CN114436872A - 一种低成本的l-肉碱制备方法 - Google Patents
一种低成本的l-肉碱制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114436872A CN114436872A CN202210160434.2A CN202210160434A CN114436872A CN 114436872 A CN114436872 A CN 114436872A CN 202210160434 A CN202210160434 A CN 202210160434A CN 114436872 A CN114436872 A CN 114436872A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- ethanol
- carnitine
- compound
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 10
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种低成本的L‑肉碱制备方法，该方法采用S‑环氧氯丙烷为起始原料，先与***反应得到的化合物溶液，在三甲胺和盐酸溶液里直接进行开环和腈基水解反应，再通过阴离子交换树脂除去氯离子，制得L‑肉碱。所述方法合成步骤简单、易操作，简化了L‑肉碱的合成步骤，缩短了生产制做时间，减轻了生产员工劳做，减少生产合成过程中设备，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种低成本的L-肉碱制备方法。
背景技术
L-肉碱，又称左旋肉碱，化学名称:(R)-3-羟基-4-(三甲基胺基)丁酸盐。左旋肉碱是一种广泛存在于肌体组织内的特殊氨基酸，被认为是“类维生素”的营养素，临床上有许多应用，对肉碱缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病、肝硬化和糖尿病等均有疗效或辅助治疗作用，已被世界卫生组织规定为法定多用途营养剂。近几年左旋肉碱在营养保健、减肥健美、增强运动能力、恢复疲劳、食品添加剂、饲料添加剂等领域也得到广泛应用。因此市场竞争力逐步加剧，急需一种低成本的制备方法，适应目前的市场竞争。
目前文献报道左旋肉碱的制备方法为化学合成法、提取法和生物合成法。其中提取法和生物合成法由于提取纯化的步骤较多，且产量较低，难以形成规模生产。
工业化化学合成法常用合成路线1如下：
该合成路线是以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经生物酶催化制得关键中间体(R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，再与三甲胺反应制得左旋肉碱。该合成路线优点是：避免使用剧毒***，缺点是：合成所用生物酶制备复杂，生物酶活性受环境影响敏感，且生物酶使用量高，生产出左旋肉碱成本高，缺乏市场价格竞争力。
工业化化学合成法常用合成路线2如下：
用salen(Go)催化剂水解动力学拆分环氧氯丙烷，得到的S-环氧氯丙烷(3)为起始原料，与三甲胺盐酸盐开环反应制得L-(-)-氯化-2-羟基丙基三甲铵(5)；再与***反应制得L-(-)-氯化-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵(6)；再与浓盐酸条件下腈基水解制得L-(-)-氯化-3-羧基-2-羟基丙基三甲铵，通过阴离子交换树脂除去氯离子，制得左旋肉碱。
该合成优点是：路线成熟，原材料易采购，成本低，目前被广泛采用。缺点是：合成制备需要4步才能得到左旋肉碱，合成时间长和生产设备的增多，生产成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本的L-肉碱制备方法，所述方法合成步骤简单、易操作，采用相转移催化剂,直接使用合成中间体混合溶液，连续合成得到L-肉碱粗品后进行纯化，制得L-肉碱。
本发明所述低成本的L-肉碱制备方法，采用S-环氧氯丙烷为起始原料，先与***反应得到的化合物溶液，在三甲胺和盐酸溶液里直接进行开环和腈基水解反应，再通过阴离子交换树脂除去氯离子，制得左旋肉碱。具体的步骤如下：
1)无水乙醇中加入S-环氧氯丙烷和催化剂搅拌，10～20℃条件下，分次加入NaCN，然后缓慢升温至20～30℃搅拌反应2～5h，至气相色谱中控检测S-环氧氯丙烷反应完全，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液为化合物(Ⅰ)的乙醇溶液。
2)10～20℃条件下，盐酸溶液中滴入三甲胺溶液，完毕后，升温到20～40℃滴入步骤1)所述的化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，随后于40～50℃保温反应3～6h，气相色谱中控检测化合物(Ⅰ)反应完全后，停止保温反应；制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液
3)用氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2～3；然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏后的残余物加入无水乙醇，20～50℃搅拌0.5～2h后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤,合并抽滤滤液，减压蒸馏除去乙醇，蒸馏后的残余物加去离子水搅拌溶解后，用阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱后的溶液浓缩至干，加入无水乙醇升温至50～60℃完全溶解后，降温结晶至0～5℃抽滤，抽滤固体物经真空干燥，制得L-肉碱。
步骤1)所述分次为分5次。
步骤1)所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，优选地为苄基三乙基氯化铵。
步骤1)中S-环氧氯丙烷：催化剂的摩尔比为(50～200)：(1～3.5)。
步骤1)中S-环氧氯丙烷:NaCN的摩尔比为(1～3.1)：(1.05～3.5)。
步骤2)中三甲胺为含量30％--50％的水溶液。
步骤2)中盐酸含量为30％--40％的水溶液。
步骤2)中S-环氧氯丙烷:盐酸：三甲胺的摩尔配比为(1～3.1):(2.5～10)：(1.05～10)。
