CN114940746A - 星型丙交酯乙交酯共聚物及作为药物缓释载体的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种星型丙交酯乙交酯共聚物，属于药物缓释制剂技术领域。其制备方法为：以丙交酯、乙交酯为单体，以烷二醇或饱和多元醇为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，熔融聚合，即得丙交酯乙交酯共聚物，其重均分子量在2W～5W，丙交酯占50％～87％，乙交酯占13％～50％。所述星型丙交酯乙交酯共聚物作为药物缓释载体的用途，在制备缓释药物制剂中的应用。本发明还公开了一种皮下注射长效缓释制剂，包括药物、星型丙交酯乙交酯共聚物和溶剂，药物选自醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林；载药量为5％～15％。本发明的星型丙交酯乙交酯共聚物作为药物缓释载体应用时，能更好地控制药物的突释，达到更好地缓释效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种星型丙交酯乙交酯共聚物，及其在作为药物缓释载体的用途，属于药物缓释制剂技术领域。
背景技术
近年来，随着医用高分子材料的不断发展，出现了多种类型的聚合物材料，其中具有特殊化学结构、特殊分子构型的高分子聚合物由于具有智能性、环境响应性等优点得到了更多的关注。高分子聚合物可以进一步制备具有特殊功能的药用载体，如温度敏感性水凝胶，pH敏感性聚合物胶束等。丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)是一种优秀的生物可降解聚合物，并且已经被FDA批准可作为药用辅料。PLGA可作为药物控释的载体，与其他注射剂型相比，具有长效缓释性、靶向性和可降解性。现今PLGA缓释制剂已经逐步用于多肽、蛋白质、小分子领域，并且有多达十几种长效缓释制剂已在全球上市。注射用缓释制剂在国内药物研发领域备受青睐，但是由于属于新的领域，对药理作用机制、药代动力学特点及安全性评价尤为重要。而长效缓释制剂药效的维持时间与制备缓释制剂的辅料的性能、结构、药物的理化性质等息息相关。
PLGA制剂已被批准的有微球、固体植入物和长效原位沉淀制剂。其中，由于微球制剂和长效原位沉淀制剂相对于其他剂型易于给药，因此已被广泛地使用。而凝胶作为长效原位沉淀制剂相对于微球制剂具有载药量大、易于制备、药效更持久的特点。
原位沉淀制剂对辅料PLGA的脂溶性、水溶性及皮下降解速度有一定要求，皮下注射长效原位沉淀制剂的药物释放与PLGA的降解有线性关系，所以研究PLGA的降解尤为重要。PLGA在体内的降解速率由丙交酯和乙交酯的比例决定，如美国专利US4938763和US532419，描述了由乳酸或乳酸羟基羧酸共聚物制成的聚合物做成的药物组合，沉淀下来的固形物降解时间由聚合物中丙交酯和乙交酯的比例决定。目前常规PLGA多为羧基封端和酯封端，即如下两种简易结构模型：A.HO(端羟基)-PLGA-COOH(端羧基)；B.HO(端羟基)-PLGA-COOCxHy(酯基封端)。结构A和B分别具有高水溶性和高脂溶性，在同等分子量下，结构A在皮下快速降解，结构B在人体降解速率过慢。虽然A和B合成后的PLGA降解速率可通过PLGA中A和B的比例调节，但由于这种聚合物的结构为直线型(如下式所示)，不能有效包合药物，载药量小，组合物注射到体内，溶剂流走后，固形物的突释大，既浪费了药物，又对人体产生不良的反应。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种星型丙交酯乙交酯共聚物(具有二臂或多臂结构)，聚合物以AB2、AB3、AB4、AB5或AB6的形式形成网状空间结构，采用烷二醇或饱和多元醇封端(具有末端羟基但基本上没有末端羧基和酯基)，这种结构的聚合物作为药物缓释载体应用时，能更好地控制药物的突释。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种星型丙交酯乙交酯共聚物(简称星型PLGA)，是通过以下方法制备得到的：以丙交酯、乙交酯为单体，以烷二醇或饱和多元醇为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，熔融聚合，即得丙交酯乙交酯共聚物，重均分子量在2W～5W，聚合物中丙交酯的重量比为50％～87％，乙交酯的重量比为13％～50％。反应式如下所示。
以己二醇为例(x取值范围：50～100；y取值范围：280～560)：
以季戊四醇为例(x取值范围：85～170；y取值范围：476～952)：
进一步地，所述烷二醇选自1,3-丙二醇、己二醇；所述饱和多元醇选自丙三醇(甘油)、季戊四醇、山梨醇、甘露醇。
进一步地，所述丙交酯、乙交酯的重量比为1～9:1。
进一步地，所述烷二醇或饱和多元醇的用量为单体总质量的1％～6％。
进一步地，所述催化剂辛酸亚锡的用量为单体总质量的0.2％。
进一步地，具体的操作步骤为：取丙交酯、乙交酯和引发剂，混合，加入适量溶剂溶解，减压蒸馏去除溶剂，加入辛酸亚锡，在氮气氛围、130～210℃条件下反应6～8小时，得到粘稠液体，通过有机溶剂重结晶，即得星型PLGA。
