CN115006372A - 一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法。具体地，本发明公开了一种载药量显著提高、可吸入给药的肺部吸入多孔微球，以该微球载药可显著改善所负载药物的肺靶向性和疗效。本发明还公开了所述微球的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法。
背景技术
尼莫地平是一种二氢吡啶钙离子拮抗剂，能够选择性的作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量；对于各种脑组织缺血引起的损害，如缺血性脑血管痉挛、缺血性神经障碍高血压等具有保护和治疗作用。尼莫地平在增大剂量后，可以一方面降低血压，同时不降低脑血流量。此外，尼莫地平对神经元具有直接作用，能够改变神经元的功能，对缺氧和电休克引起的记忆障碍有改善作用，在抗抑郁、保护和促进记忆、促进智力恢复方面也有一定的作用。
尼莫地平在肝脏的首过效应较为显著，口服生物利用度仅为5-10％，有效血药浓度为7ng/mL，血药浓度达峰时间为0.5-2.0h，半衰期为1-2h，彻底消除时间约为8.5h。半衰期较短导致传统给药途径下尼莫地平的有效作用时间较短，需要频繁给药，不利于患者提高用药依从性。
《中国高血压指南》建议优先使用长效降压药物，以有效控制24小时血压，更有效预防心脑血管并发症发生，因此尼莫地平的降压效果被限制。
传统的缓释、控释剂型多为口服制剂，服药方便，但口服给药往往会发生肝的首过效应，降低药物在体内的血药浓度。肺吸入给药则可将药物直接送达肺部，无肝脏首过效应发生，生物利用度高，并明显降低药物用量，提高治疗效果。但肺吸入途径对原料的要求较高，空气动力学直径需在5μm左右，表观直径大于10μm；而市面上常见吸入器转运效率低；并且肺部存在的固有清除途径(吞噬细胞等)，从而限制了肺部给药制剂的发展。微球给药***突破了普通剂型给药途径的限制，可以根据药物的作用部位，即药物分子的靶标，进行个性化设计。其中多孔微球由于其独特的孔道结构而具有较为理想空气动力学性质，便于吸入给药，提高药物在肺部的沉积量，延长药物的作用时间。而且多孔微球的结构具有较大的孔体积和比表面积，药物可吸附在其表面或进入孔道内部，通过孔的大小的调整可以调控药物释放速度。
目前比较常用的微球生产方法包括乳化溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法及微流控技术等，大部分方法均对设备具有较高要求。最常用的方法是乳化溶剂挥发法，此方法常见为单一有机溶剂，进行水包油再包水方法制备多孔微球，且制孔剂难以彻底除去，尺寸不可控，孔径往往较大，载药量也较低，通常在10％以下，最终影响微球制成缓释制剂的药效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载药量显著提高、可吸入给药的肺部吸入多孔微球，以该微球载药可显著改善所负载药物的肺靶向性和疗效。
本发明的第一方面，提供了一种肺部吸入多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
1)提供一油相溶液、一水相溶液、第一表面活性剂溶液和第二表面活性剂溶液，其中，
所述油相溶液包含低沸点有机溶剂和溶于其中的生物降解高分子聚合物和疏水性药物；
所述水相溶液包含水和溶于其中的无机盐致孔剂；
所述第一表面活性剂溶液包含水和第一表面活性剂；
所述第二表面活性剂溶液包含水和第二表面活性剂；
2)混合所述油相溶液和所述水相溶液，得到第一混合液；
3)冰水浴下超声处理所述第一混合液，得到第二混合液；
4)将所述第二混合液加入所述第一表面活性剂溶液中，得到第三混合液；
5)搅拌处理所述第三混合液，将所得溶液加入所述第二表面活性剂溶液，继续搅拌，得到第四混合液；
6)离心处理所述第四混合液，将所得固体产物水洗并冷冻干燥，得到所述微球。
在另一优选例中，所述低沸点有机溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、或其混合溶剂。
在另一优选例中，所述低沸点有机溶剂为氯仿和二氯甲烷的混合溶剂。
在另一优选例中，所述低沸点有机溶剂中，氯仿和二氯甲烷的体积比为1：3-8，较佳地1：3-6，更佳地1：4-5。
在另一优选例中，所述生物降解高分子聚合物选自下组：聚L-丙交酯PLLA、聚DL-丙交酯PDLLA、聚丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚己二酸PBAT、聚酯类PBS、PBSA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基烷酸酯PHA、纤维素、壳聚糖、淀粉、改性淀粉、或其组合。
