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。
3.根据权利要求1所述一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于:中间体Z1的合成为：称取D-脯氨酸和甲醇加入高压釜中；向上述溶液滴加甲醛溶液；滴加毕加入10％钯碳；通氢气抽真空置换；在氢气下室温搅拌过夜直到原料反应完毕，采用硅藻土压滤；滤饼用甲醇淋洗；合并滤液减压浓缩得油状物；将上述油状物用甲醇和乙酸乙酯混合溶液重结晶得到针状晶体；过滤，滤液回收下次重结晶使用；干燥得到针状晶体Z1。
4.根据权利要求3所述一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于：甲醇溶液的质量浓度为40％。
5.根据权利要求4所述一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于：所述D-脯氨酸与甲醛的摩尔比为1:1.1-1.2。
6.根据权利要求1-5任一项所述一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于：步骤2)中，N-甲基-D-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-1.5。
7.根据权利要求6所述一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于：步骤3)中，N-甲基-D-脯氨酸与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5-2。
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