CN114286828A - 针对靶向b细胞成熟抗原的多特异性抗体的给药方案和组合疗法 - Google Patents

针对靶向b细胞成熟抗原的多特异性抗体的给药方案和组合疗法 Download PDF

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Abstract

本披露涉及包含多特异性抗体的给药方案、配制品、和组合，所述多特异性抗体至少对B细胞成熟抗原(BCMA)和T细胞接合臂具有结合特异性；以及在治疗或预防疾病例如癌症中使用此类多特异性抗体的方法。

Description

针对靶向B细胞成熟抗原的多特异性抗体的给药方案和组合 疗法
1.序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且所述序列表通过引用以其全文特此并入。所述ASCII副本创建于2020年5月14日，名称为NOV-011USP4_SL.txt，并且大小为15,390字节。
2.通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文献出于所有目的通过引用以其全文并入本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文献出于所有目的被单独指出以通过引用并入。在本文并入的一个或多个参考文献和本披露的教导之间存在任何不一致的情况下，预期的是本说明书的教导。
3.背景技术
BCMA是在B细胞谱系的细胞上表达的肿瘤坏死家族受体(TNFR)成员。BCMA表达在具有长寿的浆细胞命运的终末分化的B细胞(包括浆细胞、浆母细胞以及活化的B细胞和记忆B细胞的亚群)上是最高的。BCMA参与介导浆细胞的存活以维持长期体液免疫。BCMA的表达已与多种癌症、自身免疫性障碍和感染性疾病有关。BCMA表达增加的癌症包括一些血液学癌症，例如多发性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤、多种白血病和胶质母细胞瘤。
多种BCMA结合分子正处于临床研发中，包括BCMA抗体-药物缀合物，例如GSK2857916(葛兰素史克公司(GlaxoSmithkline))，以及靶向BMCA和CD3的双特异性BCMA结合分子，例如PF06863135(辉瑞公司(Pfizer))、EM 901(EngMab公司)、JNJ-64007957(杨森公司(Janssen))、和AMG 420(美商安进公司(Amgen))。参见Cho等人,2018,Front Immunol.[免疫学前沿]9:1821；WO 2016/0166629。
任何基于抗体的药物(包括CD3双特异性分子)的主要安全考虑之一是其诱导危及生命的副作用(例如，细胞因子释放综合征(“CRS”))的可能性。参见Shimabukuro-Vornhagen等人,2018,J.Immunother Cancer.[癌症免疫治疗杂志]6:56。
因此，对于结合BCMA并且具有改善的安全性(例如，降低细胞因子释放)，同时仍保持高功效的多肽(例如抗体和多特异性结合分子)存在未满足的医疗需求。
此外，为了减少产生不希望的副作用(包括CRS)的机会，对结合BCMA的抗体和多特异性结合分子的适当给药存在未满足的医疗需求。
4.发明内容
本文尤其披露了使用方法，以及包含B细胞成熟抗原(BCMA)结合分子(例如，多特异性抗体，其可以是本文所述的基于免疫球蛋白的多特异性结合分子(MBM))、更具体地具有靶向BCMA表达细胞的能力以及接合T细胞(例如，通过具有CD3结合臂)的能力的BCMA结合分子的配制品、组合和组合物。所述方法、配制品、组合以及组合物由BCMA结合分子(本文中称为BSBM3)例证。因此，对“BCMA结合分子”的引用还适用于BSBM3。
本文披露了治疗或预防癌症(例如，预防癌症的复发或重现)的方法，所述方法包括按约0.25μg/kg至约1200μg/kg(例如，1μg/kg至约1000μg/kg)的剂量向受试者施用BCMA结合分子。
可以将按不同的剂量施用BCMA结合分子。例如，在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约0.5μg/kg至约20μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约0.5μg/kg至10μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约1μg/kg至10μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约5μg/kg至10μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约1μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约3μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约6μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约10μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约10μg/kg至20μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约10μg/kg至15μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约12μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约20μg/kg至约40μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约20μg/kg至约30μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约24μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约30μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约40μg/kg至约80μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约40μg/kg至约60μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约48μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约80μg/kg至约120μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约80μg/kg至约100μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约96μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约100μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约100μg/kg至约200μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约150μg/kg至约200μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约192μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约150μg/kg至约250μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约200μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约300μg/kg至约500μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约384μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约400μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约500μg/kg至约700μg/kg的剂量向受试者施用。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子按约600μg/kg的剂量向受试者施用。
可以将所述BCMA结合分子以任何有效的方式向受试者施用。在一些实施例中，将所述BCMA结合分子静脉内施用于受试者。
如果可以将所述BCMA结合分子静脉内施用于受试者，则经一定的时间跨度施用BCMA结合分子。例如，在一个实施例中，可以经2小时的跨度施用BCMA结合分子。
还可以随时间进程向受试者一次或多次施用BCMA结合分子。例如，在一个实施例中，可以将BCMA结合分子向受试者施用，每周一次持续四周。
还可以按初次剂量施用BCMA结合分子。可以在用治疗剂量(例如，治疗上有效的治疗剂量)开始治疗之前施用该初次剂量。初次剂量可以是等于或低于随后施用的治疗剂量的剂量。在一些实施例中，按初次剂量施用所述BCMA结合分子，所述初次剂量是低于第一治疗剂量的剂量。初次剂量可以单次施用，也可以分两次或更多次施用。在一些实施例中，将初次剂量分成在连续两天的两次施用。在一些实施例中，在一天中向受试者施用初次剂量的三分之一，并且在第二天向受试者施用初次剂量的三分之二。
所述BCMA结合分子还可以与副作用降低剂(例如醋氨酚和/或苯海拉明)一起施用。在一个实施例中，副作用降低剂可以与所述BCMA结合分子同时给予。在一个实施例中，可以在所述BCMA结合分子之前给予副作用降低剂。在一个实施例中，可以在所述BCMA结合分子之后给予副作用降低剂。
所述副作用降低剂在一些情况下可以减少细胞因子释放综合征(CRS)的发作或严重程度。在一个实施例中，所述副作用降低剂是糖皮质激素。在一个实施例中，所述糖皮质激素是甲基强的松龙。在一个实施例中，将甲基强的松龙按至少2mg/kg的剂量向受试者给予。在一个实施例中，所述副作用降低剂是对乙酰氨基酚、醋氨酚、抗组胺药、类固醇、抗T细胞定向疗法、或其任何组合。在另一个实施例中，所述副作用降低剂是托珠单抗、康纳单抗、或其任何组合的抗T细胞定向疗法。
已经接受或将接受所述BCMA结合分子的受试者还可以被施用第二治疗剂。在一些实施例中，受试者可以接受一种或多种第二治疗剂。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子和所述第二治疗剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
在一个实施例中，第二治疗剂是γ分泌酶抑制剂(GSI)。在一个实施例中，所述GSI是LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。在一个实施例中，所述GSI是口服施用的。在一个实施例中，所述GSI在施用BCMA结合分子之前施用。
在一个实施例中，所述第二治疗剂是免疫调节剂。在一个实施例中，所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。在一个实施例中，所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是MBG453。在一个实施例中，所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是LAG525。在一个实施例中，所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是PDR001。在一个实施例中，将所述PD-1抑制剂按约100mg的剂量每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次施用。在一个实施例中，将所述PD-1抑制剂按约400mg的剂量每四周施用一次。
可以按任何有效的方式施用所述第二治疗剂。例如，所述第二治疗剂可以口服施用。在另一个实施例中，所述第二治疗剂可以静脉内施用。
所述BCMA结合分子和/或所述一种或多种第二治疗剂可以预防或治疗癌症。在一个实施例中，所述癌症是血液癌症。在一个实施例中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，所述受试者先前已经被治疗癌症。在一个实施例中，所述受试者患有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在一个实施例中，所述受试者先前已经用至少两种在先的治疗方案进行了治疗。在一个实施例中，所述在先的治疗方案不包含多特异性抗体。在一个实施例中，所述在先的治疗方案包括免疫调节性药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抑制剂、或其任何组合。在一个实施例中，所述在先的治疗方案包括IMiD，所述IMiD是来那度胺、泊马度胺或二者。在一个实施例中，所述在先的治疗方案包括蛋白酶体抑制剂，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、或二者。在一个实施例中，所述在先的治疗方案包括抗CD38抑制剂，所述抗CD38抑制剂是抗CD38抗体。在一个实施例中，所述抗CD38抗体是达雷木单抗(daratumumab)。在一个实施例中，所述在先的治疗方案包括自体骨髓移植、BCMA CAR-T、BCMA抗体-药物缀合物、或其任何组合。
用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以具有(a)大于等于1.0g/dL的血清M蛋白；(b)大于等于200mg/24小时的尿液M蛋白；(c)大于100mg/L受累FLC的血清游离轻链(sFLC)；或(d)其任何组合。
在一些实施例中，用所述BCMA结合分子治疗的受试者没有资格用已知提供临床益处的其他抗癌方案治疗。
用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者：(a)对所述BCMA结合分子不具有严重的超敏反应史；(b)不具有先前的BCMA靶向性药剂的毒性史；(c)除正在治疗和/或预防的癌症外，没有任何其他恶性疾病；(d)没有任何活动的、已知的或疑似的自身免疫性疾病；(e)当前未接受禁用药物的治疗，所述禁用药物在用所述BCMA结合分子治疗开始之前至少一周不能中止；(f)未感染人免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)；(g)未患有包括以下各项中任何一项的心脏功能受损或临床上显著的心脏疾病：(i)临床上显著的和/或不受控的心脏病，诸如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)、不受控的高血压或临床上显著的心律失常；(ii)在筛查ECG或先天性长QT综合征时，QTcF>470msec；或(iii)在用所述BCMA结合分子治疗开始之前<3个月的急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛；(h)在所述BCMA结合分子的第一剂量之前14天内没有进行放射疗法，除了针对溶骨性病变或浆细胞瘤的局部放射疗法；(i)在所述BCMA结合分子的第一剂量前2周内未进行大手术；(j)在所述BCMA结合分子的第一剂量的7天内未使用全身性慢性类固醇疗法(≥10mg/天的强的松或等同物)，或任何免疫抑制疗法；(k)未接受任何免疫抑制性药物的全身性治疗；(l)没有≥2级的神经病，或没有来自先前疗法的还未消退至≤1级或基线的残留毒性作用；(m)除多发性骨髓瘤之外，未患有浆细胞白血病或其他浆细胞样障碍；(n)不具有以下临床实验室结果中的任何一项：(i)在治疗开始之前的7天内，没有生长因子支持的嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)<1,000/mm3；(ii)在治疗开始之前的7天内，没有输血支持的血小板计数<75,000mm3；(iii)胆红素>正常范围上限(ULN)的1.5倍；(iv)天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>ULN的3倍；或(v)根据科克罗夫特-高尔特方程(Cockcroft-Gault equation)计算的肌酸酐清除率<30ml/min；(o)在所述BCMA结合分子的第一剂量前的2周内没有需要全身性疗法的活动性感染或其他严重感染；(p)没有POEMS综合征(伴有多神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤损害的浆细胞恶液质(plasma celldyscrasia))；(q)在任何时候都没有先前的同种异体SCT；(r)在所述BCMA结合分子的第一剂量的4周内，不使用针对传染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；(s)在14天或5个半衰期内，其是比所述BCMA结合分子的第一剂量之前更短的时间，未用细胞毒性抗肿瘤药或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法进行治疗；(t)在治疗开始前≤2周，未引发造血集落刺激生长因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模拟物或红血球刺激剂；(u)在治疗之前的最后28天内，未进行用于预防感染的静脉内IG输注；(v)在治疗开始之前的2周内，没有因恶性肿瘤、或症状性CNS转移或需要局部CNS定向疗法(例如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇的剂量增加而患有活动性中枢神经***(CNS)受累；(w)未患有可能干扰治疗的严重的医学或精神疾病；(x)非怀孕或哺乳(泌乳)妇女；(y)并非有生育潜力的妇女(定义为生理上能够怀孕的妇女)，除非他们在给药期间和在所述BCMA结合分子的最后剂量后持续六个月使用有效的避孕方法(例如两种)，包括至少一种高效避孕方法，其中高效避孕方法包括但不限于i)完全禁欲，ii)女性绝育，iii)男性绝育，和(iv)使用口服、注射或植入荷尔蒙的避孕方法或放置宫内节育器(IUD)或宫内节育***(IUS)或其他形式的具有类似功效(失败率<1％)的激素避孕，例如激素***环或透皮激素避孕；并且其中其他有效的避孕方法包括屏障避孕方法，例如避孕套或闭塞帽(occlusive cap)(隔膜或子宫颈/穹窿帽(vault cap))和杀精剂(例如泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或***栓剂)；或(z)其任何组合。
在一些实施例中，持续施用所述BCMA结合分子，直至受试者经历毒性、具有通过IMWG确定的疾病进展的临床证据、和/或由治疗医师酌情决定中止治疗。
本文进一步披露了组合疗法，所述组合疗法包含BCMA结合分子和第二治疗剂。在一些实施例中，所述组合疗法可以包含两种或更多种第二治疗剂。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是γ分泌酶抑制剂(GSI)。在一些实施例中，所述GSI是LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
