CN114288384A - 一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，包括以下步骤：先将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，再加入聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内进行剪切，调整泵速和剪切工艺条件，制得初乳，再将丙交酯乙交酯共聚物加入到初乳中，在此进行剪切高速乳化，调整剪切工艺条件，制得复乳，装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化，加入甘露醇溶液冻干，得到得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球，能长时间维持药物缓慢释放，所制得的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球乳化分散均匀，溶出和释放趋势稳定，无明显突释，为临床应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺。
背景技术
醋酸亮丙瑞林(亮丙瑞林)是一种***释放激素(GnRH或LH-RH)类似物，用于治疗各种与性激素有关的疾病，包括晚期***癌，子宫内膜异位和性早熟。它主要作用于垂体前叶，引起***释放的短暂早期升高，继续使用时，亮丙瑞林会导致垂体脱敏和/或下调，从而导致***和性激素的循环水平降低。现有技术中醋酸亮丙瑞林微球的生产制备技术中都是微量生产，一旦产量过大就会造成产品质量不稳定、易于出现突释效应等问题，微球突释问题突出，前期极易出现副作用，并会降低药物的有效作用时间。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺：包括以下步骤：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为15～18％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为15～18％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为2～4％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为2000～10000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，控制剪切压力为3～6bar，温度为60～80℃，剪切2～6遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，再次进行剪切高速乳化，调整转速为6000～12000rpm，控制剪切压力为2～4bar，温度为10～30℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1～3h，转速400～600rpm，离心，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液冻干，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
进一步的，所述S2中聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为3～5:1。
进一步的，所述S3中丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.1～0.3:2。
进一步的，所述S4的离心转速为5000～8000rpm，离心时间10～50min。
进一步的，所述S4沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为1～3:20。
进一步的，所述S4冻干温度为-40～-50℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明选用醋酸亮丙瑞林、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、甘露醇等几种原料药控制微球的释放和溶出，通过工艺调整，复乳经过离心和冻干的参数调整，前期突释有明显的改善，能长时间维持药物缓慢释放，所制得的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球乳化分散均匀，溶出和释放趋势稳定，无明显突释，为临床应用奠定了基础。
附图说明
图1为溶出度示意图；
图2为释放度示意图。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺：包括以下步骤：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为15％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为15％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为2％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为2000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为3:1，控制剪切压力为3bar，温度为60℃，剪切2遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.1:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为6000rpm，控制剪切压力为2bar，温度为10℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1h，转速400rpm，在转速为5000rpm下离心10min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-40℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为1:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
实施例2
一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺：包括以下步骤：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为18％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为18％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为4％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为10000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为5:1，控制剪切压力为6bar，温度为80℃，剪切6遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.3:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为12000rpm，控制剪切压力为4bar，温度为30℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化3h，转速600rpm，在转速为8000rpm下离心50min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-50℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为3:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
实施例3
一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺：包括以下步骤：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为17％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为17％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为3％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为6000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为4:1，控制剪切压力为5bar，温度为70℃，剪切4遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.2:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为9000rpm，控制剪切压力为3bar，温度为20℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化2h，转速500rpm，在转速为6000rpm下离心20min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-45℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为2:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
实施例4
本实施例与实施例3的区别在于，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺所述S4的离心转速为4000rpm，离心时间60min，具体为：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为17％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为17％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为3％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为6000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为4:1，控制剪切压力为5bar，温度为70℃，剪切4遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.2:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为9000rpm，控制剪切压力为3bar，温度为20℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化2h，转速500rpm，在转速为4000rpm下离心60min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-45℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为2:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