进一步地，所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷。
进一步地的，所述重结晶所用的有机溶剂选自氯仿、***、二氯甲烷、乙醇。
所述星型丙交酯乙交酯共聚物作为药物缓释载体的用途。
所述星型丙交酯乙交酯共聚物在制备缓释药物制剂中的应用。
进一步地，所述缓释药物制剂为皮下注射长效缓释制剂(凝胶)。
进一步地，所述缓释药物制剂中的药物为***类药物，选自醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林等。
一种皮下注射长效缓释制剂(凝胶)，其组分包括药物、星型丙交酯乙交酯共聚物和溶剂，其中，所述药物为***类药物，选自醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林等；载药量(即药物与载体星型丙交酯乙交酯共聚物的重量比)为5％～15％。
进一步地，所述溶剂选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)。
所述皮下注射长效缓释制剂的制备方法为：将星型丙交酯乙交酯共聚物和溶剂混合混匀，静置去除气泡，然后加入药物，混匀，即得。
进一步地，所述星型丙交酯乙交酯共聚物与溶剂的用量配比关系为：1g星型丙交酯乙交酯共聚物:8～12ml溶剂。
进一步地，所述皮下注射长效缓释制剂中还含有稀释剂(用于稀释凝胶使用，使药物混合更为均匀)，所述稀释剂选自0.9％氯化钠溶液，0.5％羧甲基纤维素钠溶液，0.1％吐温80溶液。
本发明的星型丙交酯乙交酯共聚物，以AB2、AB3、AB4、AB5或AB6的形式形成网状空间结构，作为药物缓释载体应用时，能更好地控制药物的突释，突释相比羧基封端PLGA小，对人体炎症反应影响较小；相比酯基封端PLGA，更能迅速达到目标药物浓度(血药浓度达不到预期可能会导致药效降低)。相比微球载药，载药量大，制备工艺简洁，缓释效果更持久。本发明通过研究发现，PLGA的降解与其分子量有直接关系，随着星型PLGA分子量的提高，分子链间空间位阻降低，共聚物分子层稳定性增强，对药物的包封率提高，药物降解速率明显减慢，进而达到更好地缓释效果。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。
附图说明
图1：实施例1与对比例1体外释放曲线对比示意图。
图2：实施例2与对比例1体外释放曲线对比示意图。
图3：实施例3与对比例2体外释放曲线对比示意图。
图4：实施例1、2、3体外释放曲线对比示意图。
图5：人体体内血药浓度曲线对比示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
实施例1制备丙交酯乙交酯共聚物(三臂)
称量60g丙交酯单体、40g乙交酯单体和2.6g丙三醇，倒入三口烧瓶中，加入200ml甲苯搅拌，80℃减压蒸馏除去溶剂，称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，170℃反应7小时后得到粘稠液体，经氯仿溶解、***沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为三臂的星型PLGA，收率为66.84％，重均分子量15081，数均分子量8739，单体比例LA％＝51.58％，GA％＝48.42％。
制备载药凝胶：将上述制备的1.0g的PLGA与10ml的NMP置于烧杯中，在室温下500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，去除气泡，加入药物100mg醋酸亮丙瑞林，平放，左右互推200次以使混合均匀，即得。
通过溶出度试验模拟体内释放，溶出度试验的具体操作：按照高效液相色谱法(通则0512)，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈:水(60:40)为流动相，紫外检测器，波长240nm，柱温35℃，流速1.0ml/min。取对照品适量，加乙腈制成0.2mg/ml的贮备溶液，取该贮备溶液，加介质稀释制成40μg/ml的对照溶液。分别取对照溶液以及供试品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算各个时间点的累积释放量。
对比例1制备丙交酯乙交酯共聚物(羧基封端)
称量20g丙交酯单体、5g乙交酯单体和0.15g羟基乙酸，加入三口烧瓶中，加入150ml二氯甲烷搅拌，常温下减压蒸馏除去溶剂；称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，170℃反应7小时后得到粘稠液体，用二氯甲烷溶解、乙醇沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为丙交酯乙交酯共聚物(羧基封端)，重均分子量21077，数均分子量13281，单体比例LA％＝73.56％，GA％＝26.44％。
制备载药样品：将上述制备的1.0g的丙交酯乙交酯共聚物(羧基封端)与10ml的NMP置于烧杯中，在室温下500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，去除气泡，加入药物100mg醋酸亮丙瑞林，平放，左右互推200次以使混合均匀，即得。