在一些实施例中，所述第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施例中，所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。在一些实施例中，所述TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施例中，所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。在一些实施例中，所述LAG-3抑制剂是LAG525。在一些实施例中，所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。在一些实施例中，所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
在一些实施例中，所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。在一些实施例中，所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
本文还描述了如披露的用于在治疗癌症中使用的组合疗法。在一些实施例中，所述组合疗法用于在预防癌症中使用。
在一些实施例中，本文所披露的如描述的组合疗法的用途中，用于制造用于治疗或预防癌症的药物。在一些实施例中，所述用途是用于治疗癌症。在一些实施例中，所述用途是用于预防癌症。
在一些实施例中，所述癌症是血液癌症。在一些实施例中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
本文进一步描述了药物组合物，所述药物组合物包含(a)BCMA结合分子；(b)组氨酸；(c)蔗糖；和(d)PS20。
在一些实施例中，所述组合物是液体。在一些实施例中，所述组氨酸浓度是20mM。在一些实施例中，所述蔗糖浓度是240mM。在一些实施例中，所述PS20浓度是0.04％。在一些实施例中，pH是约5.5±0.3。
本文还描述了小瓶，所述小瓶包含(a)10mg/mL的BCMA结合分子；(b)20mM组氨酸；(c)240mM蔗糖；(d)0.04％PS20；和(e)约5.5±0.3的pH。
5.附图说明
图1：称为BSBM3的BCMA结合分子的格式。
图2A-2C显示BSBM3介导的T细胞增殖、细胞因子产生、KMS11骨髓瘤细胞经由RTCC的特异性裂解。在指定浓度的BSBM3或非靶向(NT)对照抗体的存在下，将健康供体T细胞与过表达萤光素酶的KMS11细胞按1:1的比率共培养。图2A显示了用在24hr收集的细胞培养上清液，如通过MSD测定所测量的IFNγ和TNFα的水平。图2B显示了使用流式细胞术通过CD3+事件计数确定的T细胞计数，并在共培养4天后归一化为计数珠对照。图2C显示了与单独的KMS11细胞相比，通过萤光素酶活性的降低在72hr测定的％RTCC(KMS11细胞的％裂解)。显示了来自三个独立的健康供体T细胞的平均值+/-SEM，每个进行三次独立实验(总共9个生物学重复)。
图3显示RTCC测定代表最敏感的体外功能测定。针对三种不同类型的体外功能测定(RTCC、T细胞增殖和细胞因子产生)，绘制了BSBM3的EC30值(如图2所示)。每个数据点代表九个生物学重复之一(分别测试了来自三个健康供体的T细胞，每个均在三次独立实验中进行了测试)。
图4显示在RTCC测定中可溶性BCMA降低了BSBM3的活性。显示了在添加了所示可溶性BCMA的RTCC测定中BSBM3的EC30值。每个数据点代表九个生物学重复之一(分别测试了来自三个健康供体T细胞的T细胞，每个均在三次独立实验中进行了测试)。
图5显示了在人PBMC过继转移小鼠模型中BSBM3对KMS11异种移植的抗肿瘤活性。在第0天(D0)经由尾静脉注射使NSG小鼠接种KMS11细胞，在D7用PBMC过继转移，并且在D15用以下剂量的BSBM3：0.03mg/kg(三角形)、0.3mg/kg(圆形)或3.0mg/kg(菱形)进行治疗。对于对照：不含有人PBMC的荷瘤小鼠(实心圆形(increasing circles))，含有人PBMC但不进行Ab治疗的荷瘤小鼠(正方形)。从三个生物学重复中显示了一个代表性实验的结果。*p<0.05，邓尼特多重比较检验。数据表示为来自5只小鼠/组的几何平均数+/-SEM。
图6显示了BSBM3的临床试验研究方案。
图7显示了BSBM3临床试验的国际分期***。
图8显示了AL-102对KMS11细胞中BCMA脱落和膜BCMA表达水平的影响。在左Y轴上显示了来自用连续稀释的AL-102处理20小时的KMS11细胞培养上清液的可溶性BCMA水平(ng/mL)。在右Y轴上显示了这些AL-102处理的KMS11细胞表面上的抗BCMA抗体(克隆19F2)的抗体结合能力(ABC)。
图9显示了BSBM3 EC50(平均值+/-SEM)，其中AL-102的增加的浓度：1000nM，将其经8点连续稀释5倍。T细胞供体n＝3。AL-102以剂量依赖性方式增强了BSBM3的RTCC效力。
6.具体实施方式
尽管已经/将在全文中示出和描述一些实施例，但是仅以举例的方式提供了此类实施例。在不脱离本发明的情况下，多种变型、改变和替换将是本领域技术人员容易想到的。应当理解，在实践本发明时将采用本文所述的本发明实施例的各种替代方案。
本披露提供了治疗和/或预防疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含BCMA结合分子(特别是被称为BSBM3的BCMA结合分子)的组合物。在一些方面，所述方法进一步包括施用一种或多种治疗剂，例如一种或多种抗肿瘤剂。本披露进一步提供了配制品、给药、给药方案和时间表、生物标志物、药物组合和其他相关的临床特征。
根据本披露，可以与BCMA结合分子(例如BSBM3)组合使用的其他治疗剂不限于抑制性分子的抑制剂(例如检查点抑制剂)、共刺激分子的活化剂、化学治疗剂、靶向性抗癌治疗、溶瘤药、细胞毒性剂或本文披露的任何治疗剂。在一些实施例中，所述一种或多种治疗剂可以是PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞因子、A2A拮抗剂、GITR激动剂、TIM-3抑制剂、STING激动剂、和TLR7激动剂，用于治疗和/或预防患有癌症的患者/受试者。
本披露的细节阐述于下文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。
6.1.定义
如本文所用的，以下术语旨在具有以下含义：
ADCC：如本文所用的“ADCC”或“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致所述靶细胞的裂解。ADCC与结合FcγRIIIa相关；结合FcγRIIIa的提高导致ADCC活性的提高。
ADCP：如本文所用的“ADCP”或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性吞噬细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致所述靶细胞的吞噬作用。
另外的药剂：为了方便起见，与本披露的抗原结合分子组合使用的药剂在本文中被称为“另外的”药剂。
抗体：如本文所用的术语“抗体”是指免疫球蛋白家族的多肽(或多肽的组)，所述多肽(或多肽的组)能够非共价、可逆地并且特异性地结合抗原。例如，天然存在的IgG类型的“抗体”是包含由二硫键相互连接的至少两条重链(H)和两条轻链(L)的四聚体。每条重链由重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区。所述轻链恒定区由一个结构域(在本文缩写为CL)组成。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有称为框架区(FR)的较保守区。每个VH和VL由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫***的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体***的第一组分(Clq))的结合。术语“抗体”包括但不限于：单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼化(camelised)抗体、嵌合抗体、双特异性或多特异性抗体和抗独特型(抗Id)抗体(包括，例如，针对本披露的抗体的抗Id抗体)。这些抗体可以属于任何同种型/类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
将轻链和重链二者分成结构同源性区和功能同源性区。术语“恒定”和“可变”是在功能上使用。在这点上，应当理解轻链(VL)和重链(VH)部分的可变结构域均决定抗原识别和特异性。相反地，轻链(CL)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要生物学特性例如分泌、经胎盘移动性(transplacentalmobility)、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域离抗体的抗原结合位点或者氨基末端越远，它的编号越大。在野生型抗体中，可变区在N-末端并且恒定区在C-末端；CH3结构域和CL结构域实际上分别包含重链和轻链的羧基末端。
抗体片段：如本文所用的，所述术语抗体的“抗体片段”是指抗体的一个或多个部分。在一些实施例中，这些部分是抗体的一个或多个接触结构域的一部分。在一些其他的实施例中，这些部分是抗原结合片段(其保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合抗原的能力)，有时在本文中被称为“抗原结合片段”、“其抗原结合片段”、“抗原结合部分”等。结合片段的实例包括但不限于单链Fv(scFv)；Fab片段；由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，是包含两个在铰链区通过二硫桥连接的Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989,Nature[自然]341:544-546)；以及分离的互补决定区(CDR)。因此，所述术语“抗体片段”涵盖抗体的蛋白水解片段(例如，Fab和F(ab)2片段)和包含抗体(例如，scFv)的一个或多个部分的工程化的蛋白质。
抗体片段还可以掺入到单结构域抗体、大型抗体(maxibody)、微型抗体(minibody)、胞内抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、v-NAR和bis-scFv中(参见，例如，Hollinger和Hudson,2005Nature Biotechnology[自然生物技术]23:1126-1136)。可以将抗体片段移植到基于多肽例如III型纤连蛋白(Fn3)的支架中(参见美国专利号6,703,199，其描述了纤连蛋白多肽单体)。
可以将抗体片段掺入包含一对串联Fv片段(例如，VH-CH1-VH-CH1)的单链分子中，与互补的轻链多肽(例如，VL-VC-VL-VC)一起形成一对抗原结合区(Zapata等人,1995,ProteinEng.[蛋白工程]8:1057-1062；和美国专利号5,641,870)。
抗体编号***：在本说明书中，除非另外说明，对抗体结构域中编号的氨基酸残基的参考基于EU编号***。该***最初由Edelman等人,1969,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]63:78-85设计并且由Kabat等人,1991,于Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学重要性的蛋白质序列],美国国立卫生研究院美国卫生与人力资源服务部(US Department of Health and Human Services,NIH,USA)中做了详细描述。
抗原结合结构域：术语“抗原结合结构域”或“ABD”是指抗原结合分子的部分，所述抗原结合分子具有非共价地、可逆地并且特异性地结合至抗原的能力。示例性ABD包括抗原结合片段和基于免疫球蛋白的支架和基于非免疫球蛋白的支架的部分，所述支架保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合抗原的能力。如本文所用的，所述术语“抗原结合结构域”涵盖了抗体片段，所述抗体片段保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合抗原的能力。
抗原结合结构域链或ABD链：单个ABD可作为一个多肽链存在(例如，在scFv的情况下)或通过多于一个多肽链的缔合形成(例如，在Fab的情况下)。如本文所用的，所述术语“ABD链”是指存在于单一多肽链上的ABD的全部或部分。术语“ABD链”的使用旨在为了方便起见并且仅出于描述的目的，并且不意味着特定构型或生产方法。
抗原结合片段：术语抗体的“抗原结合片段”是指抗体的部分，所述抗体保留了非共价地、可逆地并且特异性地结合至抗原的能力。
抗原结合分子：术语“抗原结合分子”是指包含一个或多个抗原结合结构域的分子，例如抗体。所述抗原结合分子可包含一个或多个多肽链，例如，一个、两个、三个、四个或更多个多肽链。抗原结合分子中的这些多肽链可与彼此直接或间接缔合(例如，第一多肽链可与第二多肽链缔合，所述第二多肽链反过来可与第三多肽链缔合以形成抗原结合分子，其中所述第一和第二多肽链直接与彼此缔合，所述第二和第三多肽链直接与彼此缔合，并且所述第一和第三多肽链通过所述第二多肽链间接与彼此缔合)。
缔合：在抗原结合分子中的结构域或区的上下文中，所述术语“缔合”是指两个或更多个多肽链和/或单一多肽链的两个或更多个部分之间的功能性关系。特别地，所述术语“缔合”意指两个或更多个多肽(或单一多肽的部分)彼此缔合，例如，通过分子相互作用非共价缔合和/或通过一个或多个二硫桥或化学交联共价缔合，从而产生功能性抗原结合结构域。抗原结合分子中可能存在的缔合的实例包括(但不限于)Fc结构域中的Fc区之间的缔合、Fab或Fv中的VH区和VL区之间的缔合、以及Fab中的CH1和CL之间的缔合。
B细胞：如本文所用的，所述术语“B细胞”是指B细胞谱系的细胞，所述细胞是淋巴细胞亚型的白细胞中的一个类型。B细胞的实例包括浆母细胞、浆细胞、淋巴浆细胞样细胞、记忆B细胞、滤泡B细胞、边缘区B细胞、B-1细胞、B-2细胞、和调节B细胞。
B细胞恶性肿瘤：如本文所用的，B细胞恶性肿瘤是指B细胞的不受控增殖。B细胞恶性肿瘤的实例包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤。例如，B细胞恶性肿瘤可以是但不限于：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤、MALT的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、和原发性渗出性淋巴瘤、和浆细胞样树突状细胞瘤。
BCMA：如本文所用的，所述术语“BCMA”是指B细胞成熟抗原。BCMA(也称为TNFRSF17、BCM或CD269)是肿瘤坏死受体(TNFR)家族的成员，并且主要在终末分化的B细胞(例如记忆B细胞和浆细胞)上表达。其配体包括B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)。蛋白质BCMA由基因TNFRSF17编码。示例性BCMA序列可获得于Uniprot数据库，登录号为Q02223。
BCMA结合分子：术语“BCMA结合分子”是指特异性结合BCMA(特别地是人BCMA)的分子。BCMA结合分子的实例包括多特异性结合分子(其包含至少一个与BCMA结合的ABD)，例如，多特异性抗体、双特异性抗体和其他双特异性结合分子。本披露的具体的BCMA结合分子在本文中被称为BSBM3。
双特异性结合分子：术语“双特异性结合分子”或“BBM”是指特异性结合至两个抗原并且包含两个或更多个ABD的分子。本披露的BBM包含至少一个对BCMA具有特异性的抗原结合结构域和至少一个对不同的抗原(例如TCR复合物的组分)具有特异性的抗原结合结构域。代表性BBM示出在图1B-1AG中。BBM可包含一个、两个、三个、四个或甚至更多个多肽链。
二价：在抗原结合分子的上下文中，如本文所用的术语“二价”是指具有两个ABD的抗原结合分子。所述结构域可以是相同的或不同的。因此，二价抗原结合分子可以是单特异性或双特异性的。二价BBM包含特异性结合至BCMA的ABD和结合至另一抗原(例如，TCR复合物的组分)的另一种ABD。
BSBM3：BSMB3是指BCMA结合分子，其包含：(a)第一多肽，所述第一多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)第二多肽，所述第二多肽的氨基酸序列包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；和(c)第三多肽，所述第三多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。当共表达时，所述第一、第二和第三多肽缔合以形成具有图1所示构型的结合分子。
癌症：术语“癌症”是指以异常细胞的不受控(并且常常是迅速的)生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴***扩散到身体的其他部位。本文描述了多种癌症的实例并且所述实例包括但不限于：白血病、多发性骨髓瘤、无症状性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，例如，任何前述任何类型的BCMA阳性癌症。术语“癌性B细胞”是指正在经历或已经经历不受控增殖的B细胞。
CD3：术语“CD3”或“分化簇3”是指T细胞受体的分化簇3共受体。CD3有助于活化细胞毒性T细胞(例如，CD8+初始T细胞)和辅助性T细胞(例如，CD4+初始T细胞)并且由四条不同的链构成：一条CD3γ链(例如，Genbank登录号NM_000073和MP_000064(人))、一条CD3δ链(例如，Genbank登录号NM_000732、NM_001040651、NP_00732和NP_001035741(人))、和两条CD3ε链(例如，Genbank登录号NM_000733和NP_00724(人))。CD3的链是含有单个细胞外免疫球蛋白结构域的免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白。CD3分子与T细胞受体(TCR)和δ链缔合以形成T细胞受体(TCR)复合物，所述复合物的作用是在T淋巴细胞中产生活化信号。除非明确地另有说明，否则在本申请中对CD3的引用可以是指CD3共受体、CD3共受体复合物、或CD3共受体复合物的任何多肽链。
嵌合抗体：术语“嵌合抗体”(或其抗原结合片段)是抗体分子(或其抗原结合片段)，其中(a)所述恒定区或其部分被改变、置换或更换，使得所述抗原结合位点(可变区)与不同或改变的类型、效应子功能和/或种类的恒定区连接，或者与赋予嵌合抗体新特性的完全不同的分子(例如酶、毒素、激素、生长因素、药物等)连接；或(b)所述可变区或其部分被改变、替换或更换为具有不同或改变的抗原特异性的可变区。例如，可以通过用来自人免疫球蛋白的恒定区替代其恒定区来修饰小鼠抗体。由于被人恒定区置换，所述嵌合抗体可以保留其识别抗原的特异性，同时与原始小鼠抗体相比在人体中具有降低的抗原性。