优选地，S-环氧氯丙烷:盐酸：三甲胺的摩尔配比为(1～2):(3～6.5)：(1.05～3.5)。
步骤3)中用20～30％的氢氧化钠水溶液调整溶液的pH。
本发明的有益效果：采用相转移催化剂，使用合成中间体混合溶液，不必分离，直接连续合成得到L-肉碱粗品后进行纯化，制得L-肉碱。将目前广泛采用生产中需要3步反应才能合成到L-肉碱粗品，改为采用2步反应得到L-肉碱粗品，经纯化后制得L-肉碱；简化了L-肉碱的合成步骤，缩短了生产制做时间，减轻了生产员工劳做，减少生产合成过程中设备，提高了生产效率。随着目前L-肉碱国内市场需求量越来越大近1万吨/年趋势，日益价格竞争的激烈局面，本发明从工业生产中多方面有效降低生产成本，适应于市场竞争。
具体实施方式
本实施例中所述试剂均为市售的工业级试剂。
实施例1
1.化合物(Ⅲ)乙醇溶液制备
1000ml干燥后带搅拌温度计的四口烧瓶，加入200mL无水乙醇和S-环氧氯丙烷(100g,1081mmol)，苄基三乙基氯化铵(3g,13.2mmol)开启搅拌。冷水浴降温到20℃时，分5次加入NaCN(55.6g,1135mmol)加完毕后，20-30℃搅拌反应5h，气相色谱检测原料S-环氧氯丙烷反应完全，停止反应。抽滤滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤液为：化合物(Ⅰ)乙醇溶液。
2.L-肉碱制备：
将浓度为35％盐酸水溶液(338g,3241mmol)加入到1000ml带搅拌温度计的四口烧瓶内开启搅拌，冷水浴降温到10℃时，滴入浓度为33％三甲胺水溶液(213g,1189mmol)完毕后，升温到40℃滴入实施例1制备的全部化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，滴加完毕后40～50℃度反应3h，气相色谱检测化合物(Ⅰ)反应完全，停止反应，制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液。
后处理：用25％氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2.0，然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏残余物加入400ml无水乙醇，在45度搅拌0.5h后抽滤，滤饼用适量的无水乙醇洗涤，合并抽滤滤液后减压蒸去乙醇，蒸馏残余物加入去离子水350ml搅拌完全溶解后，通过阴离子交换树脂除去氯离子，过柱溶液减压浓缩至干后，加入200ml无水乙醇搅拌升温到50—60℃完全溶解，降温结晶至0℃抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体(L-肉碱)139克，收率80％。含量：99.5％比旋光度[a]20 D＝-31.0°(c＝10，水)。
其质量指标均符合美国药典USP(24)版要求{USP(24)版[a]20 D＝-29.0°～～-32.0°}。
实施例2
1500ml干燥后带搅拌温度计的四口烧瓶，加入250mL无水乙醇和S-环氧氯丙烷(110g,1189mmol)，苄基三乙基氯化铵(5g,21.9mmol)开启搅拌。冷水浴降温到15℃时，分5次加入NaCN(64g,1308mmol)加完毕后，20-30℃搅拌反应4h，气相色谱检测原料S-环氧氯丙烷反应完全，停止反应。抽滤滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤液为：化合物(Ⅰ)的乙醇溶液
将浓度为35％盐酸水溶液(434g,4161mmol)加入带搅拌温度计四口烧瓶中，开启搅拌，冷水浴降温到15℃时，滴入浓度为33％三甲胺水溶液(255.5g,1427mmol)完毕后，升温到40℃滴入上述制备的全部化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，滴加完毕后40--45℃度反应3h，气相色谱检测化合物(Ⅰ)反应完全，停止反应，制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液。
后处理：用25％氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2.0，然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏残余物加入450ml无水乙醇，在40度搅拌1h后抽滤，滤饼用适量的无水乙醇洗涤，合并抽滤滤液后，压蒸去乙醇，蒸馏残余物加入去离子水380ml搅拌完全溶解后，通过阴离子交换树脂除去氯离子，过柱溶液减压浓缩至干后，加入220ml无水乙醇搅拌升温到50—60℃完全溶解，降温结晶至0℃，抽滤，滤饼真空干燥得，白色晶体(L-肉碱)156克，收率81.7％。含量：99.6％比旋光度[a]20 D＝-31.2°(c＝10，水)。
实施例3
2000ml干燥后带搅拌温度计的四口烧瓶，加入300mL无水乙醇和S-环氧氯丙烷(150g,1622mmol)，苄基三乙基氯化铵(7g,30.7mmol)开启搅拌。冷水浴降温到10℃时，分5次加入NaCN(119g,2433mmol)加完毕后，20-30℃搅拌反应2h，气相色谱检测原料S-环氧氯丙烷反应完全，停止反应。抽滤滤饼用少量无水乙醇洗涤，滤液为：化合物(Ⅰ)的乙醇溶液。
将浓度为35％盐酸水溶液(676g,6488mmol)加入带搅拌温度计四口烧瓶中，开启搅拌，冷水浴降温到15℃时，浓度为33％三甲胺水溶液(377.7g,2109mmol)完毕后，升温到40℃滴入上述制备的全部化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，滴加完毕后40～45℃度反应3h，气相色谱检测化合物(Ⅰ)反应完全，停止反应，制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液。
后处理：用25％氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2.0，然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏残余物加入600ml无水乙醇，在40度搅拌0.5h后抽滤，滤饼用适量的无水乙醇洗涤，合并抽滤滤液后，减压蒸去乙醇，蒸馏残余物加入去离子水525ml搅拌完全溶解后，通过阴离子交换树脂除去氯离子，过柱溶液减压浓缩至干后，加入300ml无水乙醇搅拌升温到50—60℃完全溶解，降温结晶至0℃抽滤，滤饼真空干燥得，白色晶体214.5克，收率82.3％。含量：99.58％比旋光度[a]20 D＝-31.1°(c＝10，水)。