实验1
实施例1制备的载药凝胶，与对比例1所制载药样品进行药物释放对比考察，结果如图1所示，可以看出对比例1中药物释放72h时，药物累计释放度已达到80％以上，而实施例1中药物释放至120h时累计释放度才达到80％，说明实施例1中样品可以更长效释放药物分子。实施例1中样品重均分子量为15081，对比例1中样品重均分子量为21077，两者之间分子量相差较大，造成控释效果提高的原因可能为PLGA的分子量差异或者是封端剂不同造成的。
实施例2制备丙交酯乙交酯共聚物(四臂)
称量22.5g丙交酯单体、2.5g乙交酯单体和1.5g季戊四醇，倒入三口烧瓶中，加入200ml二氯甲烷搅拌，常温下减压蒸馏除去溶剂，称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，180℃反应7小时后得到粘稠液体，经二氯甲烷溶解、乙醇沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为四臂的星型PLGA，收率为86.17％，重均分子量20642，数均分子量11598，单体比例LA％＝86.55％，GA％＝13.45％。
制备载药凝胶：将上述制备的1.0g的PLGA与10ml的NMP置于烧杯中，在室温下500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，去除气泡，加入药物100mg醋酸亮丙瑞林，平放，左右互推200次以使混合均匀，即得。
实验2
实施例2制备的载药凝胶，与对比例1所制载药样品进行药物释放对比考察，结果如图2所示，实施例2中药物释放较对比例1释放时间有大幅度延长，且两者之间分子量相差不足1000，说明在此分子量量级下，实施例2制得的醇基封端的PLGA样品可以更长效地缓释药物分子。
实施例3制备丙交酯乙交酯共聚物(六臂)
称量60g丙交酯单体、18g乙交酯单体和0.16g甘露醇，倒入三口烧瓶中，加入80ml甲苯搅拌，80℃减压蒸馏除去溶剂，称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，190℃反应7小时后得到粘稠液体，经氯仿溶解、乙醇沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为六臂的星型PLGA，收率为76.84％，重均分子量37155，数均分子量21989，单体比例LA％＝55.34％，GA％＝44.66％。
制备载药凝胶：将上述制备的1.0g的PLGA与10ml的NMP置于烧杯中，在室温下500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，去除气泡，加入药物100mg醋酸亮丙瑞林，平放，左右互推200次以使混合均匀，即得。
对比例2制备丙交酯乙交酯共聚物(酯基封端)
称量20g丙交酯单体、5g乙交酯单体和0.28g正十二醇，加入三口烧瓶中，加入150ml二氯甲烷搅拌，常温下减压蒸馏除去溶剂；称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，190℃反应7小时后得到粘稠液体，用二氯甲烷溶解、乙醇沉淀三次，真空干燥的白色半透明状固体，重均分子量36837，数均分子量21419，单体比例LA％＝84.59％，GA％＝15.41％。
制备载药样品：将上述制备的1.0g的丙交酯乙交酯共聚物(酯基封端)与10ml的NMP置于烧杯中，在室温下500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，去除气泡，加入药物100mg醋酸亮丙瑞林，平放，左右互推200次以使混合均匀，即得。
实验3
实施例3制备的载药凝胶，与对比例2所制载药样品进行药物释放对比考察，结果如3所示。实施例3中药物释放较对比例2释放时间有大幅度延长，且两者之间分子量相差不足1000，说明在3W～4W分子量量级下，实施例3制得的样品相对于对比例2酯基封端制得的PLGA仍然可以更长久地释放药物分子。
实施例1、2、3体外释放曲线对比如图4所示。由图可知，实施例1中星型PLGA聚合物重均分子量为15081，实施例2中星型PLGA聚合物重均分子量为20642，实施例3中星型PLGA聚合物重均分子量为37155，三个实施例在不同时间点的药物累计释放度差异明显，实施例3的分子量越高，其药物累计释放度最低，可以更长效的缓释药物，而实施例1分子量最低，其药物累计释放度最高，其缓释效果最差。
实验4
取上述实施例1、2、3、对比例1、2制备的载药凝胶样品一支，注入15ml的PBS缓冲液(pH7.4)中，于第0、1、2、3、7、14、18、21、25、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91、98天取样检测，HPLC(280nm)外标法测定，计算累计溶出，进而计算人体内血药浓度。人体体内血药浓度曲线如图5所示。
药代动力学比较实施例和对比例的研究结果表明，在3个月的持续时间内，实施例1、2、3与对比例1、2相比，亮丙瑞林血药浓度存在明显差异。由图5可以看出，从第7天开始实施例1、2、3的血药浓度水平明显高于对比例1、2，并且从后续实验的血药浓度监控可以看出实施例中血药浓度更为平缓且一直明显高于对比例，说明本发明制备的载药凝胶相对于常规PLGA制得的载药样品，可以更有效稳定地释放药物分子。