互补决定区：如本文所用，所述术语“互补决定区”或“CDR”是指赋予抗原特异性和结合亲和力的抗体可变区内的氨基酸的序列。例如，一般来说，每个重链可变区中存在三种CDR(例如，CDR-H1、CDR-H2、和CDR-H3)，并且每个轻链可变区中存在三种CDR(CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3)。给定CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多众所周知的方案中的任一种来确定，这些方案包括由以下文献描述的那些：Kabat等人,1991,“Sequences of Proteinsof Immunological Interest”[具有免疫学重要性的蛋白质序列]，第5版，美国国立卫生研究院，公共卫生事业部，马里兰州贝塞斯达市(“卡巴特”编号方案)；Al-Lazikani等人,1997JMB 273,927-948(“乔西亚”编号方案)或其组合，和ImMunoGenTics(IMGT)编号(Lefranc,1999,The Immunologist[免疫学者],7:132-136；Lefranc等人,2003,Dev.Comp.Immunol.[发育免疫学与比较免疫学]27,55-77(“IMGT”编号方案)。在针对给定CDR区(例如，HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3)的组合卡巴特和乔西亚编号方案中，在一些实施例中，这些CDR对应于被定义为卡巴特CDR的一部分的氨基酸残基，以及被定义为乔西亚CDR的一部分的氨基酸残基。如本文所用，根据“乔西亚”编号方案定义的CDR有时也称为“高变环”。
例如，在卡巴特编号下，重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(CDR-H1)(例如，在位置35之后的一个或多个***)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)；以及轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(CDR-L1)(例如，在位置27之后的一个或多个***)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)。作为另一个实例，在乔西亚编号下，VH中的CDR氨基酸编号为26-32(CDR-H1)(例如，在位置31之后的一个或多个***)、52-56(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)；以及VL中的氨基酸残基编号为26-32(CDR-L1)(例如，在位置30之后的一个或多个***)、50-52(CDR-L2)和91-96(CDR-L3)。通过结合卡巴特和乔西亚的CDR定义，CDR包含例如人VH中的氨基酸残基26-35(CDR-H1)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)和人VL中的氨基酸残基24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)或由其组成。根据IMGT，VH中的CDR氨基酸残基编号为大约26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，并且VL中的CDR氨基酸残基编号为大约27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根据“卡巴特”编号)。在IMGT下，可以使用程序IMGT/DomainGap Align确定抗体的CDR区。通常，除非特别指出，否则所述抗体分子可包括一种或多种卡巴特CDR和/或乔西亚CDR的任何组合。
并行：术语“并行”不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，预防剂或治疗剂)，而是意指将包含抗原结合分子的药物组合物以一种顺序并在一定时间间隔内向受试者施用，使得所述分子可以与一种或多种另外的疗法一起发挥作用，以提供增加的益处(与如果以其他方式施用它们时相比)。
保守序列修饰：术语“保守序列修饰”是指不显著影响或改变BCMA结合分子或其组分(例如，ABD或Fc区)的结合特征的氨基酸修饰。此类保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。可以通过标准技术，例如定点诱变和PCR介导的诱变将修饰引入BBM中。保守氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基置换的取代。具有类似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。因此，BBM中的一个或多个氨基酸残基可以用来自相同侧链家族的其他氨基酸残基来置换，并且可测试所述改变的BBM的例如与靶分子的结合和/或有效异源二聚化和/或效应子功能。
表位：表位或抗原决定簇是抗原的部分，所述抗原可被如本文所述的抗体或其他的抗原结合部分识别。表位可以是线性的或构象型的。
效应子功能：术语“效应子功能”是指抗体分子的活性，其是由通过抗体的结构域而不是抗原结合结构域的结合介导的，通常由效应分子的结合介导的。效应子功能包括补体介导的效应子功能，其是由例如所述补体的C1组分与所述抗体的结合介导的。补体的活化在细胞病原体的调理作用和裂解中是重要的。补体的活化还刺激炎症应答并且可参与自身免疫性超敏反应。效应子功能还包括Fc受体(FcR)介导的效应子功能，其可由抗体的恒定结构域与Fc受体(FcR)的结合引发。抗体与细胞表面上的Fc受体的结合引发大量重要和不同的生物学应答，包括抗体包被的颗粒的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、ADCC、ADCP、炎性介质的释放、胎盘转运和免疫球蛋白产生的控制。抗体的效应子功能可以通过改变例如，增强或减少抗体对效应分子例如Fc受体或补体组分的亲和力来改变。通常将通过修饰效应分子结合位点来改变结合亲和力，并且在此情况下，定位感兴趣的位点并以合适的方式修饰至少部分位点是适宜的。还设想，针对效应分子的抗体上的结合位点的改变不需要显著地改变整体结合亲和力，但可以改变相互作用的几何形状，导致效应子机制无效，如在非生产性结合中一样。进一步设想的是，效应子功能还可以通过修饰不直接参与效应分子结合但是以其他方式参与效应子功能的性能的位点来改变。
Fab：如本文所用的，“Fab”或“Fab区”是指包含VH、CH1、VL、和CL免疫球蛋白结构域的多肽区。这些术语可以指单独的这一区域，或指在抗原结合分子的背景中的这一区域。
通过附接至VH结构域的CH1结构域与附接至VL结构域的CL结构域的缔合，形成了Fab结构域。所述VH结构域与所述VL结构域配对以构成Fv区，并且所述CH1结构域与所述CL结构域配对以进一步稳定结合模块。两个恒定结构域之间的二硫键可进一步稳定Fab结构域。
Fab区可通过免疫球蛋白分子的蛋白水解切割(例如，使用酶例如木瓜蛋白酶)或通过重组表达来产生。在天然免疫球蛋白分子中，通过两条不同的多肽链的缔合(例如，一条链上的VH-CH1与另一条链上的VL-CL缔合)，形成了Fab。所述Fab区典型地重组表达，典型地在两条多肽链上，尽管单链Fab在本文中也考虑在内。
Fc区：如本文所用的，所述术语“Fc区”或“Fc链”是指包含IgG分子的CH2-CH3结构域的多肽，并且在一些情况下，包括铰链。在人IgG1的EU编号中，所述CH2-CH3结构域包含氨基酸231至氨基酸447，并且所述铰链是氨基酸216至氨基酸230。因此，“Fc区”的定义包括氨基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(铰链-CH2-CH3)、或其片段。在此上下文中的“Fc片段”可含有来自N-末端和C-末端中的一者或两者的更少的氨基酸，但仍然保留了与另一Fc区形成二聚体的能力，所述能力是如使用标准方法(通常基于尺寸)可检测的(例如，非变性色谱、尺寸排阻色谱)。人IgG Fc区在本披露中具有特定的用途，并且可以是来自人IgG1、IgG2或IgG4的Fc区。
Fc结构域：术语“Fc结构域”是指一对缔合的Fc区。这两个Fc区二聚化以产生Fc结构域。Fc结构域中的两个Fc区可以是相同的(此类Fc结构域本文中被称为“Fc同型二聚体”)或彼此不同的(此类Fc结构域本文中被称为“Fc异二聚体”)。
Fv：术语“Fv”、“Fv片段”或“Fv区”是指包含处于紧密、非共价缔合(VH-VL二聚体)的抗体片段的VL和VH结构域的区域。在这一构型中，每个可变结构域的三种CDR相互作用以定义靶结合位点。通常，六种CDR赋予抗原结合分子靶标结合特异性。然而，在一些情况下，甚至单一可变结构域(或仅包含对靶标具有特异性的三种CDR的Fv的一半)也可具有识别并结合靶标的能力。在天然免疫球蛋白分子中，Fv的VH和VL位于单独的多肽链上但可以工程化为单链Fv(scFv)。术语还包括为了进一步的稳定性通过引入二硫键而工程化的Fv。
在本文中对VH-VL二聚体的引用并不旨在传达任何特定构型。例如，在scFv中，VH对于VL可以是N-末端或C-末端(如本文所讨论的，所述VH和VL典型地通过接头连接)。
半抗体：术语“半抗体”是指包含至少一个ABD或一条ABD链并且可以与包含ABD或ABD链的另一个分子通过例如二硫桥或分子相互作用(例如，Fc异二聚体之间的杵臼结构(knob-in-hole)相互作用)缔合的分子。半抗体可以由一条多肽链或多于一条多肽链(例如，Fab的两条多肽链)组成。在一个实施例中，半抗体包含Fc区。
半抗体的实例是包含抗体(例如，IgG抗体)的重链和轻链的分子。半抗体的另一实例是包含第一多肽和第二多肽的分子，所述第一多肽包含VL结构域和CL结构域，所述第二多肽包含VH结构域、CH1结构域、铰链结构域、CH2结构域、和CH3结构域，其中VL和VH结构域形成ABD。半抗体的又一实例是包含scFv结构域、CH2结构域和CH3结构域的多肽。
半抗体可能包括多于一个ABD，例如包含(以从N-末端至C-末端的顺序)scFv结构域、CH2结构域、CH3结构域、和另一scFv结构域的半抗体。
半抗体还可能包括ABD链，当与在另一个半抗体中的另一条ABD链缔合时，所述ABD链形成了完整的ABD。
因此，BBM可包含一个，更典型地两个，或甚至多于两个半抗体，并且半抗体可包含一个或多个ABD或一条或多条ABD链。
在一些BBM中，第一半抗体将与第二半抗体缔合，例如，异源二聚体化。在其他的BBM中，第一半抗体将共价连接至第二半抗体，例如通过二硫桥或化学交联。在又其他的BBM中，第一半抗体将与第二半抗体通过共价附接和非共价相互作用，例如二硫桥和杵臼结构相互作用缔合。
术语“半抗体”仅旨在用于描述性目的并且不表示特定构型或生产方法。半抗体作为“第一”半抗体、“第二”半抗体、“左”半抗体、“右”半抗体等的描述仅仅是为了方便起见和描述性目的。
臼(Hole)：在杵臼结构的上下文中，“臼(hole)”是指至少一条氨基酸侧链，其凹进第一Fc链的界面并且因此可定位在第二Fc链的相邻交界表面上的互补性“杵(knob)”中，从而稳定Fc异二聚体，并且从而例如相比于Fc同型二聚体，更有利于Fc异二聚体形成。
宿主细胞或重组宿主细胞：术语“宿主细胞”或“重组宿主细胞”是指例如，通过引入异源核酸，进行基因工程化的细胞。应当理解，这种术语不仅意指特定的受试者细胞，而且意指这种细胞的子代。因为某些变化可在后代中由于突变或环境影响而发生，这种子代可能在事实上与亲代细胞不同，但是仍然包括在如本文所用的术语“宿主细胞”范围内。宿主细胞例如在染色体外异源表达运载体上可瞬时地携带异源核酸，或例如通过将异源核酸整合进宿主细胞基因组稳定地携带异源核酸。为了表达抗原结合分子的目的，宿主细胞可以是哺乳动物来源的细胞系或具有哺乳动物样特征的细胞系，例如猴肾细胞(COS，例如，COS-1、COS-7)、HEK293、幼仑鼠肾(BHK，例如，BHK21)、中国仓鼠卵巢(CHO)、NSO、PerC6、BSC-1、人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)、SP2/0、HeLa、马-达氏牛肾(MDBK)、骨髓瘤和淋巴瘤细胞、或其衍生物和/或工程化的变体。工程化的变体包括，例如，聚糖谱(glycan profile)修饰的和/或位点特异性整合位点衍生物。
人源化：术语非人类(例如，鼠)抗体的“人源化”形式是含有衍生自非人类免疫球蛋白的最小序列嵌合抗体。在大多数情况下，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受者抗体)，其中来自受者高变区的残基被来自非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物)的具有所需特异性、亲和力和容量的高变区(供者抗体)的残基置换。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基由相应非人类残基置换。此外，人源化抗体可包含在受者抗体或供者抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能。通常，人源化抗体将包含基本上所有如下项：至少一个，典型地两个可变结构域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人类免疫球蛋白的那些高变环，且所有或基本上所有FR是人类免疫球蛋白序列的那些FR。人源化抗体任选地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)，典型地人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。相对于非人源化抗体，人源化抗体通常对人类的免疫原性较低，并且因此在某些情况下提供治疗益处。人源化抗体可以使用已知的方法产生。参见例如，Hwang等人,2005,Methods[方法]36:35；Queen等人,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]86:10029-10033；Jones等人,1986,Nature[自然]321:522-25,1986；Riechmann等人,1988,Nature[自然]332:323-27；Verhoeyen等人,1988,Science[科学]239:1534-36；Orlandi等人,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]86:3833-3837；美国专利号5,225,539；5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；和6,180,370；以及WO90/07861。另参见以下评论文章和其中引用的参考文献：Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.[当前结构生物学观点]2:593-596；Vaswani和Hamilton,1998,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.[过敏、哮喘和免疫学年鉴]1:105-115；Harris,1995,Biochem.Soc.Transactions[生化学会会刊]23:1035-1038；Hurle和Gross,1994,Curr.Op.Biotech.[当前生物技术观点]5:428-433。
人抗体：如本文所用的，所述术语“人抗体”包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区两者均衍生自人来源的序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也源自此类人序列，例如人种系序列或突变形式的人种系序列，或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如，如Knappik等人,2000.J Mol Biol[分子生物学杂志]296,57-86中所述。免疫球蛋白可变结构域(例如，CDR)的结构和位置可以使用熟知的编号方案(例如，卡巴特编号方案、乔西亚编号方案、或卡巴特和乔西亚的任何组合)来定义(参见例如，Lazikani等人,1997,J.Mol.Bio.[分子生物学杂志]273:927 948；Kabat等人,1991,Sequences ofProteins of Immunological Interest[具有免疫学重要性的蛋白质序列],第5版,NIH公开号91-3242美国卫生与人力资源服务部；Chothia等人,1987,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917；Chothia等人,1989,Nature[自然]342:877-883)。
人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机诱变或位点特异性诱变、或通过在体内体细胞突变、或保守取代来引入突变以促进稳定性或生产)。然而，如本文所用的，所述术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)种系的CDR序列已被移植到人类框架序列中的抗体。
组合：如本文所用的，“组合”施用意指在受试者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送至受试者，例如在受试者被诊断患有障碍后并且在所述障碍被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗前递送两种或多种治疗。
杵(Knob)：在杵臼结构的上下文中，“杵(knob)”是指至少一条氨基酸侧链，其从第一Fc链的表面突出并且因此可定位于第二Fc链的界面上的互补性“臼”中，从而稳定所述Fc异二聚体，并且从而例如相比于Fc同型二聚体，更有利于Fc异二聚体形成。
杵臼(Knobs and holes)(或杵臼结构(knobs-into-holes))：Fc异源二聚化的一个机制在本领域中通常称为“杵臼(knobs and holes)”、或“杵臼结构(knob-in-holes)”、或“杵臼结构(knobs-into-holes)”。这些术语是指产生空间影响以有利于Fc异二聚体(相比于Fc同型二聚体)形成的氨基酸突变，如以下所描述，例如Ridgway等人,1996,ProteinEngineering[蛋白质工程]9(7):617；Atwell等人,1997,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]270:26；和美国专利号8,216,805。杵臼结构突变可以与其他策略组合以改善异源二聚化。
单克隆抗体：如本文所用的，所述术语“单克隆抗体”是指衍生自相同遗传来源的多肽，包括抗体、抗体片段、分子(包括BBM)等。
单价：如本文所用的，在抗原结合分子的上下文中，所述术语“单价”是指具有单一抗原结合结构域的抗原结合分子。
多特异性结合分子：术语“多特异性结合分子”或“MBM”是指特异性结合至至少两个抗原并包含两个或更多个ABD的抗原结合分子。所述ABD可各自独立地是抗体片段(例如，scFv、Fab、纳米抗体)、配体、或非抗体衍生的结合物(例如，纤连蛋白、Fynomer、DARPin)。
突变或修饰：在多肽的伯氨基酸序列的上下文中，所述术语“修饰”和“突变”是指相对于参考多肽多肽序列中的氨基酸取代、***、和/或缺失。另外，所述术语“修饰”进一步涵盖对氨基酸残基的改变，例如通过化学缀合(例如，药物或聚乙二醇部分的化学缀合)或翻译后修饰(例如，糖基化)。
