WO2000011009A2 - Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine - Google Patents

Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine Download PDF

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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Definitions

  • the present invention relates to a process for the industrial manufacture of diosmin from hesperidin.
  • Diosmin is a bioflavonoid known in its natural state and is found for example in the peel of citrus fruits and is used for its venotonic and protective application of the liver. On an industrial level, the hemisynthesis of diosmin is carried out using the natural product hesperidin.
  • the manufacturing processes known to date consist of reacting:
  • the invention relates more precisely, among these methods, those in which hesperidin is reacted as main reagents with iodine and pyridine, in the presence of a mineral base.
  • FR-A-2411 845 and FR-A-2402655 describe such processes, in which the starting reaction mixture is additionally added with an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the process of the invention which aims at the industrial manufacture of diosmin from hesperidin by reaction with iodine and pyridine, is a process of the general type taught by FR-A-2 411 845 and FR-A-2402 655 mentioned above, that is to say comprising the steps of: a) preparation of a reaction medium by mixing hesperidin, iodine, pyridine and an inorganic alkali metal base or alkaline earth; b) heating this reaction medium, to obtain a reaction product containing diosmin, and c) purifying the reaction product by elimination of the pyridine and iodine residues.
  • the reaction medium prepared in step a) is essentially devoid of water, the mineral base being provided in solid form.
  • the mineral base of an alkali or alkaline earth metal is in particular a base chosen from the group comprising sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium carbonate.
  • the incorporation without addition of water of this mineral base of an alkali or alkaline-earth metal into the reaction medium for the formation of diosmin makes it possible, by its catalytic effect, to obtain the latter with very high purity in terms of residual iodine traces.
  • the purification step can be improved by providing in step c) of purification a sub-step for the elimination of iodized residues by dissolving in a solvent comprising a secondary amine, in particular morpholine.
  • the residual iodine content at the end of the operation is in a range much greater than 200 ppm, while in the conditions of the invention the residual iodine content is less than 200 ppm, typically of the order of 80 to 100 ppm.
  • the Applicant has found that one could advantageously provide, in the purification step, a sub-step for the elimination of pyridine by addition of water and azeotropic water-pyridine distillation. Evaporation in situ of all of the pyridine by such distillation makes it possible to obtain a residual pyridine level of less than 50 ppm, which is not the case. not possible to obtain by conventional means of purification.
  • the proportion of the mineral base of alkali or alkaline-earth metal relative to hesperidin is between 1 and 2, preferably approximately 1, 8, molar equivalents
  • the heating of the reaction medium in step b) is operated at a temperature between 70 and 110 ° C, preferably about 90 ° C, for a period between 5 to 7 hours, preferably about 6 hours.
  • the applicant has found that, by providing, according to the invention, the incorporation into a reaction medium of a mineral base of alkali or alkaline-earth metal, it was possible, owing to the catalytic effect obtained, substantially reduce the reaction time compared to conventional pyridine-iodine processes, typically a reduction of around 40%.
  • Elimination of morpholine the product isolated on the filter is dissolved again in a 5% sodium hydroxide solution. The medium is neutralized with sulfuric acid. The suspension is filtered and washed with hot water at 60 ° C. After drying, the diosmin is obtained with a yield of 80% and a purity meeting the standards of the pharmacopoeia, in particular a residual iodine content of less than 200 ppm and a residual pyridine content of less than 50 ppm. The residual iodine level can even be less than 100 ppm.

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Abstract

Ce procédé comprend les étapes de: (a) préparation d'un milieu réactionnel par mélange d'hesperidine, d'iode, de pyridine et d'une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux, ce milieu réactionnel étant essentiellement dépourvu d'eau et la base minérale étant apportée sous forme solide; (b) chauffage de ce milieu réactionnel, pour obtention d'un produit de réaction contenant de la diosmine; et (c) purification du produit de réaction par élimination des résidus de pyridine et d'iode. La base minérale peut être l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de calcium. On prévoit en outre à l'étape (c) de purification une sous-étape d'élimination des résidus iodés par mise en solution dans un solvant comprenant une amine secondaire telle que la morpholine. Ce procédé assure une teneur résiduelle en iode inférieure à 200 ppm.