在另一优选例中，所述油相溶液中，所述生物降解高分子聚合物与所述低沸点有机溶剂的质量体积比为50-120mg/ml，较佳地65-105mg/ml，更佳地75-90mg/ml。
在另一优选例中，所述疏水性药物为尼莫地平。
在另一优选例中，所述油相溶液中，所述生物降解高分子聚合物和所述疏水性药物的质量比为4-20，较佳地5-15，更佳地5-10。
在另一优选例中，所述无机盐致孔剂选自下组：碳酸氢铵、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钙、或其组合。
在另一优选例中，所述水相溶液中，所述无机盐致孔剂的浓度为7.5-60mg/ml，较佳地15-45mg/ml，更佳地20-40mg/ml。
在另一优选例中，所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂独立地选自下组：PVA、司盘Span、吐温Tween、或其组合。
在另一优选例中，所述第一表面活性剂溶液的体积浓度为1-5％，较佳地2-4％，更佳地3％。
在另一优选例中，所述第二表面活性剂溶液的体积浓度为0.1-0.8％，较佳地0.2-0.5％，更佳地0.3-0.4％。
在另一优选例中，步骤2)中，所述油相溶液和所述水相溶液的混合体积比为1:6-1:20，较佳地1:9-1:15，更佳地1:10。
在另一优选例中，步骤3)中，所述超声处理的处理时间为0.5-10min，较佳地1-3min。
在另一优选例中，步骤4)中，所述第二混合液和所述第一表面活性剂溶液的混合体积比为1:3-1:10，较佳地1:3-1:8，更佳地1:4-1:6。
在另一优选例中，步骤5)中，所述所得溶液和所述第二表面活性剂溶液的混合体积比为1:4-1:10，较佳地1:5-1:8，更佳地1:6-1:7。
在另一优选例中，步骤5)中，所述搅拌处理的处理转速为1000-2000rpm，较佳地1200-1800rpm，更佳地1400-1600rpm；和/或
所述搅拌处理的处理时间为3-30min，较佳地5-15min，更佳地7-10min。
在另一优选例中，步骤5)中，所述继续搅拌的处理转速为150-600rpm，较佳地200-500rpm，更佳地250-400rpm；和/或
所述继续搅拌的处理时间为1-24h，较佳地3-15h，更佳地5-10h。
在另一优选例中，所述离心处理的处理转速为2000-4000rpm，较佳地2500-3500rpm，更佳地2800-3200rpm。
本发明的第二方面，提供了一种肺部吸入多孔微球，所述微球的表观直径为10-15um；
所述微球的空气动力学直径为4-6um；
所述微球具有多孔结构；
所述微球的多孔结构以生物降解高分子聚合物作为载体，且所述微球在其表面和/或内部负载疏水性药物。
在另一优选例中，所述微球的表观直径为10-12um。
在另一优选例中，所述微球的空气动力学直径为4.5-5.5um。
在另一优选例中，所述微球的孔隙率为88％-98％，较佳地94％-96％。
在另一优选例中，所述微球的粒径均一，粒径偏差在10％以内，优选5％以内。
在另一优选例中，所述微球表面具有皮肤膜。
在另一优选例中，所述微球的平均孔径为0.5-2.5um，较佳地0.5-1.5um，更佳地0.5-1.0um。
在另一优选例中，所述微球的孔径均一，孔径偏差在10％以内，优选5％以内。
在另一优选例中，所述微球是采用本发明第一方面所述方法制备的。
在另一优选例中，所述微球内部的孔是互通的。
在另一优选例中，所述生物降解高分子聚合物选自下组：聚L-丙交酯PLLA、聚DL-丙交酯PDLLA、聚丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚己二酸PBAT、聚酯类PBS、PBSA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基烷酸酯PHA、纤维素、壳聚糖、淀粉、改性淀粉、或其组合；和/或
所述疏水性药物为尼莫地平。
在另一优选例中，所述微球的载药量为10-25％，较佳地12-20％，更佳地15-20％。
在另一优选例中，所述微球的包封率为90-99.5％，较佳地95-99.5％，更佳地98-99.5％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是实施例3所得微球的SEM结果。
图2是实施例3所得微球的PXRD图。