核酸：术语“核酸”在本文中可与术语“多核苷酸”互换使用，并且是指呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。术语涵盖含有已知核苷酸类似物或修饰的骨架残基或连接的核酸，核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，具有与参考核酸相似的结合特性，并且以类似于参考核苷酸的方式代谢。此类类似物的实例包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、和肽-核酸(PNA)。
除非另外说明，否则特定的核酸序列还隐含地涵盖其经保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)和互补序列以及明确指示的序列。具体地，如下文详述，简并密码子取代可以通过产生如下序列而实现，在这些序列中，一个或多个所选择的(或全部)密码子的第三位被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代(Batzer等人,(1991)Nucleic Acid Res.[核酸研究]19:5081；Ohtsuka等人,(1985)J.Biol.Chem.[生物化学杂志]260:2605-2608；和Rossolini等人,(1994)Mol.Cell.Probes[分子与细胞探针]8:91-98)。
可操作地连接：术语“可操作地连接”是指两个或更多个肽或多肽结构域或核酸(例如，DNA)区段之间的功能性关系。在融合蛋白或其他多肽的上下文中，所述术语“可操作地连接”意指连接两个或更多个氨基酸区段从而产生功能多肽。例如，在抗原结合分子的上下文中，单独的ABM(或ABM的链)可以通过肽接头序列可操作地连接。在编码融合蛋白的核酸，例如抗原结合分子的多肽链的上下文中，“可操作地连接”意指连接两个核酸使得由所述两个核酸编码的氨基酸序列保持在框内。在转录调节的上下文中，所述术语是指转录调节序列与转录序列的功能性关系。例如，如果启动子或增强子序列在适当的宿主细胞或其他表达***中刺激或调节编码序列的转录，则所述启动子或增强子序列可操作地连接至编码序列。
多肽和蛋白质：术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用来指氨基酸残基的聚合物。术语涵盖氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。另外，所述术语涵盖例如通过一个或多个侧链或末端的合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循环排列、环化、连接至其他分子的接头、融合至蛋白质或蛋白质结构域、和添加肽标签或肽标记来衍生化的氨基酸聚合物。
识别：如本文所用的，所述术语“识别”是指发现并与其表位相互作用(例如，结合)的ABD。
单链Fab或scFab：术语“单链Fab”和“scFab”意指多肽，所述多肽包含抗体重链可变结构域(VH)、抗体恒定结构域1(CH1)、抗体轻链可变结构域(VL)、抗体轻链恒定结构域(CL)和接头，使得所述VH和VL与彼此缔合并且所述CH1和CL与彼此缔合。在一些实施例中，抗体结构域和接头在N-末端至C-末端的方向上具有以下顺序之一：a)VH-CH1-接头-VL-CL，b)VL-CL-接头-VH-CH1，c)VH-CL-接头-VL-CH1或d)VL-CH1-接头-VH-CL。所述接头可以是具有至少30个氨基酸，例如，32个和50个之间的氨基酸的多肽。所述单链Fab通过CL结构域和CH1结构域之间的天然二硫键稳定化。
同时或并行递送：在一些实施例中，当第二治疗的递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称为“同时递送”或“并行递送”。在每一种情况的一些实施例中，治疗因组合施用而更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效，例如使用更少的第二治疗观察到等效的作用，或者第二治疗将症状减少更大的程度，或者观察到对第一治疗而言类似的情况。在一些实施例中，与一种治疗不存在的情况下递送另一种治疗所观察到的结果相比，递送使得症状或与所述障碍相关的有他参数减少更多。两种治疗的作用可以部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可以使得当递送第二治疗时，递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
单链Fv或scFv：本文中的“单链Fv”或“scFv”是指通常使用本文所讨论的ABD接头共价附接至可变轻结构域的可变重结构域，以形成scFv或scFv结构域。scFv结构域可以是处于从N-末端至C-末端的任一方向(VH-接头-VL或VL-接头-VH)。关于scFv的综述，参见Plückthun，于The Pharmacology of Monoclonal Antibodies[单克隆抗体药理学],第113卷,Rosenburg和Moore编,(1994)Springer-Verlag[施普林格],纽约,第269-315页。
特异性地(或选择性地)结合：术语“特异性地(或选择性地)结合”至抗原或表位是指结合反应，其决定着蛋白质和其他生物制剂的异质群体中同源抗原或表位的存在。本披露的抗原结合分子或ABD典型地具有小于5x10-2M、小于10-2M、小于5x10-3M、小于10-3M、小于5x10-4M、小于10-4M、小于5x10-5M、小于10-5M、小于5x10-6M、小于10-6M、小于5x10-7M、小于10- 7M、小于5x10-8M、小于10-8M、小于5x10-9M、或小于10-9M的解离速率常数(KD)(koff/kon)，并且以比其结合至非特异性抗原(例如，HSA)的亲和力大至少两倍(并且更典型地，至少20倍、至少50倍或至少100倍)的亲和力结合至靶抗原。结合亲和力可以使用Biacore、SPR或BLI测定来测量。
术语“特异性结合”不排除跨物种反应性。例如，“特异性结合”至来自一个物种的抗原的抗原结合模块(例如，抗体的抗原结合片段)还可“特异性结合”至一个或多个其他的物种中的所述抗原。因此，此类跨物种反应性本身不改变抗原结合模块作为“特异性”结合物的分类。在某些实施例中，特异性结合至人类抗原的抗原结合结构域与一个或多个非人哺乳动物物种，例如，灵长类动物物种(包括但不限于食蟹猴(Macaca fascicularis)、普通猕猴(Macaca mulatta)、和豚尾猴(Macaca nemestrina)中的一个或多个)或啮齿动物物种(例如，小鼠(Mus musculus))具有跨物种反应性。在其他实施例中，所述抗原结合结构域不具有跨物种反应性。
受试者：术语“受试者”包括人类和非人类动物。非人类动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物如非人类灵长类、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。除非指出时，否则所述术语“患者”或“受试者”在本文中可互换地使用。
VH结构域的串联：如本文所用的，所述术语“VH结构域(或VH)的串联”是指一串VH结构域，其由抗体的许多相同的VH结构域组成。VH结构域中的每一个(除了串联的末端的最后一个)的C-末端均连接至(使用或不使用接头)另一个VH结构域的N-末端。串联具有至少2个VH结构域，并且在一些实施例中，BBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10个VH结构域。VH的串联可通过使用重组方法(使用或不使用接头)以所希望的顺序连接每个VH结构域的编码核酸(这确保了所述核酸被制备为单一多肽链)来产生。所述串联中的第一VH结构域的N-末端被定义为所述串联的N-末端，而所述串联中的最后的VH结构域的C-末端被定义为所述串联的C-末端。
VL结构域的串联：如本文所用的，所述术语“VL结构域(或VL)的串联”是指一串VL结构域，其由抗体的许多相同的VL结构域组成。VL结构域中的每一个(除了串联的末端的最后一个)的C-末端连接至(使用或不使用接头)另一个VL的N-末端。串联具有至少2个VL结构域，并且在一些实施例中，BBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10个VL结构域。VL的串联可通过使用重组方法(使用或不使用接头)以所希望的顺序连接每个VL结构域的编码核酸(这确保了所述核酸被制备为单一多肽链)来产生。所述串联中的第一VL结构域的N-末端被定义为所述串联的N-末端，而所述串联中的最后的VL结构域的C-末端被定义为所述串联的C-末端。
靶抗原：如本文所用的，“靶抗原”是指非共价地、可逆地并且特异性地被抗原结合结构域结合的分子。
治疗有效量：“治疗有效量”是指以必要的剂量并且持续必要的时间段有效实现所需治疗结果的量。
治疗(Treat、Treatment和Treating)：如本文所用的，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指由于一个或多个抗原结合分子的施用而产生的增殖性障碍的进展、严重程度和/或持续时间的减轻或改善，或者增殖性障碍的一种或多种症状(例如，一种或多种可辨别的症状)的改善。在一些实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指改善增殖性障碍的至少一种可测量的物理参数，例如肿瘤的生长，这不一定是患者可辨别的。在其他实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指通过例如稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如稳定物理参数来生理地，或通过两者，抑制增殖性障碍的进展。在其他实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞计数。
肿瘤：术语“肿瘤”可与本文中的术语“癌症”互换使用，例如，两个术语均涵盖实体和液体瘤，例如弥漫型或循环肿瘤。如本文所用，所述术语“癌症”或“肿瘤”包括恶化前以及恶性癌症和肿瘤。
可变区：如本文所用的，“可变区”或“可变结构域”是指免疫球蛋白的区，其包含基本上由Vκ、Vλ、和/或VH基因(这些基因分别组成了κ、λ、和重链免疫球蛋白遗传基因座)中的任一种编码的一个或多个Ig结构域并且含有赋予抗原特异性的CDR。“可变重结构域”可与“可变轻结构域”配对以形成抗原结合结构域(“ABD”)。另外，每个可变结构域包含三个高变区(“互补决定区”、“CDR”)(可变重结构域为CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3并且可变轻结构域为CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)和四个框架区(FR)，其从氨基末端至羧基末端以如下顺序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
运载体：术语“运载体”意指能够转运与其连接的另一多核苷酸的多核苷酸分子。一种类型的运载体是“质粒”，其是指环状双链DNA环，其中可以连接附加的DNA区段。另一种类型的运载体是病毒运载体，其中附加的DNA区段可以连接到病毒基因组中。某些运载体能够在引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌运载体和附加型哺乳动物运载体)。其他运载体(例如，非附加型哺乳动物运载体)可以在引入宿主细胞中后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些运载体能够指导与它们可操作地连接的基因的表达。此类的运载体在本文中被称为“重组表达运载体”(或简称为“表达运载体”)。通常，在重组DNA技术中有用的表达运载体通常呈质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“运载体”可互换使用，因为质粒是最常用的运载体形式。然而，本披露旨在包括这种其他形式的表达运载体如病毒运载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，它们具有相同的功能。
VH：术语“VH”是指抗体的免疫球蛋白重链(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的重链)的可变区。
VL：术语“VL”是指免疫球蛋白轻链(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的轻链)的可变区。
VH-VL或VH-VL对：在参考VH-VL对时，无论位于相同的多肽链或不同的多肽链上，所述术语“VH-VL”和“VH-VL对”是为了方便起见使用，并且不旨在传达任何特定的方向，除非上下文中做了另外的说明。因此，包含“VH-VL”或“VH-VL对”的scFv可具有处于任何方向的VH和VL结构域，例如，VH位于VL的N-末端或VL位于VH的N-末端。
6.2.BCMA结合分子
本披露提供了BCMA结合分子的治疗方案和配制品。优选的BCMA结合分子是与BCMA和CD3结合的多特异性结合分子(例如，多特异性抗体)，更具体地是双特异性结合分子(例如，双特异性抗体)。
在特别优选的实施例中，所述BCMA结合分子是本文中被称为BSBM3的分子。BSBM3具有靶向BCMA的Fab结构域和靶向CD3的单链Fv(scFv)结构域。BSBM3由三种多肽组成，当所述三种多肽在相同的细胞中表达时形成如图1所示的两个半抗体。第一半抗体，由与具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链多肽缔合的、具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链多肽组成，包含与CD19结合的Fab结构域。第二半抗体，由具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链多肽组成，包含与CD3结合的scFv结构域。BSBM3的Fc结构域包含取代基，所述取代基消除与人Fcγ受体的结合，以便于降低经由FcR(Fc受体)介导的交联的非选择性T细胞活化的风险。不受理论的束缚，据信由于未经修饰的FcRn(新生儿Fc受体)的亲和力，Fc结构域赋予了IgG样体内持久性。也据信，不受理论的束缚，BSBM3的多个分子与多发性骨髓瘤(MM)细胞上的BCMA和T细胞上的T细胞受体(TCR)复合物的CD3亚基的同时结合导致TCR交联和细胞溶解性免疫突触的形成，这导致T细胞的活化和MM细胞的特异性裂解。
6.3.药物组合物
本披露的BCMA结合分子可以配制为包含所述BCMA结合分子的药物组合物，例如所述药物组合物含有一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。为了制备包含本披露的BCMA结合分子的药物或无菌组合物，可以将BCMA结合分子制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。
例如，BCMA结合分子的配制品可以通过将BCMA结合分子与生理上可接受的载体、赋形剂、或稳定剂以例如冻干粉剂、浆液、水溶液、洗剂或悬浮液的形式混合来制备(参见例如，Hardman等人,2001,Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics[Goodman和Gilman的治疗的药理学基础],McGraw-Hill[麦格劳-希尔集团],纽约,纽约州；Gennaro,2000,Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司[Lippincott,Williams,andWilkins],纽约,纽约州；Avis等人(编辑),1993,Pharmaceutical Dosage Forms:GeneralMedications[药物剂型：一般药物],马塞尔·德克尔公司[Marcel Dekker],纽约州；Lieberman等人(编辑),1990,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets[药物剂型：片剂],马塞尔·德克尔公司[Marcel Dekker],纽约州；Lieberman等人(编辑),1990,Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems[药物剂型：分散系],马塞尔·德克尔公司[Marcel Dekker],纽约州；Weiner和Kotkoskie,2000,Excipient Toxicity andSafety[赋形剂毒性和安全性],马塞尔·德克尔公司[Marcel Dekker,Inc.],纽约州)。
对于静脉内配制品，所述BCMA结合分子可以与一种或多种赋形剂一起配制。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子与氨基酸一起配制。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子与糖一起配制。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子与表面活性剂一起配制。在一个实施例中，将所述BCMA结合分子与水一起配制。在一些实施例中，将所述BCMA结合分子与氨基酸、糖或表面活性剂中的一种或多种一起配制。
在一些实施例中，所述氨基酸可以是组氨酸。在一些实施例中，所述糖可以是蔗糖。在一些实施例中，所述表面活性剂可以是聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20(“PS20”)，也被称为吐温20。
因此，本披露提供了如下药物组合物，所述药物组合物包含BCMA结合分子和(a)氨基酸，例如组氨酸；(b)糖，例如蔗糖；(c)表面活性剂，例如PS20；或(d)前述任意两种或全部的组合。对于肠胃外(例如静脉内)施用，药物组合物可以是液体药物组合物。
组氨酸的适合的浓度范围在从10mM至50mM。在一个实施例中，组氨酸的浓度是20mM。
蔗糖的适合的浓度范围在从150mM至300mM。在一个实施例中，蔗糖的浓度是240mM。
PS20的适合的浓度范围在从0.02％至0.06％。在一个实施例中，PS20的浓度是0.04％。
可以将药物组合物冻干并在合适体积的液体中重构，以获得用于施用的包含例如上述浓度的组氨酸、蔗糖和PS20中的一种或多种的溶液。
在一些实施例中，所述配制品的pH可以是酸性的。例如，在一个实施例中，所述配制品的pH可以是约5.0至约6.5。在一个实施例中，所述配制品的pH可以是约5.0至约6.0。在一些实施例中，所述配制品的pH可以是约5.5。
用于肠胃外(例如静脉内)施用的包含BCMA结合分子的液体药物组合物的合适pH范围是酸性的，例如约5.0至约6.5。在某些方面，pH为约5.0至约6.0，并且在一些实施例中，pH为约5.5。
所述BCMA结合分子的适合的浓度范围在5mg/mL和20mg/mL之间，并且在一个实施例中为10mg/mL。
因此，在具体的实施例中，本披露提供了小瓶，所述小瓶包含(a)10mg/mL的BSBM3；(b)20mM组氨酸；(c)240mM蔗糖；(d)0.04％PS20；和(e)约5.5±0.3的pH。
7.给药
7.1.BCMA结合分子的量
BCMA结合分子可以用于预防和/或治疗癌症。
在一些实施例中，可以用约0.5μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约1μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约10μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约30μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约50μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约75μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约100μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约200μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约300μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约400μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约500μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约600μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约700μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约800μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约900μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以用约1000μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。
例如，在一些实施例中，可以按从约1μg/kg至约20μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约20μg/kg至约40μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约80μg/kg至约120μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约150μg/kg至约250μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约300μg/kg至约500μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约500μg/kg至约700μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约600μg/kg至约900μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。
在一些实施例中，可以用从约1μg/kg至约1000μg/kg的所述BCMA结合分子对受试者给药。在一些实施例中，可以按从约10μg/kg至约900μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约20μg/kg至约800μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约30μg/kg至约700μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约50μg/kg至约600μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约75μg/kg至约500μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约100μg/kg至约400μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约150μg/kg至约300μg/kg的剂量向受试者给予所述BCMA结合分子。在一些实施例中，可以按从约200μg/kg至约250μg/kg的剂量向受试者给予BCMA结合分子。
此外，贯穿本披露，所披露的任何给药量可以用于例如按第一或随后的治疗剂量来将所述BCMA结合分子给药。
在一个实施例中，治疗剂量可以是约1μg/kg至约1200μg/kg或约50μg至约96mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约3μg/kg至约600μg/kg或约150μg至约48mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约5μg/kg至约100μg/kg或约150μg至约8mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约10μg/kg至约200μg/kg或约500μg至约16mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约50μg/kg至约400μg/kg或约2.5mg至约32mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约100μg/kg至约600μg/kg或约5mg至约96mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约1μg/kg或约50μg至约80μg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约3μg/kg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约150μg至约240μg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约6μg/kg或约300μg至约480μg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约12μg/kg或约600μg至约960μg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约24μg/kg或约1.2mg至约1.92mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约48μg/kg或约2.4mg至约3.84mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约96μg/kg或约4.8mg至约7.68mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约192μg/kg或约9.6mg至约15.36mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约384μg/kg或约19.2mg至约30.72mg。在另一个实施例中，治疗剂量可以是约600μg/kg或约30mg至约48mg。
在一些情况下，需要或使用初次剂量。所述初次剂量可以是本文所述的任何剂量，并且在一些实施例中低于所述第一治疗剂量。例如，如果BCMA结合分子的第一治疗给药量为30μg/kg，可以按低于30μg/kg的任何剂量给予所述初次剂量。在该特定情况下，可以按低于30μg/kg(例如低于29μg/kg，例如10μg/kg或1μg/kg)的剂量给予所述初次剂量。在其他实施例中，初次剂量等于所述第一治疗剂量。初次剂量可以按单次施用或可替代地多次施用(例如两次)来施用。在一些实施例中，在第一天施用初次剂量的三分之一，并且在第二天(例如第一天之后的那一天)施用初次剂量的三分之二。
在一个实施例中，所述初次剂量的范围在从约0.5μg/kg至约6μg/kg或约25μg至约480μg。在另一个实施例中，所述初次剂量是约1μg/kg或约50μg至约80μg。在另一个实施例中，所述初次剂量是约2μg/kg或约100μg至约160μg。在另一个实施例中，所述初次剂量是约3μg/kg或约150μg至约240μg。在另一个实施例中，所述初次剂量是约4μg/kg或约200μg至约320μg。在另一个实施例中，所述初次剂量是约5μg/kg或约250μg至约400μg。在另一个实施例中，所述初次剂量是约6μg/kg或约300μg至约480μg。
7.2.给药时间
给药可以进行数小时。例如，如果所述BCMA结合分子的给药是静脉内进行的，则可以通过输注来完成。输注可以在约30分钟至约6小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约30分钟的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约1小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约1.5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约2小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约2.5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约3小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约3.5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约4小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约4.5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约5.5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约6小时的时间跨度内发生。
在一些实施例中，输注可以在约30分钟至约1小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约1小时至约2小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约2小时至约3小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约3小时至约4小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约4小时至约5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约5小时至约6小时的时间跨度内发生。
在一些实施例中，输注可以在约30分钟至约6小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约1小时至约5小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约1.5小时至约4小时的时间跨度内发生。在一些实施例中，输注可以在约2小时至约3小时的时间跨度内发生。
此外，全文所披露的任何给药时间可用于对所述BCMA结合分子和/或全文所披露的任何其他治疗剂进行给药。
7.3.给药方案
在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以每周一次给药。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以每周两次给药。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以每两周一次给药。
在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以单次给药。在一些实施例中，所述BCMA分子可以两次给药。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以三次给药。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以四次给药。
在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以给药1周。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以给药2周。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以给药3周。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以给药4周。
在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以被给药直到缓解(关于癌症)，例如直至观察到应答。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以被给药直到部分缓解，例如直至观察到部分应答。在一些实施例中，所述BCMA结合分子可以被给药直到完全缓解，例如直至观察到完全应答。
关于给定的任何初次剂量，可以在给予治疗剂量之前的任何时间处在第一治疗剂量之前给予所述初次剂量。例如，可以在给予所述第一治疗剂量之前每周一次给予所述初次剂量。在另一个实例中，可以在给予所述第一治疗剂量之前的一周内两次给予所述初次剂量。
在一些实施例中，在治疗进程的第1天向受试者施用初次剂量的三分之一，在治疗的第2天施用剩余的所述初次剂量。在一些实施例中，随后在治疗的第5-11天中的其中一天(例如，第6-10天中的其中一天，第7-9天中的其中一天或第8天)向受试者施用第一治疗剂量；随后在治疗的第12-18天中的其中一天(例如，第13-17天中的其中一天，第14-16天中的其中一天，或第15天)向受试者施用第二治疗剂量；并且随后在治疗的第19-25天中的其中一天(例如，第20-24天中的其中一天，第21-23天中的其中一天，或第22天)向受试者施用第三治疗剂量。
7.4.副作用降低剂
关于副作用降低剂，可以按如贯穿本披露所述的方式使用如贯穿本披露所述的药剂和剂量。此外，可以按已知安全和有效地使用这些副作用降低剂。
8.组合
本披露的BCMA结合分子可以与其他已知的药剂和疗法组合使用。例如，所述BCMA结合分子可用于治疗方案，所述治疗方案与手术、化疗、抗体、辐射、肽疫苗、类固醇、细胞毒素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物(例如IMiD)、BH3模拟物、细胞因子疗法、干细胞移植或其任何组合进行组合。
为了方便起见，与BCMA结合分子组合使用的药剂在本文中被称为“另外的”药剂。
如本文所用的，“组合”施用意指在受试者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送至受试者，例如在受试者被诊断患有障碍后并且在所述障碍被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗前递送两种或多种治疗。在一些实施例中，第一治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称为“同时递送”或“并行递送”。术语“并行”不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，BCMA结合分子和另外的药剂)，而是意指将包含BCMA结合分子的药物组合物以一种顺序并在一定时间间隔内向受试者施用，使得所述BCMA结合分子可以与一种或多种另外的疗法一起发挥作用，以提供增加的益处(与如果以其他方式施用它们时相比)。例如，可以将每种疗法在相同的时间或以任何顺序依序在不同的时间点施用至受试者；然而，如果不在相同的时间施用，则它们应当在时间上充分接近地施用，从而以提供所期望的治疗效果。
BCMA结合分子和一种或多种另外的药剂可以以相同或分开的组合物同时或依序施用。对于依序施用，可以首先施用BCMA结合分子并且可以其次施用另外的药剂，或者可以颠倒施用顺序。
所述BCMA结合分子和一种或多种另外的药剂可以以任何适当的形式和通过任何合适的途径施用至受试者。在一些实施例中，所述施用途径是相同的。在其他实施例中，所述施用途径是不同的。
在其他实施例中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。
在每一种情况的一些实施例中，治疗因组合施用而更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效，例如使用更少的第二治疗观察到等效的作用，或者第二治疗将症状减少更大的程度，或者观察到对第一治疗而言类似的情况。在一些实施例中，与一种治疗不存在的情况下递送另一种治疗所观察到的结果相比，递送使得症状或与所述障碍相关的有他参数减少更多。两种治疗的作用可以部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可以使得当递送第二治疗时，递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
所述BCMA结合分子和/或另外的药剂可以在活性障碍期间，或在缓解或活性较低的疾病期间施用。BCMA结合分子可以在用一种或多种另外的药剂治疗之前施用，与用一种或多种另外的药剂治疗并行施用，在用一种或多种另外的药剂治疗后施用，或在障碍缓解期间施用。
当组合施用时，可以将BCMA结合分子和/或一种或多种另外的药剂以比单独使用(例如，作为单一疗法)的每种药剂的量或剂量更高、更低或相同的量或剂量施用。
本披露的组合疗法的一种或多种另外的药剂可以并行施用至受试者。术语“并行”不限于在完全相同的时间施用疗法(例如，预防剂或治疗剂)，而是意指将包含BCMA结合分子的药物组合物以一种顺序并在一定时间间隔内向受试者施用，使得本披露的分子可以与一种或多种另外的疗法一起发挥作用，以提供增加的益处(与如果以其他方式施用它们时相比)。例如，可以将每种疗法在相同的时间或以任何顺序依序在不同的时间点施用至受试者；然而，如果不在相同的时间施用，则应当在时间上充分接近地施用所述疗法，以提供所需的治疗或预防作用。可以将每种疗法以任何适当的形式并且通过任何合适的途径分别施用至受试者。
所述BCMA结合分子和一种或多种另外的药剂可以通过相同或不同施用途径施用至受试者。
可以循环施用所述BCMA结合分子和一种或多种另外的药剂。循环疗法涉及施用第一疗法(例如，第一预防剂或治疗剂)一段时间，然后施用第二疗法(例如，第二预防剂或治疗剂)一段时间，任选地，然后施用第三疗法(例如，预防剂或治疗剂)一段时间等，并重复这种依序施用，即循环，以减少对所述疗法之一的抗性的发展，以避免或减少所述疗法之一的副作用，和/或以改善所述疗法的功效。
在某些情况下，所述一种或多种另外的药剂是其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛药、细胞保护剂及其组合。