Claims (9)
1.一种低成本的L-肉碱制备方法，其特征在于，有以下步骤：
1)无水乙醇中加入S-环氧氯丙烷和催化剂搅拌，10～20℃条件下，分次加入NaCN，然后缓慢升温至20～30℃搅拌反应2～5h，至气相色谱中控检测S-环氧氯丙烷反应完全，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液为化合物(Ⅰ)的乙醇溶液。
2)10～20℃条件下，盐酸溶液中滴入三甲胺溶液，完毕后，升温到20～40℃滴入步骤1)所述的化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，随后于40～50℃保温反应3～6h，气相色谱中控检测化合物(Ⅰ)反应完全后，停止保温反应；制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液
3)用氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2～3；然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏后的残余物加入无水乙醇，20～50℃搅拌0.5～2h后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤,合并抽滤滤液，减压蒸馏除去乙醇，蒸馏后的残余物加去离子水搅拌溶解后，用阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱后的溶液浓缩至干，加入无水乙醇升温至50～60℃完全溶解后，降温结晶至0～5℃抽滤，抽滤固体物经真空干燥，制得L-肉碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)所述分次为分5次。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，优选地为苄基三乙基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中S-环氧氯丙烷：催化剂的摩尔比为(50～200)：(1～3.5)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中S-环氧氯丙烷:NaCN的摩尔比为(1～3.1)：(1.05～3.5)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中三甲胺为含量30％--50％的水溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中盐酸含量为30％--40％的水溶液。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中S-环氧氯丙烷:盐酸：三甲胺的摩尔配比为(1～3.1):(2.5～10)：(1.05～10)；优选地，S-环氧氯丙烷:盐酸：三甲胺的摩尔配比为(1～2):(3～6.5)：(1.05～3.5)。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中用20～30％的氢氧化钠水溶液调整溶液的pH。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210160434.2A CN114436872B (zh) | 2022-02-22 | 2022-02-22 | 一种低成本的l-肉碱制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210160434.2A CN114436872B (zh) | 2022-02-22 | 2022-02-22 | 一种低成本的l-肉碱制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114436872A true CN114436872A (zh) | 2022-05-06 |
| CN114436872B CN114436872B (zh) | 2023-08-18 |
Family
ID=81373680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210160434.2A Active CN114436872B (zh) | 2022-02-22 | 2022-02-22 | 一种低成本的l-肉碱制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114436872B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516105A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-27 | 四川省天然气化工研究院 | L—肉碱盐酸盐的制备方法 |
| CN106748843A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-05-31 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种左卡尼汀的制备方法 |
| CN110003032A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-07-12 | 诚达药业股份有限公司 | 一种左旋肉碱的连续化制备方法 |
| CN110372525A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-25 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法 |
| CN113603601A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-05 | 宁夏坤正生物科技有限公司 | 一种左旋肉碱生产工艺 |
| CN113698320A (zh) * | 2021-09-23 | 2021-11-26 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种l-卡内腈的制备方法 |
-
2022
