CN114437098A - 一种近红外荧光标记的gsh响应型的鬼臼毒素前药的设计与合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种近红外荧光标记的GSH响应型的鬼臼毒素前药的设计与合成，其结构如式所示，
Description
技术领域
本发明属于诊断治疗学领域
背景技术
化疗药物仍然是肿瘤治疗的一线药物，但是治疗方案无法排除个体差异；化疗药物副作用明显；疗效评估滞后。
肿瘤的微环境是其生理、结构和功能的组成部分。肿瘤或***的关系本质上是肿瘤或细胞生长、进展，肿瘤和***的非恶性细胞和分泌蛋白参与了肿瘤的发生和发展。研究表明，肿瘤微环境具有低pH，缺氧，多种酶代谢紊乱。因此应强调肿瘤微环境与肿瘤治疗的临床相关性。提高对这种相互作用的认识，可以为癌症管理、风险评估和诊断治疗提供有价值的参考。
小分子荧光探针具有灵敏度高，选择性好等优点可以用于检测相关物质。如果将小分子荧光探针用于抗肿瘤药物的标记，不仅可以减少相关药物的不良反应，而且可以对药物在体内的定位情况，治疗效果进行示踪报道。而且近红外荧光探针具有发射波长较长(650-900nm)，组织穿透能力强，细胞损伤小，生物体自发荧光干扰小等优点，适合生物体内成像。
发明内容
本发明提供一种近红外荧光标记的GSH响应型的鬼臼毒素前药的合成方法，以解决现有问题及提供一种上述化合物在抗肿瘤药物中的应用。
一种近红外荧光标记的GSH响应型的鬼臼毒素前药的合成过程：
Reagents and conditions：(i)malonitrile，piperidine，EtOH，65℃，4h；
(ii)p-aminobenzaldehyde，piperidine，MeCN，90℃，overnight；
(iii)4，4′-disulfanediyldibutyric acid，DMAP/EDC，0℃，DCM；r.t.，overnight；
(vi)podophyllotoxin，DMAP/EDC，0℃，DCM；r.t.，overnight；
制备方法包括如下步骤，
制备方法包括如下步骤，
步骤1.称取A(2.76g，20mmol)，B(1.32g，20mmol)，用10mL无水乙醇溶解，加入适量哌啶，65℃，反应4小时。停止反应，冷却到室温倾入100mL冰水中，析出褐色固体，抽滤并干燥滤饼得到褐色固体C，产率90％，m.p.120-121℃。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.19(s，1H)，2.44(s，3H)，2.14(s，2H)，1.96(d，J＝1.1Hz，2H)，0.94(s，6H).MS EI+：196.26(C12H14N2，[M]+).
步骤2.称取C(1.96g，10mmol)，D(1.21g，10mmol)，加入10mL乙腈作溶剂，适量哌啶作催化剂，90℃反应过夜。停止反应，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂VPE∶VAcOEt＝4∶1)，得到红褐色固体E，产率80％。m.p.160℃。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.66(d，J＝7.2Hz 2H)，6.85(m，J＝7.1Hz 2H)，7.31(d，J＝7.0Hz 2H)，6.3(s，1H)，5.48(s，2H).1.82(d，J＝1.3Hz 4H)，1.00(s，6H)，MS EI+：289.38(C19H19N3，[M]+).
步骤3.称取化合物F(95.4mg，0.4mmol)，EDC(143mg，0.75mmol)，DMAP(5.5mg，0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴活化1h，然后加入化合物E(116mg，0.4mmol)，常温搅拌过夜。停止反应，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂VPE∶VAcOEt＝1∶1)，得到黄色固体G，产率20％。m.p.180℃。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ12.01(s，1H)，10.01(s，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz 2H)，7.55(m，J＝7.1Hz，2H)，6.85(d，J＝7.0Hz，2H)，6.3(s，1H)，2.54(m，J＝1.5Hz，4H).2.39(d，J＝1.3HZ，2H)，2.3(d，J＝1.3HZ，2H)，1.97(d，J＝1.3HZ，2H)，1.86(d，J＝1.3HZ，2H)，1.82(d，J＝1.3Hz 4H)，1.00(s，6H)，MS EI+：509.7(C27H31N3O3S2[M]+).
步骤4.称取化合物G(50.9mg，0.1mmol)，EDC(19mg，0.1mmol)，DMAP(12mg，0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴活化1h，然后加入化合物H(40mg，0.1mmol)，常温搅拌过夜。停止反应，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂VPE∶VAcOEt＝2∶1)得到最终的结构式如I所示的化合物。产率10％。m.p.230-231℃。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ10.2(s，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz 2H)，7.75(m，J＝7.1Hz 2H)，6.85(d，J＝7.0Hz 2H)，6.62(d，J＝7.2HZ，2H)，6.2(s，1H)，6.0(s，2H)，5.9(m，J＝2.85Hz，1H)，3.83(dd，J＝0.85Hz，6H)，3.7(s，3H)，3.58(m，J＝1.37Hz，4H)，2.9(m，J＝1.3Hz，2H)，2.54(m，J＝1.5Hz，4H).2.39(d，J＝1.3HZ，2H)，2.2(m，J＝0.87Hz，1H)，2.3(d，J＝1.3HZ，2H)，1.97(d，J＝1.3HZ，2H)，1.86(d，J＝1.3HZ，2H)，1.82(d，J＝1.3Hz4H)，1.7(m，J＝1.1Hz，1H)，1.00(s，J＝0.37Hz 6H)，MS EI+：892.1(C49H53N3O9S2[M]+).
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (2)
1.一种近红外荧光标记的GSH响应型的鬼臼毒素前药的结构
2.一种近红外荧光标记的GSH响应型的鬼臼毒素前药的合成方法，结构如式所示
制备方法包括如下步骤，
步骤1.称取A(2.76g，20mmol)，B(1.32g，20mmol)，用10mL无水乙醇溶解，加入适量哌啶，65℃，反应4小时。停止反应，冷却到室温倾入100mL冰水中，析出褐色固体，抽滤并干燥滤饼得到C。
步骤2.称取C(1.96g，10mmol)，D(1.21g，10mmol)，加入10mL乙腈作溶剂，适量哌啶作催化剂，90℃反应过夜。停止反应，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂VPE∶VAcOEt＝4∶1)，得到红褐色固体E。
步骤3.称取化合物F(95.4mg，0.4mmol)，EDC(143mg，0.75mmol)，DMAP(5.5m g，0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴活化1h，然后加入化合物E(116mg，0.4mmol)，常温搅拌过夜。停止反应，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂VPE∶VAcOEt＝1∶1)，得到黄色固体G。
步骤4.称取化合物G(50.9mg，0.1mmol)，EDC(19mg，0.1mmol)，DMAP(12m g，0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴活化1h，然后加入化合物H(40mg，0.1mmol)，常温搅拌过夜。停止反应，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂VPE∶VAcOEt＝2∶1)得到最终的结构式如I所示的化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220506 |