图3是实施例1-3所得微球的累计释药曲线图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过优化工艺获得了一种载药量显著提高、可吸入给药的肺部吸入多孔微球，以该微球载药可显著改善所负载药物的肺靶向性和疗效。在此基础上，发明人完成了本发明。
微球及其制备方法
本发明提供一种载尼莫地平的肺部吸入多孔微球及其制备方法。本发明制造方法工艺简单，所得多孔微球分散性良好，无聚集结块现象。本发明以降压药物尼莫地平为模型药物，聚乳酸羟基乙酸(PLGA)为载体，以碳酸氢铵为致孔剂，采用改良复乳溶剂挥发法，制备PLGA多孔微球。本发明的关键点在于通过选择不同油相溶剂的配比，获得更高的载药量。本发明优化条件后得到的PLGA微球表观直径在10-15μm左右，空气动力学直径在4-6μm左右，最高载药量为16％，包封率为98％。本发明所制备低密度多孔PLGA微球，载药量较高，可吸入给药，有望提高尼莫地平的肺靶向性，提高其降压疗效并降低毒副作用。
本发明所述的一种载尼莫地平多孔微球的制备方案是通过以下步骤实施的：
1)将生物降解高分子聚合物和疏水性药物溶于低沸点有机溶剂，获得油相溶液；将无机盐致孔剂溶于水，在冰水浴条件下加入到油相溶液中，超声，获得初乳。
2)将初乳在搅拌条件下加入到含有表面活性剂的水溶液中，搅拌速度减小，继续倒入低浓度表面活性剂水溶液。
3)将步骤2获得溶液持续搅拌，待有机溶剂挥发后，离心水洗处理，然后去除上清液，冷冻干燥获得载药多孔微球。
其中，生物降解高分子材料可选自聚L-丙交酯(PLLA)、聚DL-丙交酯(PDLLA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中至少一种。制孔高分子材料可为碳酸氢铵和/或碳酸氢钠。低沸点有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶剂。
较优的，步骤1)中生物降解高分子材料和原料药质量比20:1-5:1。
更优的，致孔剂浓度为7.5-60mg/ml；超声时间0.5-4min。
上述步骤2)中，搅拌条件优选为：温度15-20℃，搅拌速度200-500rpm，搅拌5-24h；进一步的，离心处理的条件为：在2000-4000rpm转速下离心9-15min。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述微球具有显著提升的载药量，可显著提升所负载药物的肺靶向性和疗效；
(2)所述制法工艺简单；
(3)所述微球分散性良好，无聚集结块现象；
(4)所述微球缓释效果较好，可维持2-3天，有望降低所负载药物的毒副作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1载尼莫地平普通微球的制备
1)先将240mgPLGA固体溶于3ml二氯甲烷溶液中，再将24mg尼莫地平溶于其中，混合后冰水浴超声1min，再倒入15ml的3％PVA溶液中。
2)在20℃下用机械搅拌(1500rpm)处理混合溶液7min，再倒入100ml0.3％PVA溶液，继续搅拌(300rpm)超过5小时。
3)将混合溶液离心，转速为3000rpm，水洗3次，将沉淀物冷冻干燥，获得载尼莫地平的多孔微球。
实施例2以二氯甲烷为油相溶剂的多孔载尼莫地平微球制备
1)先将240mgPLGA固体溶于3ml二氯甲烷溶液中，再将24mg尼莫地平溶于其中，称取30mg碳酸氢铵溶于1ml去离子水，取300μl碳酸氢铵溶液与二氯甲烷溶液混合后冰水浴超声1min，再倒入15ml的3％PVA溶液中。
2)在20℃下用机械搅拌(1500rpm)处理混合溶液7min，再倒入100ml 0.3％PVA溶液，继续搅拌(300rpm)超过5小时。
3)将混合溶液离心，转速为3000rpm，水洗3次，将沉淀物冷冻干燥，获得载尼莫地平的多孔微球。
实施例3以氯仿为油相溶剂的多孔载尼莫地平微球制备
1)先将240mgPLGA固体溶于3ml氯仿溶液中，再将24mg尼莫地平溶于其中，称取30mg碳酸氢铵溶于1ml去离子水，取300μl碳酸氢铵溶液与氯仿溶液混合后冰水浴超声1min，再倒入15ml的3％PVA溶液中。
2)在20℃下用机械搅拌(1500rpm)处理混合溶液7min，再倒入100ml 0.3％PVA溶液，继续搅拌(300rpm)超过5小时。
3)将混合溶液离心，转速为3000rpm，水洗3次，将沉淀物冷冻干燥，获得载尼莫地平的多孔微球。
实施例4 48mg投药的单一溶剂的多孔载尼莫地平微球制备