Description

Procédé de fabrication industrielle de diosmine à partir de l'hespéridine par réaction avec de l'iode et de la pyridine
La présente invention concerne un procédé de fabrication industrielle de la diosmine à partir de l'hespéridine.
La diosmine est un bioflavonoïde connu à l'état naturel et se trouve par exemple dans l'écorce des agrumes et est utilisée pour son application veinotonique et protectrice du foie. À un niveau industriel l'hemisynthèse de la diosmine est réalisée à partir de l'hespéridine produit naturel. Les procédés de fabrication connus à ce jour consistent à faire réagir :
- l'hespéridine avec de l'iode en présence de pyridine (Voigtlânder H W et coll., The Conversion of Flavanones to Flavones, Studies in Organic Chemistry, 1981 , vol. 11 , 115-119 et les brevets FR-A-2411 845 et FR- A-2402655), qui fournit la diosmine avec 89 % de rendement ; - l'hespéridine avec de la soude, de l'iodure de potassium et de l'iode en milieu aqueux (Voigtlânder H W et coll., The Conversion of Flavanones to Flavones, Studies in Organic Chemistry, 1981, vol. 11 , 115-119) qui fournit la diosmine avec un rendement de 50 %, après une étape supplémentaire de purification utilisant de la soude ; - l'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et de l'oxyde de sélénium (brevet EP 0 052 086) qui fournit la diosmine avec 79 % de rendement ;
- l'hespéridine avec de l'iode et de la pyridine dans le diméthylforma- mide (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 75 % de ren- dément ;
- l'hespéridine avec de l'iode et de la résine de poly-(4-vinylpyridine) dans le diméthylsulfoxyde (brevet belge 904 614) qui fournit la diosmine avec 78 % de rendement ;
- l'hespéridine avec de l'acétate de sodium, de l'iode dans du méthanol (brevet espagnol 537 183) qui fournit la diosmine avec 84 % de rendement et 96 % de pureté ;
- l'hespéridine avec de l'anhydride acétique, de l'acétate de sodium, du brome et de la pyridine (brevet DE 26 02 314) qui fournit la diosmine avec 63 % de rendement contenant 0,09 % de dérivés bromes ; - l'hespéridine acétylée avec du N-bromosuccinimide ou du bromure de pyridinium et des peroxydes de benzoyle (J. Org. Chem., 1951, 930) qui fournit la diosmine avec 44 % de rendement.
De plus d'autres procédés de synthèse concernant la déshydrogénation des flavanones en flavones ont été étudiés et décrits dans la littérature comme la combinaison de l'iode avec de l'acide sulfurique dans le dimé- thylsulfoxyde {Chem. Ind. (London) 1979, 315).
L'invention concerne plus précisément, parmi ces procédés, ceux dans lesquels on fait réagir comme réactifs principaux l'hespéridine avec de l'iode et de la pyridine, en présence d'une base minérale. Les FR-A-2411 845 et FR-A-2402655 (précités) décrivent de tels procédés, où le mélange réactionnel de départ est en outre additionné d'une solution aqueuse de soude.
Ces procédés procurent des résultats satisfaisants du point de vue industriel, mais un certain nombre d'inconvénients leur sont attachés. En premier lieu, du fait du chauffage des produits halogènes impliqués dans la réaction, on constate qu'un chauffage important (température élevée et/ou temps de réaction important) conduit à un bon rendement en produit final, mais avec une pureté médiocre ; au contraire, si l'on chauffe peu, la pureté est meilleure, mais le rendement décroît. En second lieu, et surtout, la teneur en iode résiduelle dans la diosmine se situe, avec les procédés connus, à un niveau de 1000 ppm, teneur juste compatible avec les normes actuelles de la pharmacopée (normes basées sur la quantité maximale d'iode susceptible d'être ingérée par jour). Il apparaît souhaitable de disposer d'un procédé permettant de réduire de façon importante cette teneur résiduelle en iode, afin notamment de pouvoir assurer une conformité du produit final obtenu avec de nouvelles normes, plus strictes, actuellement en cours d'élaboration.
Il en est de même pour la teneur résiduelle en pyridine, qu'il est indispensable de réduire au minimum dans le produit final. Or les procédés connus, précédemment décrits, ne permettent pas de répondre à de telles exigences.
À la suite d'études approfondies en vue de mettre au point un procédé échappant aux inconvénients mentionnés ci-dessus, la demanderesse a trouvé que la synthèse de la diosmine à partir de l'hespéridine dans des condi- tions réactionnelles précises permettait de répondre à ces nouvelles exigen- ces et d'obtenir la diosmine avec à la fois un bon rendement et une qualité élevée.
Le procédé de l'invention, qui vise à la fabrication industrielle de la diosmine à partir de l'hespéridine par réaction avec de l'iode et de la pyridine, est un procédé du type général enseigné par les FR-A-2 411 845 et FR-A- 2402 655 précités, c'est-à-dire comprenant les étapes de : a) préparation d'un milieu réactionnel par mélange d'hespéridine, d'iode, de pyridine et d'une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux ; b) chauffage de ce milieu réactionnel, pour obtention d'un produit de réaction contenant de la diosmine, et c) purification du produit de réaction par élimination des résidus de pyridine et d'iode.
De façon caractéristique de l'invention, le milieu réactionnel préparé à l'étape a) est essentiellement dépourvu d'eau, la base minérale étant apportée sous forme solide. La base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux est notamment une base choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et le carbonate de calcium.
L'incorporation sans addition d'eau de cette base minérale d'un métal alcalin ou alcalino-terreux dans le milieu réactionnel pour la formation de la diosmine permet, par son effet catalytique, d'obtenir celle-ci avec une très grande pureté en termes de traces résiduelles en iode. L'étape de purification peut être améliorée en prévoyant à l'étape c) de purification une sous-étape d'élimination des résidus iodés par mise en solution dans un solvant comprenant une aminé secondaire, notamment de la morpholine.
On constate en effet que, lorsque la réaction est conduite seulement en présence de pyridine, ou de soude et d'iode, le taux résiduel en iode en fin d'opération se situe dans une plage très supérieure à 200 ppm, tandis que dans les conditions de l'invention le taux résiduel en iode est inférieur à 200 ppm, typiquement de l'ordre de 80 à 100 ppm.
De plus, la demanderesse a constaté que l'on pouvait avantageusement prévoir, dans l'étape de purification, une sous-étape d'élimination de la pyridine par addition d'eau et distillation azéotropique eau-pyridine. L'évaporation in situ de la totalité de la pyridine par une telle distillation per- met d'obtenir un taux résiduel en pyridine inférieur à 50 ppm, ce qu'il n'est pas possible d'obtenir par les moyens classiques de purification. Avantageusement, la proportion de la base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux par rapport à l'hespéridine est comprise entre 1 et 2, de préférence environ 1 ,8, équivalents molaires, et le chauffage du milieu ré- actionnel à l'étape b) est opéré à une température comprise entre 70 et 110 °C, de préférence environ 90 °C, pendant une durée comprise entre 5 à 7 heures, de préférence environ 6 heures.
De plus, la demanderesse a trouvé qu'en prévoyant, selon l'invention, l'incorporation en milieu réactionnel d'une base minérale de métal alcalin ou alcali- no-terreux, on pouvait, du fait de l'effet catalytique obtenu, diminuer substantiellement le temps de réaction par rapport aux procédés classiques pyridine- iode, diminution typiquement de l'ordre de 40 %.
Ce gain de temps important diminue le risque de dégradation de la diosmine pendant la réaction, ce qui donne un rendement meilleur, facilite la purifica- tion et aboutit à un coût de fabrication moindre.
On peut notamment prévoir des proportions respectives entre la base minérale d'alcalin ou d'alcalino-terreux, la pyridine et l'hespéridine de 1 : 37,62 : 7,68 en rapport massique, ce qui correspond à 5 litres de pyridine par kg d'hespéridine (proportion en elle-même classique) et 1,8 équivalents molai- res de base minérale d'alcalin ou d'alcalino-terreux par rapport à l'hespéridine. Le nombre d'équivalents molaires en iode est compris entre 1 et 1 ,1. On va maintenant décrire un exemple d'exécution de l'invention, mettant en œuvre les enseignements ci-dessus.
Exemple
Synthèse du produit : dans un micro-réacteur de 5 I équipé d'un réfrigérant, on place 500 g d'hespéridine (pureté 90 à 95 %), puis 2,5 I de pyridine, 59 g de soude anhydre et 228,7 g d'iode. La solution est portée à 90 °C pendant 6 h. En fin de réaction la suspension est concentrée par évaporation de 70 % de la pyridine sous vide à 50 °C. Élimination de la pyridine : la suspension est ensuite dispersée dans 2 I d'eau et 13 g de thiosulfate de sodium. L'azéotrope eau-pyridine est évaporé à 50 °C sous vide. La suspension obtenue est filtrée et lavée à l'eau. Élimination de l'iode (lavage à la morpholine) : le produit isolé sur le filtre est remis en suspension dans 2,650 I de morpholine et le reste d'eau est évaporé à 80 °C sous vide. Puis le milieu réactionnel est chauffé à 127 °C sur une courte période et 1 ,650 I de morpholine est évaporée sous pres- sion réduite. Après refroidissement et ajout de 0,75 I d'eau, la suspension est filtrée et lavée avec de l'eau à 60 °C.
Élimination de la morpholine : le produit isolé sur le filtre est dissous à nouveau dans une solution à 5 % en soude. Le milieu est neutralisé avec de l'acide sulfurique. La suspension est filtrée et lavée à l'eau chaude à 60 °C. Après séchage, la diosmine est obtenue avec un rendement de 80 % et une pureté répondant aux normes de la pharmacopée, en particulier un taux résiduel en iode inférieur à 200 ppm et un taux résiduel en pyridine inférieur à 50 ppm. Le taux résiduel en iode peut même être inférieur à 100 ppm.