实施例5
本实施例与实施例3的区别在于，本实施例与实施例3的区别在于，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺所述S4冻干温度为-30℃，具体为：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为17％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为17％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为3％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为6000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为4:1，控制剪切压力为5bar，温度为70℃，剪切4遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.2:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为9000rpm，控制剪切压力为3bar，温度为20℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化2h，转速500rpm，在转速为6000rpm下离心20min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-30℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为2:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺S2中剪切机内泵速为12000rpm，具体为：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为17％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为17％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为3％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为12000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为4:1，控制剪切压力为5bar，温度为70℃，剪切4遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.2:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为9000rpm，控制剪切压力为3bar，温度为20℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化2h，转速500rpm，在转速为6000rpm下离心20min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-45℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为2:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
对比例2
本对比例与实施例3的区别在于，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺S2中剪切压力为8bar；具体为：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为17％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为17％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为3％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为6000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为4:1，控制剪切压力为5bar，温度为70℃，剪切4遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.2:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为9000rpm，控制剪切压力为8bar，温度为20℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化2h，转速500rpm，在转速为6000rpm下离心20min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-45℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为2:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
对比例3
本对比例和实施例3的区别在于，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺中所述S4的复乳未进行抽真空旋转固化；具体为：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为17％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为17％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为3％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为6000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为4:1，控制剪切压力为5bar，温度为70℃，剪切4遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.2:2，再次进行剪切高速乳化，调整转速为9000rpm，控制剪切压力为3bar，温度为20℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳在转速为6000rpm下离心20min，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液-45℃冻干，沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为2:20，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
一、体外溶出度和释放度测定：
(1)体外溶出度
均取实施例1～5和对比例1～3的样品20mg，加入8mL pH4.5的磷酸盐缓冲液，在37±0.5℃水浴下用摇床振荡，过滤，按照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)测定，计算累积溶出，结果如图1。
(2)释放度
根据图1结果，选择实施例3和对比例1～3的样品30mg，置于50mL试管中，加入溶剂30mL，置于37±0.5℃恒温箱中，按照中药药典2010版二部释放度测定法附录XD第一法，在0天、5天、10天、20天、40天、50天、60天、90天测定出释放度，结果如图2。
从图1、图2结果可知，从实施例组与对比例1比较，图1中对比例1中在第10天后溶出度下降，在第40天后溶出度上升，溶出趋势不稳定，图2同样在前期突释明显，在第10天后下降后接着缓慢上升，说明在S2步骤中剪切机的泵速稍高，导致分散乳化效果不均匀的结果；
与对比例2比较，图1显示，5天前有一定的突释，速度较实施例组高，溶出曲线在第10天下降，第20天溶出明显，图2中的释放度曲线相同，说明S2步骤中剪切压力对初乳的剪切效果起到一定的影响；
与对比例3比较，图1、图2显示，5天前突释明显，溶出度速度高，第10天下降，溶出和释放趋势极不稳定，则说明S4的复乳未进行抽真空旋转固化，使得微球的扩散通道较多，不利于药物均匀分散，而无法长效释药；
实施例3与实施例4、5比较，复乳经过离心和冻干的参数调整，前期突释有明显的改善。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将醋酸亮丙瑞林溶解于明胶溶液中，制成质量浓度为15～18％的醋酸亮丙瑞林明胶溶液，备用，将聚乳酸溶于二氯甲烷，配制成质量浓度为15～18％的聚乳酸二氯甲烷溶液，备用；将甘露醇加水溶解，制成质量浓度为2～4％的甘露醇溶液，备用；
S2、将聚乳酸二氯甲烷溶液泵入剪切机内，调整泵速为2000～10000rpm，加入醋酸亮丙瑞林明胶溶液，控制剪切压力为3～6bar，温度为60～80℃，剪切2～6遍，得到初乳；
S3、将丙交酯乙交酯共聚物加入到上述初乳中，再次进行剪切高速乳化，调整转速为6000～12000rpm，控制剪切压力为2～4bar，温度为10～30℃，得到复乳；
S4、将S3的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化1～3h，转速400～600rpm，离心，取沉淀过筛，加入甘露醇溶液冻干，得到注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球。
2.如权利要求1所述的一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，其特征在于：所述S2中聚乳酸二氯甲烷溶液和醋酸亮丙瑞林明胶溶液的体积比为3～5:1。
3.如权利要求1所述的一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，其特征在于：所述S3中丙交酯乙交酯共聚物和初乳的质量比为0.1～0.3:2。
4.如权利要求1所述的一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，其特征在于：所述S4的离心转速为5000～8000rpm，离心时间10～50min。
5.如权利要求1所述的一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，其特征在于：所述S4沉淀和甘露醇溶液的质量体积比为g/mL为1～3:20。
6.如权利要求1所述的一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺，其特征在于：所述S4冻干温度为-40～-50℃。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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