1)先将240mgPLGA固体溶于3ml二氯甲烷或氯仿溶液中，再将48mg尼莫地平溶于其中，称取30mg碳酸氢铵溶于1ml去离子水，取300μl碳酸氢铵溶液与二氯甲烷或氯仿溶液混合后冰水浴超声1min，再倒入15ml的3％PVA溶液中。
2)在20℃下用机械搅拌(1500rpm)处理混合溶液7min，再倒入100ml 0.3％PVA溶液，继续搅拌(300rpm)超过5小时。
3)在搅拌过程中有药物晶体析出，附着于微球表面。
实施例5 48mg投药的混合溶剂的多孔载尼莫地平微球制备
1)先将240mgPLGA固体溶于3ml二氯甲烷和氯仿混合溶液(体积配比为90:10、70:30、60:40、50:50、30:70、40:60、10:90)中，再将48mg尼莫地平溶于其中，称取30mg碳酸氢铵溶于1ml去离子水，取300μl碳酸氢铵溶液与油相溶液混合后冰水浴超声1min，再倒入15ml的3％PVA溶液中。
2)在20℃下用机械搅拌(1500rpm)处理混合溶液7min，再倒入100ml 0.3％PVA溶液，继续搅拌(300rpm)超过5小时。
3)在搅拌过程中有药物晶体析出，附着于微球表面。
实施例6 48mg投药的固定比例混合溶剂为油相溶剂的多孔载尼莫地平微球制备
1)先将240mgPLGA固体溶于3ml二氯甲烷和氯仿混合溶液(体积配比为80:20)中，再将48mg尼莫地平溶于其中，称取30mg碳酸氢铵溶于1ml去离子水，取300μl碳酸氢铵溶液与油相溶液混合后冰水浴超声1min，再倒入15ml的3％PVA溶液中。
2)在20℃下用机械搅拌(1500rpm)处理混合溶液7min，再倒入100ml 0.3％PVA溶液，继续搅拌(300rpm)超过5小时。
3)将混合溶液离心，转速为3000rpm，水洗3次，将沉淀物冷冻干燥，获得载尼莫地平的多孔微球。
对实施例6中的多孔载尼莫地平微球做扫描电子显微镜(SEM)分析，进行表面与截面扫描，操作和分析步骤如下：
将微球粘贴在双面胶上，贴附于铜板载样台上，HITACHIE 1020喷金器喷金后用S-3400N型扫描电子显微镜观察微球的表面形态。多孔载尼莫地平微球的SEM图如附图1所示。载药多孔微球粒径分布均匀，表面附有一层皮肤膜，内部多孔且联通。
对实施例6中的多孔载尼莫地平微球进行粒度分析，操作和分析步骤如下：
采用马尔文MS2000进行PLGA混悬液粒径测样，结合振实密度计算空气动力学直径Da。将样品填充于液相进样玻璃小瓶(2mL)中，从一定高度(约14mm)按规定次数(20次)落下，装紧粉末并不断添加直至填满，刮平，准确测定粉末质量及玻璃小瓶容积,两者相除即得粉末的密度ρ。结果如表1所示。
式中，ρ是实际粒子密度，ρa是单位粒子密度(ρa＝1g/cm3)，dg是实际粒子的几何平均粒径。
表1实施例6粒径分布表
| 名称 | D(0.1) | D(0.5) | D(0.9) | span | ρ | Da |
| 实施例6 | 6.10μm | 11.69μm | 19.49μm | 1.15 | 0.176g/cm3 | 4.88μm |
其中，D(0.1)是指粒度累积分布(0到100％)中10％所对应的直径；
D(0.5)是指粒度累积分布(0到100％)中50％所对应的直径；
D(0.9)是指粒度累积分布(0到100％)中90％所对应的直径；
span是指SPAN＝[D(0.9)-D(0.5)]/D(0.1)。
对实施例6中的多孔载尼莫地平微球做粉末X射线衍射(PXRD)分析，操作和分析步骤如下：
采用日本理学X射线衍射仪，CuKα石墨单色器，扫描速率：20°·min-1，扫描范围：2θ＝5～45°，步长：0.02°。样品进行研磨处理。
多孔载尼莫地平微球的PXRD图如附图2所示。尼莫地平以无定型形态被包封在微球中。
对实施例6中的多孔载尼莫地平微球做核磁共振氢谱(1H NMR)分析，操作和分析如下：
采用Bruker solution NMR(400MHz)，氘代二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
尼莫地平的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(s,1H),8.00(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),5.74(s,1H),5.10(s,1H),4.94(m,J＝6.3Hz,1H),4.18(m,2H),3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.36(s,6H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.2Hz,3H).