Claims

REVENDICATIONS
1. Un procédé de fabrication industrielle de diosmine à partir de l'hespéridine par réaction avec de l'iode et de la pyridine, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'un milieu réactionnel par mélange d'hespéridine, d'iode, de pyridine et d'une base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux, b) chauffage de ce milieu réactionnel, pour obtention d'un produit de réaction contenant de la diosmine, et c) purification du produit de réaction par élimination des résidus de pyridine et d'iode, caractérisé en ce que le milieu réactionnel préparé à l'étape a) est essentiellement dépourvu d'eau, la base minérale étant apportée sous forme solide.
2. Le procédé de la revendication 1 , dans lequel la base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et le carbonate de calcium.
3. Le procédé de la revendication 1 , dans lequel l'étape c) de purification comprend une sous-étape d'élimination des résidus iodés par mise en solution dans un solvant comprenant une aminé secondaire.
4. Le procédé de la revendication 3, dans lequel l'aminé secondaire est la morpholine.
5. Le procédé de la revendication 1 , dans lequel l'étape c) de purification comprend une sous-étape d'élimination de la pyridine par addition d'eau et distillation azéotropique eau-pyridine.
6. Le procédé de la revendication 1 , dans lequel la proportion de la base minérale de métal alcalin ou alcalino-terreux par rapport à l'hespéridine est comprise entre 1 et 2, de préférence environ 1 ,8, équivalents molaires.
7. Le procédé de la revendication 1 , dans lequel le chauffage du milieu réactionnel à l'étape b) est opéré à une température comprise entre 70 et 110°C, de préférence environ 90 °C, pendant une durée comprise entre 5 à 7 heures, de préférence environ 6 heures.
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