- 2022-02-22 CN CN202210160434.2A patent/CN114436872B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516105A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-27 | 四川省天然气化工研究院 | L—肉碱盐酸盐的制备方法 |
| CN106748843A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-05-31 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种左卡尼汀的制备方法 |
| CN110003032A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-07-12 | 诚达药业股份有限公司 | 一种左旋肉碱的连续化制备方法 |
| CN110372525A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-25 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法 |
| CN113603601A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-05 | 宁夏坤正生物科技有限公司 | 一种左旋肉碱生产工艺 |
| CN113698320A (zh) * | 2021-09-23 | 2021-11-26 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种l-卡内腈的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 沈大冬、朱锦桃: "L-(–)-肉碱的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 37, no. 12, pages 801 - 802 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114436872B (zh) | 2023-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101875616B (zh) | 一种左卡尼汀化合物及其制法 | |
| CN114409570B (zh) | 一种氯化左旋肉碱腈的制备方法 | |
| CN101838212B (zh) | 一种以（r）-（-）-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法 | |
| CN111960972B (zh) | 牛磺酸镁盐及牛磺酸镁配合物的制备工艺与应用 | |
| CN107400069B (zh) | 一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN101560532A (zh) | L-茶氨酸酶法转化制备方法 | |
| CN114436872A (zh) | 一种低成本的l-肉碱制备方法 | |
| CN113277957A (zh) | 一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法 | |
| CN109053479B (zh) | 一种季胺内盐的合成方法 | |
| CN116023285A (zh) | 一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法 | |
| CN106565531A (zh) | 烷基肼的药学可接受盐的合成方法 | |
| CN107033089B (zh) | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 | |
| CN111635358B (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN115057791A (zh) | 一种左卡尼汀的工业化制备方法 | |
| CN112409196A (zh) | 一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺 | |
| CN113527119A (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN111548375A (zh) | 一种改进的三氯蔗糖氯化液后处理方法 | |
| CN106119307B (zh) | 一种α-酮戊二酸的制备方法 | |
| CN112159016A (zh) | 一种合成金刚烷胺时产生的废酸水的回收处理方法 | |
| CN106316873A (zh) | 一种左旋肉碱的新型制备方法 | |
| CN100340542C (zh) | 一种l－鸟氨酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN106748884A (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN114644580B (zh) | 一种酶法生产l-胱氨酸粗品母液的处理方法 | |
| CN117843509A (zh) | 一种左卡尼汀杂质的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231010 Address after: 213000 No. 1, Binjiang 1st Road, economic development zone, Chunjiang Town, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Patentee after: CHANGZHOU HUAREN CHEMICAL Co.,Ltd. Address before: 274000 east of 500m Road north of the intersection of Yingbin Avenue and provincial road 242, Dangji Town, Chengwu County, Heze City, Shandong Province Patentee before: Huajin (Shandong) new material technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |