CN113546060B - 一种纳曲酮微球 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳曲酮微球,其制备方法包括以下步骤:将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中,得到含药聚合物溶液;将所述含药聚合物溶液和水相使用微流控装置进行混合,形成O/W型乳剂后,搅拌条件下去除乳液中的有机溶剂;其中,所述水相中含有稳定剂,所述稳定剂与水相的比例为0.1%~5%(w/v);挥净有机溶剂后,将以上所得的分散体系加至水中进行固化,得到所述纳曲酮微球。本发明所述的微球改善了传统制备方法制备的微球粒径分布不均一、微球形态不规整、释放突释高等缺点。并且,本发明所述的微流控技术的粒子合成过程工艺参数高度可控,有利于微球的生产放大。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种纳曲酮微球。
技术背景
纳曲酮是阿片受体桔抗剂,药效学与纳洛酮的作用相似,对κ-,δ-,μ-等阿片受体均有阻断作用,能明显的减弱或完全阻断阿片受体,甚至反转由静脉注射阿片类药物所产生的作用。因此它能阻断再吸毒品时的效应,防止或减少复吸。结构式见下式。
纳曲酮制剂以片剂为主,疗程持续半年且须日服50mg。因此疗程较长,同时对肝脏有一定毒性。为了提高患者顺应性,研制纳曲酮的长效微球具有较广泛的应用前景。微球是通过将药物溶解或分散在聚合物材料中而形成的骨架型的实体,其粒径范围在1~250μm之间。一般制备成混悬剂供注射或口服用。药物微球化后具有以下特点:掩盖药物不良气味,提高药物的稳定性,减少对胃的刺激或减少药物在胃内的失活,使液态药物固态化便于贮存或再制成其他剂型,控制药物释放速率等。
常见的微球制备方法有喷雾干燥法、乳化-溶剂蒸发法、热熔挤出法和相分离法。CN200710099359.9专利使用O/W型乳化-固化法制备了包封率较高的纳曲酮微球,其保护的微球含纳曲酮碱基10%~50%,聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)50~90%,聚乙烯醇(PVA)0.1%~10%;根据何广安等(CN02145144.3)报道的结果,使用单乳化溶剂挥发法制备微球,按照35%投料所制备得到的纳曲酮微球包封率为75%,然而微球均一性和形态较差。因此,传统工艺目前仍然存在一些缺点,如批次之间重现性差、粒径分布多分散不均一、微球形态难以控制、不同性质药物的包埋能力存在差异、制备过程繁琐、生产效率低等。
发明内容
针对上述不足,本发明的目的是提供一种纳曲酮微球,其制备方法简单快速,可以有效解决纳曲酮微球均一性差、形态不规整等问题。
为了实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种纳曲酮微球,由以下步骤制成:
a:将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中,得到含药聚合物溶液;其中,纳曲酮与可降解聚合物的质量比固定为1:1.97,可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为2.5%~50%(w/v);
b:将稳定剂溶于水中,得到外水相;其中,稳定剂的浓度为0.5%~5%(w/v);
c:将所述含药聚合物溶液和水相分别作为平流泵的A、B泵溶液,设置平流泵的A、B泵一定流速,经微流控装置生成O/W型乳液,并在搅拌状态下去除乳液中的有机溶剂;其中,设定A相流速:B相流速为1:2~1:5,两相经过平流泵以恒定流速通过管路进入微混合器中混合形成乳剂,乳剂收集后进行有机溶剂的挥发;
d:在搅拌条件下,将步骤c所得的分散体系加至水中进行固化,得到所述纳曲酮缓释微球;其中所述分散体系与水的体积比为1:2~1:100,室温下以300~500rpm速度搅拌固化4h。
进一步地,上述一种纳曲酮微球,在步骤a中,所述含疏水链段的可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)和聚己内酯(PCL)中的一种或几种。
进一步地,上述一种纳曲酮微球,在步骤a中,所述含疏水链段的可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),其相对分子质量为5000~100000,其中,聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50~85:15。
优选地,上述一种纳曲酮微球,所述PLGA相对分子质量为12000~90000,更优选为12000~21000。
优选地,上述一种纳曲酮微球,所述PLGA中聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50~75:25,更优选为75:25。
进一步地,上述一种纳曲酮微球,在步骤a中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮和四氢呋喃中的一种或几种。
优选地,上述一种纳曲酮微球,所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮。
进一步地,上述一种纳曲酮微球,在步骤a中,所述含疏水链段的可降解聚合物占含药聚合物溶液总质量的0.5~20%(w/v);优选为2.5~20%,当聚合物浓度过低时,药物容易在制备过程中泄漏,影响微球的制备。
进一步地,上述一种纳曲酮微球,在步骤b中,所述稳定剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酯20、聚山梨酯80(吐温80)、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠的一种或几种。
优选地,上述一种纳曲酮微球,所述稳定剂为聚乙烯醇PVA和吐温80,PVA与水相的比例优选为0.5%~5%(w/v);更优选为1%(w/v)。吐温80与水相的比例优选为0.1%~0.3%(w/v);更优选为0.1%(w/v)。
进一步地,在步骤c中,A相流速为与B相流速为1:3;微流控的A、B泵的流速范围为1~100mL/min,更优选为A相流速为6mL/min,B相流速为18mL/min,两相流速比直接影响到液滴粒径大小,当AB相设定如上速率时,制得的微球封包率最高,均一性好、形态规整。
进一步地,步骤b的所述分散体系与水的体积比为1:2~1:50;进一步优选为1:25,当设定为如此的体积比时,制得的微球封包率高。
进一步地,步骤c中微流控制器的内孔直径在50μm~2mm之间,优选为100μm~1mm。微流控制器的内孔直径直接影响最终微球的粒径。
进一步的,本发明制备的纳曲酮微球的平均粒径为50~100μm。口服粒径小于200μm的微囊或微球时,在口腔内无异物感,较小的粒径具有较大比表面积,相对载药量大。
进一步地,本发明制备的纳曲酮微球,其中的药物可以缓慢释放一个月。
进一步的,本发明制备的纳曲酮微球在制备阿片受体桔抗剂中的用途。
上述方案表明,本发明至少具有以下有益效果:本发明通过将纳曲酮与含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中,将稳定剂溶于水中形成外水相,将形成的油相和外水相分别作为微流控的A、B相溶液,设置A、B泵一定流速一定比例,经微流控装置生成O/W型乳液,并在搅拌状态下去除乳液中的有机溶剂;再用水进一步固化得到纳曲酮微球;本发明制备的纳曲酮微球具有封包率高,缓释效果好,粒径均一,形态圆整,重现性好的优点;同时本发明所公开的制备方法生产成本低,效率高。
附图说明
图1-6依次为实施例2、4、5、8、9、12的乳剂显微图;
图7为实施例4制得的微球的扫描电镜图(左200×,右为400×);
图8为实施例9制得的微球的扫描电镜图(左200×,右为400×);图9为实施例4、5、9和12所制备的纳曲酮微球体外累积释放曲线;图10为实施例9所制备的纳曲酮微球体进行动物实验时血药浓度释放曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例以及测试例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
1.对比制备例
以下方法为传统的乳化溶剂挥发法制备微球,进行实施例1-7的制备,为对比例。
称取203.2mg纳曲酮和400mg聚合物溶于有机溶剂中形成含有纳曲酮的聚合物溶液,采用传统方法即乳化溶剂挥发法制备微球,在搅拌状态下将其滴加至含有稳定剂的水相中形成O/W乳剂,将乳剂在室温下加入至固化水中继续搅拌4h以挥发有机溶剂,其中,搅拌速率为300-500rpm。挥净有机溶剂后静置,待悬浮物沉底后,移去上清液,用水洗涤三次,离心收集微球,冻干。处方见下表1。
表1不同对比实施例的处方
对比实施例的微球粒径及包封率:
粒径:取实施例1~7制备的微球适量,分成三份,各用适量0.1%的吐温80水溶液混悬,用激光粒度分布仪测定微球粒径。
包封率:配制0.1mol/L的盐酸溶液,称量30mg的纳曲酮微球,放入10mL的离心管中,加入6mL 0.1mol/L的盐酸溶液,涡旋仪以5的强度震荡3min;离心机离心,12000rpm,15min,取净上清液,进行高效液相分析,即可得游离药物浓度;沉淀加入2mL二氯甲烷溶解后,转移至50mL容量瓶中并使用二氯甲烷定容,摇匀,从中量取1mL样品溶液于西林瓶中,加入4mL的0.1mol/L的盐酸溶液,涡旋仪以5的强度震荡3min,水浴温度40℃挥发DCM,挥净二氯甲烷后,离心机离心,10000rpm,10min,取上清至50或100mL的容量瓶中,用盐酸定容混匀后,进行高效液相分析,即得包载药物浓度。结果如表2所示,包封率的计算公式如下:
表2对比实施例的微球粒径及包封率
实施例 | 平均中位径(μm) | 包封率(%) |
1 | 48.96 | 67.65 |
2 | 42.64 | 64.98 |
3 | 41.46 | 65.23 |
4 | 78.60 | 75.63 |
5 | 79.26 | 75.24 |
6 | 72.23 | 65.67 |
7 | 69.54 | 67.65 |
由表2结果分析,传统方法制备的微球粒径差异较大,包封率低,从上述实验数据还可以看出,相同聚合物的条件下,PLGA的浓度对微球的包封率影响较大,浓度高时,聚合物溶液可较好地包裹药物,从而提高包封效率;在对比其他因素,如稳定剂种类、固化倍数等因素后,本研究确定对比实施例4中的优选条件,作为本发明实施例的条件将其运用在微流控技术中。
2.本发明制备例
一种纳曲酮微球,由以下步骤制成:
a:将2.03g纳曲酮和4g含疏水链段的可降解聚合物溶于二氯甲烷中,得到含药聚合物溶液;可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为2.5%~50%(w/v);
b:将稳定剂PVA溶于水中,得到外水相;其中,稳定剂的浓度为1%~5%(w/v);
c:将所述含药聚合物溶液和水相分别作为平流泵的A、B泵溶液,设置平流泵的A、B泵一定流速,经微流控装置生成O/W型乳液,并在搅拌状态下去除乳液中的有机溶剂;其中,设定A相流速:B相流速为1:2~1:5,两相经过平流泵以恒定流速通过管路进入微混合器中混合形成乳剂,乳剂收集后进行有机溶剂的挥发。
d:在搅拌条件下,将步骤c所得的分散体系加至水中进行固化,得到所述纳曲酮缓释微球;其中所述分散体系与水的体积比为1:2~1:100,室温下以300~500rpm速度搅拌固化4h。
处方按照下表3所述。
表3本发明实施例的处方
参照对比例的方法测定本发明制备例中的微球粒径及包封率,结果见下表4所述。
表4本发明实施例的微球粒径及包封率
实施例 | 平均中位径(μm) | 包封率(%) |
8 | 78.96 | 78.65 |
9 | 76.34 | 89.23 |
10 | 77.60 | 85.93 |
11 | 61.60 | 85.21 |
12 | 92.26 | 87.51 |
13 | 71.23 | 82.01 |
14 | 67.21 | 84.00 |
15 | 84.96 | 86.61 |
16 | 62.00 | 82.90 |
17 | 79.71 | 71.02 |
18 | 68.00 | 69.53 |
由表4可知,本发明所述的方法制备的微球粒径较为均一,包封率高,大部分超过药典规定的80%的包封率。
3.测试例1
乳剂形态及微球表观形态。
取实施例2、4、5、8、9、12制备微球过程中的乳剂,用显微镜观察其乳滴形态,结果见附图1~6。由附图1~6可见,相比对比例,本发明所述方案制备的实施例8、9、12的乳剂粒径均一且适中。
取实施例4和9制备的微球适量,使用扫描电子显微镜观察微球的表面形态,结果见附图7和8,由附图7、8可见,实施例9,也就是本发明所述方案制备的纳曲酮缓释微球粒度较为均一,微球圆整,形态良好。
4.测试例2
纳曲酮微球累积释放曲线
微球体外释放介质为含有0.02%Tween 20的PBS(pH7.4)缓冲液,释放体积为50mL;取50mg的实施例4、5、9和12所制备的微球,放入50mL锥形瓶中,加入50mL释放介质,按照4h、1d、2d、3d、7d、14d、21d、28d……时间点取样1mL,离心(12000rpm,15min)取上清液进行高效液相分析取700μL进样,剩下微球用300μL新鲜介质重新混悬将其放回50mL的锥形瓶中继续震荡释放,每7天更换全部释放介质。计算累积释放百分率,绘制累积释放百分率-时间的释放曲线图,结果见附图9。
从图中可以看出使用传统制备方法,即实施例4和5所得的微球突释高,微球释放曲线差,而相比之下,使用本发明所述的微流控的工艺参数所制备的微球,即实施例9和12所得的微球中,药物缓慢从微球中释放出来,突释低,释放曲线平缓,可持续缓慢释放一个月,体外释放情况良好。
5.测试例3
纳曲酮微球动物体内血药浓度测试。
比格犬3只,体质量约12kg,禁食12h后取最佳实施例9制备的纳曲酮微球,按11.9mg/kg剂量以臀部肌肉深部注射方式注射到比格犬体内,给药前取空白血,给药后于4、24、48、72、168、336、504、672、840、960h从前肢静脉取血3mL,置加有肝素的试管中,4000r/min离心10min,分取血浆,进行高效液相分析,检测血中纳曲酮的浓度,绘制血药浓度释放曲线图,如附图10所示,本发明公开的纳曲酮微球在动物体内具有非常良好的缓释效果。如果将本发明所述的纳曲酮微球微球用于制备阿片受体桔抗剂,则可以明显的减少服药次数。
以上实施例和测试例的结果显示,本发明使用微流控技术,优化了微流控的参数,改善了传统制备方法制备的微球粒径分布不均一、微球形态不规整、释放突释高等缺点。并且,本发明所述的微流控技术的粒子合成过程工艺参数高度可控,有利于微球的生产放大。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进,这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种纳曲酮微球,其特征在于,由以下步骤制成:
a:将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷溶剂中,得到含药聚合物溶液;其中,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物相对分子质量为12000,聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75:25;纳曲酮与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比固定为1:1.97,聚乳酸-羟基乙酸共聚物在二氯甲烷中的浓度为2.5%~20%(w/v);
b:将稳定剂PVA溶于水中,得到外水相;其中,稳定剂的浓度为1%~5%(w/v);
c:将所述含药聚合物溶液和水相分别作为平流泵的A、B泵溶液,设置平流泵的A、B泵一定流速,经微流控装置生成O/W型乳液,并在搅拌状态下去除乳液中的有机溶剂;其中,设定A相流速:B相流速为1:3,微流控制装置的内孔径为500μm,微流控管路压力为0 MPa;两相经过平流泵以恒定流速通过管路进入微混合器中混合形成乳剂,乳剂收集后进行有机溶剂的挥发;
d:在搅拌条件下,将步骤c所得的分散体系加至水中进行固化,得到所述纳曲酮缓释微球;其中所述分散体系与水的体积比为1:2~1:100,室温下以300~500 rpm速度搅拌固化4h。
2.如权利要求1所述的纳曲酮微球在制备阿片受体桔抗剂中的用途。
3.一种纳曲酮微球,其特征在于,由以下步骤制成:
a:将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于二氯甲烷溶剂中,得到含药聚合物溶液;其中,所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物相对分子质量为12000,聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75:25;纳曲酮与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比固定为1:1.97,聚乳酸-羟基乙酸共聚物在二氯甲烷中的浓度为2.5%~20%(w/v);
b:将稳定剂PVA溶于水中,得到外水相;其中,稳定剂的浓度为1%~5%(w/v);
c:将所述含药聚合物溶液和水相分别作为平流泵的A、B泵溶液,设置平流泵的A、B泵一定流速,经微流控装置生成O/W型乳液,并在搅拌状态下去除乳液中的有机溶剂;其中,设定A相流速:B相流速为1:3,微流控制装置的内孔径为800μm,微流控管路压力为0 MPa;两相经过平流泵以恒定流速通过管路进入微混合器中混合形成乳剂,乳剂收集后进行有机溶剂的挥发;
d:在搅拌条件下,将步骤c所得的分散体系加至水中进行固化,得到所述纳曲酮缓释微球;其中所述分散体系与水的体积比为1:2~1:100,室温下以300~500 rpm速度搅拌固化4h。
4.如权利要求3所述的纳曲酮微球在制备阿片受体桔抗剂中的用途。
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