所述BCMA结合分子可以与γ分泌酶抑制剂(“GSI”)组合使用。
因此，在一个方面，本披露提供了一种用于治疗患有与BCMA表达相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的以下施用至受试者：(i)BCMA结合分子、和(ii)γ分泌酶抑制剂(GSI)。
在另一个方面，本披露提供了一种用于治疗已接受针对与BCMA表达相关的疾病的治疗的受试者的方法，所述方法包括将有效量的以下施用至受试者：(i)BCMA结合分子、和(ii)GSI。
在一个实施例中，所述BCMA结合分子和所述GSI同时或依序施用。在一个实施例中，所述BCMA结合分子在施用GSI之前施用。在一个实施例中，所述GSI在施用BCMA结合分子之前施用。在一个实施例中，所述BCMA结合分子和所述GSI同时施用。
在一个实施例中，所述GSI在施用BCMA结合分子之前施用(例如GSI在施用BCMA结合分子之前1、2、3、4、或5天施用)，任选地其中在施用GSI之后和施用BCMA结合分子之前，所述受试者显示细胞表面BCMA表达水平的增加和/或可溶性BCMA水平的降低。
在一些实施例中，所述GSI是降低γ分泌酶的表达和/或功能的小分子，例如本文披露的小分子GSI。在一个实施例中，所述GSI选自LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(也称为BMS-906024)、AL-102(也称为BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、和LY3039478。在一个实施例中，所述GSI选自PF-5212362、ELN-318463、BMS-906024、和LY3039478。示例性GSI披露于Takebe等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2014年2月；141(2):140-9；和Ran等人,EMBO Mol Med.[EMBO分子医学]2017年7月；9(7):950-966中。在一些实施例中，所述GSI是AL-101。在一些实施例中，所述GSI是AL-102。AL-102的结构如下所示：
Figure BDA0003515284410000441
在一些实施例中，MK-0752与多西他赛组合施用。在一些实施例中，MK-0752与吉西他滨组合施用。在一些实施例中，BMS-906024与化疗组合施用。
在另外的实施例中，所述GSI是美国专利号7,468,365中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是LY-450139，即司马西特，(S)-2-羟基-3-甲基-N-((S)-1-(((S)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000442
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，所述GSI是美国专利号7,687,666中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是PF-5212362，即贝伽司他(begacestat)，GSI-953，或(R)-5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羟基-3-(三氟甲基)丁烷-2-基)噻吩-2-磺胺，其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000451
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施例中，所述GSI是美国专利号8,084,477中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是BMS-708163，即阿伽司他(avagacestat)，或(R)-2-((4-氯-N-(2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苄基)苯基)磺酰胺)-5,5,5-三氟戊酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000452
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号7,160,875中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是RO4929097，即，(S)-2,2-二甲基-N1-(6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000453
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000454
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号6,984,663中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是MK-0752，即，3-((1S,4R)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-4-(2,5-二氟苯基)环己基)丙酸，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000461
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号7,795,447中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是PF-3084014，即，尼伽司他(nirogacestat)或(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘基-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000462
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号7,939,657中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是ELN-318463，即HY-50882或(R)-N-(4-溴苄基)-4-氯-N-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)苯磺胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000463
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号8,629,136中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是BMS-906024，即，(2R,3S)-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000471
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号8,629,136中描述的化合物。在一个实施例中，所述GSI是LY3039478，即克瑞伽司他(crenigacestat)或4,4,4-三氟-N-((R)-1-(((S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-苯并[d]吡啶并[2,3-b]氮杂卓-7-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是：
Figure BDA0003515284410000472
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是BMS-299897，即，2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2,5-二氟苯基)氨基]乙基-5-氟苯丁酸或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000473
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是LY-411575，即，LSN-411575，(S)-2-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰胺基)-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)丙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000481
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是DAPT，即，N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酰基-2-苯基]甘氨酸-1,1-二甲基乙基酯或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000482
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利公开号US-2015-307533(例如，在13-16页上的表)中描述的化合物。在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003515284410000483
Figure BDA0003515284410000491
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号8,188,069中的化合物。在一个实施例中，所述GSI是
Figure BDA0003515284410000492
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利号9,096,582(例如，在13-17页上的表)中描述的化合物。在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003515284410000493
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是美国专利公开号US-2011-0257163(例如，在段落[0506]至[0553])中描述的化合物。在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003515284410000501
Figure BDA0003515284410000502
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003515284410000511
Figure BDA0003515284410000512
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI选自：
Figure BDA0003515284410000513
Figure BDA0003515284410000521
及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述GSI是降低γ分泌酶的表达和/或功能的抗体分子。在一些实施例中，所述GSI是靶向γ分泌酶亚单元的抗体分子。在一些实施例中，所述GSI选自抗早老素抗体分子、抗呆蛋白(nicastrin)抗体分子、抗APH-1抗体分子、或抗PEN-2抗体分子。
靶向γ分泌酶亚单元(例如，例如，早老素、呆蛋白、APH-1、或PEN-2)的示例性抗体分子描述于US 8,394,376、US 8,637,274、和US5,942,400中。
在一个方面，本披露提供了一种用于治疗患有B细胞病症或障碍的受试者的方法，所述方法包括将有效量的以下施用至受试者：(i)BCMA结合分子、和(ii)γ分泌酶调节剂(例如，GSI)。可以用BCMA结合分子和γ分泌酶调节剂的组合治疗的示例性B细胞病症或障碍包括多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、无裂核小细胞性淋巴瘤、地方性伯基特淋巴瘤、散发性伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、结节性单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、具有不确定恶性潜能的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿病、移植后淋巴组织增生性障碍、免疫调节障碍、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、查加斯病、格雷夫斯病、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、干燥综合症、寻常型天疱疮、硬皮病、多发性硬化症、抗磷脂综合征、ANCA相关性血管炎、古德帕斯丘氏病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血、急进性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性、和意义不明确的单克隆丙种球蛋白病。
在一些实施例中，所述γ分泌酶调节剂是描述于WO 2017/019496中的γ分泌酶调节剂。在一些实施例中，所述γ分泌酶调节剂是γ-分泌酶抑制剂I(GSI I)Z-Leu-Leu-正亮氨酸；γ-分泌酶抑制剂II(GSI II)；γ-分泌酶抑制剂III(GSI III)，N-苄氧羰基-Leu-亮氨酸、N-(2-萘甲酰基)-Val-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂IV(GSI IV)；γ-分泌酶抑制剂V(GSI V)，N-苄氧羰基-Leu-苯丙氨醛；γ-分泌酶抑制剂VI(GSI VI)，1-(S)-内切-N-(1,3,3)-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制剂VII(GSI VII)，薄荷基氧基羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制剂IX(GSI IX)，(DAPT)，N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基)]-S-苯基甘氨酸叔丁基酯；γ-分泌酶抑制剂X(GSI X)，{1S-苄基-4R-[1-(1S-氨基甲酰基-2-苯乙基氨基甲酰基)-1S-3-甲基丁基氨基甲酰基]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁基酯；γ-分泌酶抑制剂XI(GSI XI)，7-氨基-4-氯-3-甲氧基异香豆素；γ-分泌酶抑制剂XII(GSI XII)，Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIII(GSI XIII)，Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XIV(GSI XIV)，Z-Cys(t-Bu)-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制剂XVI(GSI XVI)，N-[N-3,5-二氟苯乙酰基]-L-丙氨酰基-S-苯基甘氨酸甲基酯；γ-分泌酶抑制剂XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制剂XIX(GSI XIX)，苯并[e][l,4]二氮杂卓-3-基)-丁酰胺；γ-分泌酶抑制剂XX(GSI XX)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙酰氨基]-N-(5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)丙酰胺；γ-分泌酶抑制剂XXI(GSI XXI)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)-乙酰氨基]-N-(l-甲基-2-氧代-5-苯基-2-,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂卓-3-基)-丙酰胺；γ40分泌酶抑制剂I，N-反式-3,5-二甲氧基肉桂酰基-Ile-亮氨酸；γ40分泌酶抑制剂II，N-叔丁基氧基羰基-Gly-Val-缬氨酸；异戊酰基-V V-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(默克公司(Merck)；MRK-003(默克公司)；司马西特/LY450139(礼来公司(Eli Lilly))；RO4929097；PF-03084014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性剂)，YO-01027(二苯并氮杂卓)；LY411575(礼来公司)；L-685458(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))；BMS-289948(4-氯-N-(2,5-二氟苯基)-N-((lR)-{4-氟-2-[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]苯基}乙基)苯磺酰胺盐酸盐)；或BMS-299897(4-[2-((lR)-l-{[(4-氯苯基)磺酰基]-2,5-二氟苯胺}乙基)-5-氟苯基丁酸)(百时美施贵宝公司(Bristol MyersSquibb))。
9.治疗适应症
本披露的BCMA结合分子可用于治疗与BCMA表达相关的任何疾病。在一个方面，本披露提供了一种治疗受试者的癌症的方法。所述方法包括向受试者施用BCMA结合分子，从而治疗受试者的癌症。可由BCMA靶向剂治疗的癌症的实例是与BCMA表达相关的癌症，例如多发性骨髓瘤(也称为MM)(参见Claudio等人,2002,Blood[血液].100(6):2175-86；和Novak等人,2004,Blood[血液].103(2):689-94)。多发性骨髓瘤，也称为浆细胞骨髓瘤或卡勒氏病(Kahler’s disease)，是以骨髓中异常或恶性血浆B细胞积聚为特征的癌症。通常，癌细胞侵入邻近的骨骼，破坏骨骼结构并导致骨痛和骨折。大多数骨髓瘤病例的特征还在于副蛋白(也称为M蛋白或骨髓瘤蛋白)的产生，所述副蛋白是恶性浆细胞的克隆增殖过量而产生的异常免疫球蛋白。根据国际骨髓瘤工作组(International Myeloma WorkingGroup，IMWG)的诊断标准，血清副蛋白水平超过30g/L即诊断为多发性骨髓瘤(参见Kyle等人,2009,Leukemia.[白血病]23:3-9)。多发性骨髓瘤的其他症状或体征包括肾功能减退或肾功能衰竭、骨病变、贫血、高钙血症和神经症状。
10.患者群体
BCMA结合分子可用于治疗有需要的受试者。所述受试者可以被诊断患有癌症，例如血液癌症，如多发性骨髓瘤。在一些实施例中，所述受试者可以先前已经用一种或多种治疗剂进行了治疗。在一些实施例中，治疗可能会失败。
在一些实施例中，受试者先前已经接受了针对其疾病的一种或多种在先的治疗。在一些实施例中，受试者先前已经接受了针对其疾病的一种在先的治疗。在一些实施例中，受试者先前已经接受了针对其疾病的一种在先的治疗。在一些实施例中，受试者先前已经接受了针对其疾病的一种在先的治疗。在一些实施例中，受试者先前已经接受了针对其疾病的一种在先的治疗。
在一些实施例中，受试者先前接受了IMiD、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体、或其任何组合。在一些实施例中，受试者先前接受了IMiD。在一些实施例中，受试者先前接受了蛋白酶体抑制剂。在一些实施例中，受试者先前接受了抗CD38抗体。
10.1.纳入标准
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括在用所述BCMA结合分子治疗之前已经签署了知情同意书的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者是大于等于18岁的男性或女性受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括具有东部肿瘤协作组(EsternCooperative Oncology Group，ECOG)体能状态小于等于二(2)的受试者。在用所述BCMA结合分子治疗之前，可以在任何时间确定所述ECOG体能状态。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括具有确定的癌症诊断的受试者。例如，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以是具有确定的多发性骨髓瘤诊断的受试者。所述受试者还可以接受两种或更多种护理标准(SoC)方案。所述SoC方案可以包括IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米)和/或抗CD38剂(例如达雷木单抗。所述受试者还可以对每种方案具有复发性和/或难治性或不耐受性。即使在接受先前的治疗后，所述受试者也可能具有疾病进展的书面证据(IMWG标准)。受试者还可以先前接受在先的自体骨髓移植、BCMA CAR-T或BCMA-ADC。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括具有可测量疾病的受试者，所述可测量疾病由大于等于1.0g/dL的血清M-蛋白水平定义。可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括具有可测量疾病的受试者，所述可测量疾病由大于等于200mg/24小时的尿液M-蛋白水平定义。可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括具有可测量疾病的受试者，所述可测量疾病由大于100mg/L受累FLC的血清游离轻链(sFLC)定义。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括愿意经历连续的骨髓抽吸和/或活检的受试者。在用所述BCMA结合分子治疗之前的任何时间都可以进行连续的骨髓抽吸和/或活检。在用所述BCMA结合分子治疗之后的任何时间都可以进行连续的骨髓抽吸和/或活检。可以进行连续的骨髓抽吸和/或活检以评估疾病状态和生物标志物/药效学。
10.2.排除标准
在一些实施例中，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可能不具有或已经具有在该10.2部分中披露的以下排除标准中的一项或多项。例如，在一些实施例中，如果受试者具有或已经具有该10.2部分中披露的以下排除标准中的任何一项，则不应使用所述BCMA结合分子对其进行治疗。作为另一个实例，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可能不具有或已经具有在该10.2部分中披露的以下排除标准中的两项或更多项。作为另一个实例，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可能不具有或已经具有在该10.2部分中披露的以下排除标准中的三项或更多项。作为另一个实例，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可能不具有或已经具有在该10.2部分中披露的以下排除标准中的四项或更多项。作为另一个实例，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可能不具有或已经具有在该10.2部分中披露的以下排除标准中的五项或更多项。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括可能未进行过先前放射疗法的受试者。在其他实施例中，所述受试者可以已经接受过先前的放射疗法。在一些实施例中，在治疗开始的一个月内未进行放射疗法。在一些实施例中，在治疗开始的三周内未进行放射疗法。在一些实施例中，在治疗开始的两周内未进行放射疗法。在一些实施例中，在治疗开始的一周内未进行放射疗法。
可以采用先前放射疗法的一些例外情况，例如，如果放射疗法是局部的。例如，局部的放射疗法可以用于骨病变，例如溶骨性病变。或在一些情况下，局部放射疗法可以用于浆细胞瘤。在这些情况下，受试者可以符合使用所述BCMA结合分子进行治疗的条件。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括可能最近未进行过大手术的受试者。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的六个月内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的五个月内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的四个月内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的三个月内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的两个月内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的一个月内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的三周内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的两周内完成的。在一些实施例中，所述最近的大手术不是在治疗开始的一周内完成的。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括可能未使用类固醇疗法的受试者。在一些实施例中，类固醇可以是供人使用的强的松、***、皮质醇、其等同物或任何其他皮质类固醇。在一些实施例中，类固醇疗法不应是慢性类固醇疗法。例如，每天使用大于等于10mg强的松或等同物可被视为慢性类固醇疗法。
如果类固醇是经局部、吸入、鼻或眼施用的，则可以做出一些例外。在这些情况下，受试者可以符合使用所述BCMA结合分子进行治疗的条件。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括可能未使用任何免疫抑制疗法/药物的受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子治疗的一个月内，可能未给予所述免疫抑制疗法/药物。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子治疗的四周内，可能未给予所述免疫抑制疗法/药物。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子治疗的三周内，可能未给予所述免疫抑制疗法/药物。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子治疗的两周内，可能未给予所述免疫抑制疗法/药物。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子治疗的一周内，可能未给予所述免疫抑制疗法/药物。在一些实施例中，所述免疫抑制性药物治疗不是全身性治疗。
关于类固醇疗法和/或免疫抑制疗法，这些考虑因素与用免疫抑制剂进行的潜在的治疗前、共同治疗或治疗后无关，以预防/减轻与用BCMA结合分子的治疗相关的任何副作用(例如CRS)。换言之，在接受免疫抑制疗法(作为包含BCMA结合分子的治疗方案的一部分)之前/共同治疗/之后的人仍然可以使用所述BCMA结合分子进行治疗。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括过去可能未使用任何BCMAxCD3双特异性抗体疗法的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括对包含所述BCMA结合分子的任何成分可能没有或已经有超敏反应史的受试者。例如，受试者可能对配制品中的任何赋形剂没有或已经有超敏反应。在一些实施例中，受试者对其他单克隆抗体可能没有或已经有超敏反应。在一些实施例中，所述超敏反应是严重的超敏反应。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括可能没有经历任何先前治疗的BCMA靶向性药剂的毒性的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括除了正在用所述BCMA结合分子治疗的疾病之外，未患有任何恶性疾病的受试者。换言之，受试者可以包括不患有两种或更多种恶性疾病的受试者，其中一种恶性疾病没有被所述BCMA结合分子治疗。
如果先前治疗过恶性肿瘤并观察到所述恶性肿瘤的完全应答/缓解，则可以做出一些例外。换言之，如果针对恶性肿瘤的先前治疗是治愈性的。在一些实施例中，所述恶性肿瘤在过去五年内没有复发。在一些实施例中，所述恶性肿瘤在过去四年内没有复发。在一些实施例中，所述恶性肿瘤在过去三年内没有复发。在一些实施例中，所述恶性肿瘤在过去两年内没有复发。在一些实施例中，所述恶性肿瘤在过去一年内没有复发。在一些实施例中，所述恶性肿瘤在过去六个月内没有复发。其他例外可以包括具有已经完全切除的基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌的受试者。其他例外可以包括完全切除的任何类型的原位癌。在这些情况下，受试者可以接受所述BCMA结合分子的治疗。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括未患有活动性自身免疫性疾病的受试者。可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括未知患有自身免疫性疾病的受试者。可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括未疑似患有自身免疫性疾病的受试者。
对于患有白癜风、甲状腺功能减退或银屑病的受试者，可以做出针对自身免疫性疾病的一些例外。如果受试者患有甲状腺功能减退，则所述受试者可能具有残留的甲状腺功能减退。在一些实施例中，如果受试者具有残留的甲状腺功能减退，则可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者仅需激素替代。如果受试者患有银屑病，则可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者不需要全身性治疗。在一些实施例中，如果受试者患有银屑病，所述情况预期不会再发生。在这些情况下，受试者可以接受所述BCMA结合分子的治疗。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括未用禁用药物进行治疗的受试者。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少三个月不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少两个月不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少一个月不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少四周不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少三周不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少两周不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少一周不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少六天不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少五天不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少四天不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少三天不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少两天不能中止。在一些实施例中，所述受试者未用禁用药物进行治疗，所述禁用药物在治疗开始之前至少一天不能中止。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括不具有大于等于2级神经病的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括不具有来自任何先前疗法的大于或等于1级残留毒性作用的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括除多发性骨髓瘤之外，未患有浆细胞白血病和其他浆细胞样障碍的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括在没有生长因子支持的情况下，不具有嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)大于1,000/mm3的临床实验室结果的受试者。该ANC计数可以在治疗开始之前的1个月测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的4周测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的3周测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的2周测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的1周测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的6天测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的5天测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的4天测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的3天测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的2天测量。在一些实施例中，所述ANC计数可以在治疗开始之前的1天测量。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括在没有输血支持的情况下，不具有血小板计数小于75,000mm3的临床实验室结果的受试者。该血小板计数可以在治疗开始之前的1个月测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的4周测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的3周测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的2周测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的1周测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的6天测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的5天测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的4天测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的3天测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的2天测量。在一些实施例中，所述血小板计数可以在治疗开始之前的1天测量。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者不具有高于正常范围上限(ULN)的1.5倍的胆红素水平的临床实验室结果。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.1倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.2倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.3倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.4倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.6倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.7倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.8倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的1.9倍。在一些实施例中，所述胆红素水平可以高于ULN的2.0倍。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者不具有高于正常范围上限(ULN)的3倍的天冬氨酸转氨酶(AST)水平的临床实验室结果。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的1.5倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的2.0倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的2.5倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的3.5倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的4.0倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的4.5倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的5.0倍。