由上述实施例可见，本发明的丙交酯乙交酯共聚物，制备成注射型载药缓控释制剂，突释相比羧基封端PLGA小，可以更有效地控制突释带来的注射部位的炎症反应，安全地释放药物；相比酯基封端PLGA更能迅速达到目标药物浓度(血药浓度达不到预期可能会导致药效降低)，快速高效地实现治疗作用。
给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.星型丙交酯乙交酯共聚物的制备方法，其特征在于：以丙交酯、乙交酯为单体，以烷二醇或饱和多元醇为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂，熔融聚合，即得丙交酯乙交酯共聚物，其重均分子量在2W～5W，聚合物中丙交酯的重量比为50％～87％，乙交酯的重量比为13％～50％。
2.根据权利要求1所述的星型丙交酯乙交酯共聚物的制备方法，其特征在于：所述丙交酯、乙交酯的重量比为1～9:1；
所述烷二醇选自1,3-丙二醇、己二醇；所述饱和多元醇选自丙三醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇；
所述烷二醇或饱和多元醇的用量为单体总质量的1％～6％；
所述催化剂辛酸亚锡的用量为单体总质量的0.2％。
3.根据权利要求1或2所述的星型丙交酯乙交酯共聚物的制备方法，其特征在于：取丙交酯、乙交酯和引发剂，混合，加入溶剂溶解，减压蒸馏去除溶剂，加入辛酸亚锡，在氮气氛围、130～210℃条件下反应6～8小时，得到粘稠液体，通过有机溶剂重结晶，即得星型PLGA。
4.根据权利要求3所述的星型丙交酯乙交酯共聚物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷；
所述有机溶剂选自氯仿、***、二氯甲烷、乙醇。
5.根据权利要求3所述的星型丙交酯乙交酯共聚物的制备方法，其特征在于：取60g丙交酯单体、40g乙交酯单体和2.6g丙三醇，倒入三口烧瓶中，加入200ml甲苯搅拌，80℃减压蒸馏除去溶剂，称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，170℃反应7小时后得到粘稠液体，经氯仿溶解、***沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为三臂的星型PLGA，重均分子量15081，数均分子量8739，单体比例LA％＝51.58％，GA％＝48.42％；
或：取22.5g丙交酯单体、2.5g乙交酯单体和1.5g季戊四醇，倒入三口烧瓶中，加入200ml二氯甲烷搅拌，常温下减压蒸馏除去溶剂，称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，180℃反应7小时后得到粘稠液体，经二氯甲烷溶解、乙醇沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为四臂的星型PLGA，重均分子量20642，数均分子量11598，单体比例LA％＝86.55％，GA％＝13.45％；
或：取60g丙交酯单体、18g乙交酯单体和0.16g甘露醇，倒入三口烧瓶中，加入80ml甲苯搅拌，80℃减压蒸馏除去溶剂，称取0.2％当量的辛酸亚锡，加入三口烧瓶中，氮气置换3次，190℃反应7小时后得到粘稠液体，经氯仿溶解、乙醇沉淀三次，真空干燥得白色半透明状固体，即为六臂的星型PLGA，重均分子量37155，数均分子量21989，单体比例LA％＝55.34％，GA％＝44.66％。
6.利用权利要求1～5中任一项所述的制备方法制备得到的星型丙交酯乙交酯共聚物。
7.权利要求6所述的星型丙交酯乙交酯共聚物作为药物缓释载体的用途，或在制备缓释药物制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述缓释药物制剂为皮下注射长效缓释制剂；所述缓释药物制剂中的药物为***类药物，选自醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林。
9.一种皮下注射长效缓释制剂，其特征在于：包括药物、权利要求6所述的星型丙交酯乙交酯共聚物和溶剂，其中，所述药物为***类药物，选自醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林；载药量为5％～15％。
10.根据权利要求9所述的皮下注射长效缓释制剂，其特征在于：所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮；
所述星型丙交酯乙交酯共聚物与溶剂的用量配比关系为：1g星型丙交酯乙交酯共聚物:8～12ml溶剂。
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Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6111033A (en) * | 1996-04-23 | 2000-08-29 | Kinerton, Limited | Acidic polylactic polymers |
| US20040138333A1 (en) * | 2001-03-12 | 2004-07-15 | Kim Kyeong Anh | Method for preparing biodegradable polyester and itself prepared thereby |
| CN1927906A (zh) * | 2006-09-25 | 2007-03-14 | 南开大学 | 生物可降解星型结构聚乙丙交酯载药微球及其制备方法 |
| CN101273963A (zh) * | 2007-11-22 | 2008-10-01 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含激素类抗癌药的温控缓释注射剂 |
| CN103159959A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-19 | 清华大学深圳研究生院 | 一种m-plga-tpgs星型两亲性共聚物及其制备方法与应用 |
| CN105154058A (zh) * | 2015-09-02 | 2015-12-16 | 中国石油集团渤海钻探工程有限公司 | 多臂星形共聚物作为压裂用转向剂的用途及其制备方法 |
| CN111019107A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-17 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种多支链聚乙丙交酯的制备方法 |
| CN112156170A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-01 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
| CN114288384A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-08 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺 |
-
2022
- 2022-06-17 CN CN202210687989.2A patent/CN114940746B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6111033A (en) * | 1996-04-23 | 2000-08-29 | Kinerton, Limited | Acidic polylactic polymers |
| US20040138333A1 (en) * | 2001-03-12 | 2004-07-15 | Kim Kyeong Anh | Method for preparing biodegradable polyester and itself prepared thereby |
| CN1927906A (zh) * | 2006-09-25 | 2007-03-14 | 南开大学 | 生物可降解星型结构聚乙丙交酯载药微球及其制备方法 |
| CN101273963A (zh) * | 2007-11-22 | 2008-10-01 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含激素类抗癌药的温控缓释注射剂 |
| CN103159959A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-19 | 清华大学深圳研究生院 | 一种m-plga-tpgs星型两亲性共聚物及其制备方法与应用 |
| CN105154058A (zh) * | 2015-09-02 | 2015-12-16 | 中国石油集团渤海钻探工程有限公司 | 多臂星形共聚物作为压裂用转向剂的用途及其制备方法 |
| CN111019107A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-17 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种多支链聚乙丙交酯的制备方法 |
| CN112156170A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-01 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
| CN114288384A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-08 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 欧阳春平;王;赵顺新;宋存先;张政朴;: "八臂星形共聚物8-PLGA的合成", 合成化学, no. 05, pages 620 - 622 * |
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