PLGA的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.36–5.06(m,1H),4.95–4.52(m,2H),1.89–1.42(m,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,0H).
载尼莫地平多孔微球的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(s,1H),8.00(dd,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),5.65(s,1H),5.21(dd,J＝15.7,8.8Hz,20H),4.98–4.58(m,32H),4.17(m,2H),3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.37(s,6H),1.56(d,J＝6.9Hz,75H),1.25(d,J＝6.0Hz,7H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H).
多孔载药微球与尼莫地平原料药核磁峰位置一致，药物与载体材料以物理方式结合。
实施例7不同微球载药量比较
称取10mg微球于固定量二甲基亚砜溶解，乙醇沉淀PLGA，取上清液使用高效液相色谱检测浓度，测试结果如表2所示。
表2不同微球载药量及包封率表
| 名称 | 载药量 | 包封率 |
| 实施例1 | 7.63％ | 83.93％ |
| 实施例2 | 8.04％ | 88.44％ |
| 实施例4 | 7.65％ | 84.15％ |
| 实施例6 | 16.49％ | 98.92％ |
实施例8不同载药微球溶出实验比较
称取载同质量药物的微球悬浮于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，37℃，100rpm桨法测试，间隔固定时间取样，采用高效液相色谱仪测试浓度，测试结果如附图3所示。
不同载药量的多孔微球释放完全约3天，拟合符合Higuchi缓释方程。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种肺部吸入多孔微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)提供一油相溶液、一水相溶液、第一表面活性剂溶液和第二表面活性剂溶液，其中，
所述油相溶液包含低沸点有机溶剂和溶于其中的生物降解高分子聚合物和疏水性药物；
所述水相溶液包含水和溶于其中的无机盐致孔剂；
所述第一表面活性剂溶液包含水和第一表面活性剂；
所述第二表面活性剂溶液包含水和第二表面活性剂；
2)混合所述油相溶液和所述水相溶液，得到第一混合液；
3)冰水浴下超声处理所述第一混合液，得到第二混合液；
4)将所述第二混合液加入所述第一表面活性剂溶液中，得到第三混合液；
5)搅拌处理所述第三混合液，将所得溶液加入所述第二表面活性剂溶液，继续搅拌，得到第四混合液；
6)离心处理所述第四混合液，将所得固体产物水洗并冷冻干燥，得到所述微球。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述低沸点有机溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、或其混合溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物降解高分子聚合物选自下组：聚L-丙交酯PLLA、聚DL-丙交酯PDLLA、聚丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚己二酸PBAT、聚酯类PBS、PBSA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基烷酸酯PHA、纤维素、壳聚糖、淀粉、改性淀粉、或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疏水性药物为尼莫地平。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机盐致孔剂选自下组：碳酸氢铵、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钙、或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂独立地选自下组：PVA、司盘Span、吐温Tween、或其组合。
7.一种肺部吸入多孔微球，其特征在于，所述微球的表观直径为10-15um；
所述微球的空气动力学直径为4-6um；
所述微球具有多孔结构；
所述微球的多孔结构以生物降解高分子聚合物作为载体，且所述微球在其表面和/或内部负载疏水性药物。
8.如权利要求7所述微球，其特征在于，所述微球是采用权利要求1所述方法制备的。
9.如权利要求7所述微球，其特征在于，所述微球内部的孔是互通的。
10.如权利要求7所述微球，其特征在于，所述生物降解高分子聚合物选自下组：聚L-丙交酯PLLA、聚DL-丙交酯PDLLA、聚丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚己二酸PBAT、聚酯类PBS、PBSA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基烷酸酯PHA、纤维素、壳聚糖、淀粉、改性淀粉、或其组合；和/或
所述疏水性药物为尼莫地平。
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