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者不具有高于正常范围上限(ULN)的3倍的丙氨酸转氨酶(ALT)水平的临床实验室结果。在一些实施例中，所述ALT水平可以高于ULN的1.5倍。在一些实施例中，所述ALT水平可以高于ULN的2.0倍。在一些实施例中，所述ALT水平可以高于ULN的2.5倍。在一些实施例中，所述ALT水平可以高于ULN的3.5倍。在一些实施例中，所述AST水平可以高于ULN的4.0倍。在一些实施例中，所述ALT水平可以高于ULN的4.5倍。在一些实施例中，所述ALT水平可以高于ULN的5.0倍。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者不具有低于30ml/min的经计算的肌酸酐清除率的临床实验室结果。在一些实施例中，所述经计算的肌酸酐清除率低于10ml/min。在一些实施例中，所述经计算的肌酸酐清除率低于20ml/min。在一些实施例中，所述经计算的肌酸酐清除率低于40ml/min。在一些实施例中，所述经计算的肌酸酐清除率低于50ml/min。可以通过任何已知的方法测量经计算的肌酸酐清除率。例如，科克罗夫特-高尔特方程可以用于计算肌酸酐清除率。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括未患有心脏功能受损的受试者。可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者未患有临床上显著的心脏疾病。例如，受试者未患有临床上显著的和/或不受控的心脏病，诸如需要治疗的充血性心力衰竭(例如，NYHA等级≥2)、不受控的高血压或临床上显著的心律失常。在一些实施例中，受试者在筛查ECG或先天性长QT综合征时不具有QTcF>470msec。在一些实施例中，在治疗之前少于3个月，受试者未患有急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括没有活动性感染的受试者。在一些实施例中，受试者没有需要全身性治疗的活动性感染。在一些实施例中，受试者在治疗前一个月内没有任何严重感染。在一些实施例中，受试者在治疗前四周内没有任何严重感染。在一些实施例中，受试者在治疗前三周内没有任何严重感染。在一些实施例中，受试者在治疗前两周内没有任何严重感染。在一些实施例中，受试者在治疗前一周内没有任何严重感染。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括未患有POEMS综合征(伴有多神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤损害的浆细胞恶液质)的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括没有任何先前的同种异体SCT的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括没有人免疫缺陷病毒(HIV感染)的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括没有活动性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染的受试者。如果在抗病毒治疗下控制了所述疾病，则可以对HBV/HCV要求做出一些例外。在一些情况下，例如，如果临床上指示了HBV或HCV或如果患者具有HBV或HCV感染史，则应测试HBV/HCV。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括在治疗期间将不会使用针对传染性疾病的任何活疫苗的受试者。在一些实施例中，在治疗开始的2周内受试者将不使用任何活疫苗。在一些实施例中，在治疗开始的3周内受试者将不使用任何活疫苗。在一些实施例中，在治疗开始的4周内受试者将不使用任何活疫苗。在一些实施例中，在治疗开始的1个月内受试者将不使用任何活疫苗。在一些实施例中，在治疗开始的2个月内受试者将不使用任何活疫苗。在一些实施例中，在治疗开始的3个月内受试者将不使用任何活疫苗。
可以用BCMA结合分子治疗的受试者可以包括在治疗之前，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗的受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前1个月内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前4周内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前3周内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前2周内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前1周内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前10个半衰期内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前7个半衰期内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前5个半衰期内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前4个半衰期内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前3个半衰期内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前2个半衰期内，未用细胞毒性或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法治疗受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括在治疗开始前少于或等于两周，未引发造血集落刺激生长因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模拟物或红血球刺激剂的受试者。在一些情况下，所述引发在治疗开始之前少于一个月不发生。在一些情况下，所述引发在治疗开始之前少于四周不发生。在一些情况下，所述引发在治疗开始之前少于三周不发生。在一些情况下，所述引发在治疗开始之前少于一周不发生。
如果受试者在所述BCMA结合分子治疗之前超过两周接受促血小板生成素模拟物，并且受试者接受的剂量稳定，则他们可以接受所述BCMA结合分子。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括尚未接受GM-CSF的受试者。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括尚未接受为预防感染而给予的静脉内IG输注的受试者。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前3个月结束。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前2个月结束。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前1个月结束。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前4周结束。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前3周结束。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前4周结束。在一些实施例中，所述IG输注应在开始用所述BCMA结合分子治疗之前1周结束。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者在治疗开始之前的2周内，因恶性肿瘤、或症状性CNS转移或需要局部CNS定向疗法(例如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇的剂量增加而患有活动性中枢神经***(CNS)受累。在一些实施例中，所述CNS问题不应该在治疗开始之前3个月发生。在一些实施例中，所述CNS问题不应该在治疗开始之前2个月发生。在一些实施例中，所述CNS问题不应该在治疗开始之前1个月发生。在一些实施例中，所述CNS不应该在治疗开始之前4周发生。在一些实施例中，所述CNS不应该在治疗开始之前3周发生。在一些实施例中，所述CNS不应该在治疗开始之前1周发生。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括如下受试者，所述受试者患有可能干扰用所述BCMA结合分子进行的治疗的任何严重医学或精神疾病。
可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者可以包括非怀孕或哺乳(泌乳)妇女的受试者。怀孕可以被定义为女性受孕后的状态直到妊娠终止，如通过阳性hCG实验室检查证实。
在一些实施例中，可以用所述BCMA结合分子治疗的受试者不是有生育潜力的妇女，除非她们在给药期间和在研究药物的最后剂量后持续6个月内使用有效的避孕方法(例如两种，包括一种高效的方法)。有生育潜力的妇女可以被定义为生理上能够怀孕的所有妇女。如果妇女有12个月自然(自发)闭经且具有适当的临床概况(即，年龄适当、血管舒缩症状史)或在至少六周之前进行了外科双侧卵巢切除术(进行或不进行子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎，则她们可以被认为是停经后且不能生育的。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时，其被认为没有生育潜能。
高效避孕方法包括但不限于完全禁欲；女性绝育；男性绝育；和使用口服、注射或植入荷尔蒙的避孕方法或放置宫内节育器(IUD)或宫内节育***(IUS)以及其他形式的具有类似功效(失败率<1％)的激素避孕(例如激素***环或透皮激素避孕)。其他有效的避孕方法包括屏障避孕方法，例如避孕套或闭塞帽(隔膜或子宫颈/穹窿帽)和杀精剂(例如泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或***栓剂)。
关于禁欲，周期禁欲(例如按日历、按***期、按体温、***期后方法)和体外***不是可被接受的避孕法。
关于女性绝育，实例包括但不限于手术双侧卵巢切除术，进行或未进行子宫切除术)，全子宫切除术，或在进行研究治疗前至少六周进行输卵管结扎术。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时。
对于男性绝育，这必须在筛查之前至少6个月发生。对于女性受试者，经输精管切除术的男***应为所述受试者的唯一伴侣。
关于口服避孕药的使用，在一些实施例中，在用所述BCMA结合分子开始治疗之前，妇女必须在服用同一药丸上稳定最少三个月。
11.实例
11.1.实例1：BSBM3的鉴定
BCMA是在浆细胞以及其他B细胞恶性肿瘤，特别是多发性骨髓瘤上表达的细胞表面受体。为了有效的药物开发，非常希望具有与人抗原以及模式非人灵长类物种(例如食蟹猴)中的相应抗原二者交叉反应的抗体，用于非临床药代动力学和毒理学研究的目的。
为鉴定与人和食蟹猴BCMA二者交叉反应的抗体，对包含人抗体片段的初始噬菌体文库进行了四轮针对重组人和食蟹猴BCMA抗原的淘选。从第四轮淘选中挑选出大约400个单噬菌体集落，并选择九个独特的克隆进行扩增并拯救作为用于噬菌体ELISA的噬菌体。分析所述克隆对人和食蟹猴BCMA的亲和力。
所述克隆之一以酵母表面scFv的形式进行亲和力成熟。经过多轮筛选后，将亲和力成熟的抗BCMA池克隆成异二聚体双特异性抗体形式(图1)，其在HEK 293细胞中表达并测试其结合肿瘤细胞上的BCMA的能力以及使用Jurkat NFAT萤光素酶(JNL)报告基因测定以靶依赖性方式活化T细胞的能力。
从这些测定中，鉴定了本文称为BSBM3的双特异性结合分子。BSBM3的序列示出在下表1中：
Figure BDA0003515284410000681
Figure BDA0003515284410000691
Figure BDA0003515284410000701
将BSBM3的活性与ch2B4_C29的活性进行比较，所述ch2B4_C29是用于治疗多发性骨髓瘤的处于开发中的BCMA-CD3双特异性抗体(参见，WO 2016/0166629)。来自KMS11和PBMC/T细胞共培养物研究的二价BSBM3和h2B4_C29的初步数据表明，与h2B4_C29相比，二价BSBM3介导更低水平的细胞因子诱导(数据未显示)，说明与用h2B4_C29治疗的患者相比，用BSBM3治疗的患者可能具有降低风险的细胞因子释放综合征。初步数据还表明，在KMS11细胞的存在下，由h2B4_C29活化的T细胞比由二价BSBM3活化的T细胞介导更多的TCR下调(数据未显示)，说明BSBM3可以表现出比h2B4_C29更持久的抗癌活性。此外，在KMS11异种移植模型中，一些初始数据说明与来自EngMab公司和杨森公司(Janssen)的BCMA-CD3双特异性分子相比，BSBM3(以及h2B4_C29)具有更高的抗肿瘤活性。
11.2.实例2：BSBM3的特征
BSBM3在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生，并且属于IgG1同种型亚类。如图1所示，BSBM3具有靶向BCMA的Fab结构域、靶向CD3的单链Fv(scFv)结构域，并且由于未经修饰的FcRn(新生儿Fc受体)亲和力，Fc结构域赋予IgG样体内持久性。BSBM3的Fc结构域包含取代基，所述取代基消除与人Fcγ受体的结合并且降低经由FcR(Fc受体)介导的交联的非选择性T细胞活化的风险。表2总结了它对BCMA和CD3的亲和力。BSBM3的多个分子与多发性骨髓瘤(MM)细胞上的BCMA和T细胞上的T细胞受体(TCR)复合物的CD3亚基的同时结合导致TCR交联和细胞溶解性免疫突触的形成，这导致T细胞的活化和MM细胞的特异性裂解。
Figure BDA0003515284410000711
数据显示为来自三个生物学重复的平均值和SD。
11.3.实例3：非临床药理学(体外)
在具有BCMA+骨髓瘤细胞系KMS11和健康的供体T细胞的体外共培养***中表征了BSBM3的活性。在浓度≥1nM下，BSBM3诱导T细胞增殖和细胞因子分泌(图2)。一致地，BSBM3以浓度依赖性方式介导对KMS11的有效重定向的T细胞细胞毒性(RTCC)(图2)。相反，非靶向性对照抗体NT-CD3(具有相同的抗CD3 scFv，但非靶向性Fab代替抗BCMA Fab)不诱导T细胞增殖或KMS11细胞的显著杀伤，表明与肿瘤细胞上的BCMA的特异性结合是T细胞活化和细胞毒性所必需的。这些数据说明，在BCMA+细胞的存在下，BSBM3可以有效且特异性地活化T细胞，从而导致靶细胞的特异性杀伤。
为了确定对BSBM3活性具有最敏感读数的体外测定，从不同的测定中计算EC30值，每个测定均进行了九次生物学重复。(分别对来自三名健康供体的T细胞进行了测试，每名供体用三个独立的实验进行了重复；图3)。重定向的T细胞细胞毒性(RTCC)测定法检测MM细胞的特异性裂解，显示出最敏感和可再现的EC30值。因此，基于来自RTCC测定的EC30值计算告知起始剂量的最小预期生物学效应水平(MABEL)。
BCMA已被证明通过γ-分泌酶在其跨膜结构域内进行蛋白酶切割，导致其胞外结构域作为可溶性因子脱落(此后称为可溶性BCMA)，其用作中和其配体APRIL的诱饵(Laurent 2015)。据报道，可溶性BCMA的平均血清水平在健康受试者中为39ng/mL，在冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma)受试者中为89ng/mL，并且在新诊断的MM受试者中为506ng/mL(Ghermezi等人,2017,Haematologica.[血液学]102(4):785-795)。受试者的血液和骨髓中的可溶性BCMA具有结合BSBM3并干扰BSBM3的活性的潜力。如所预期的，在30、100或300ng/mL的可溶性BCMA的存在下，BSBM3的EC30分别增加了6倍、15倍和41倍(图4)。因为93％的患有活动性和未经治疗的MM的受试者在其血清中具有高于107.6ng/mL的脱落BCMA(Ghermezi等人,2017,Haematologica[血液学]102(4):785-795)，因此含有100ng/mL的可溶性BCMA的RTCC测定可能更好地代表受试者中BSBM3的活性。因此，当使用MABEL方法计算起始剂量时，应考虑0.753ng/mL的EC30(在100ng/mL可溶性BCMA下)。这与Saber等人,2017,Regul Toxicol Pharmacol[调节性毒理学和药理学]；90:144-152对CD3定向双特异性抗体所描述的方法一致。
11.4.实例4：非临床药理学(体内)
使用KMS11异种移植模型，在免疫功能低下的NSG小鼠中评估BSBM3的体内活性，所述NSG小鼠已经过继转移有来自健康供体的人PBMC(图5)。KMS11细胞被工程化以过表达萤光素酶，然后通过生物发光强度(BLI)来测量肿瘤负荷。在三个独立的实验(分别使用来自两个不同健康供体的PBMC)中，用≥0.3mg/kg剂量的BSBM3处理的小鼠显示出强烈的肿瘤排斥性(数据)。
具有KMS11异种移植物的过继转移模型为BSBM3的作用机理提供了支持。然而，它可能过度预测了抗MM的活性，因为过继转移的人T细胞是极度活跃的，如由与分离后的供体PBMC中的T细胞相比，活化标志物的明显更高的表达所指示(数据显示；Ali等人,2012,PLoSONE[公共科学图书馆综合]；7(8):e44219)。因此，在该模型中证明BSBM3具有抗MM活性的剂量不能直接转移至受试者。
11.5.实例5：非临床药代动力学和代谢
为研究非结合物种中BSBM3的药代动力学(PK)，在人外周血单核细胞(PBMC)存在或不存在的情况下进行NSG小鼠PK研究。浓度-时间图显示血清水平呈双指数下降，如对非结合物种中的单克隆抗体所预期的。在用人PBMC人源化的NSG小鼠中，如通过AUClast测量的暴露低于PBMC初始小鼠。在最后的时间点处，非线性消除变得明显，这表明了预期的靶标介导的药物处置(TMDD)。
BSBM3与食蟹猴中的两个靶标(BCMA和CD3)结合，因此，在单剂量非GLP毒理学研究(数据未显示)和4周GLP毒理学研究(数据未显示)中研究了BSBM3的毒代动力学特征。从单剂量研究中，确定了如通过AUClast所测量的，在0.3、1和3mg/kg的测试剂量下，暴露于BSBM3以剂量比例性方式增加。在被给药的五只动物中，证实其中一只动物(0.3mg/kg剂量)具有抗药物抗体(ADA)。
在4周的食蟹猴GLP毒理学研究中，动物接受了每周5次的BSBM3(按1、3和10mg/kg)的静脉内注射。在静脉内注射后，在给药后的第一时间点，在给药后0.667至4.17hr观察到最大暴露于BSBM3。如通过Cmax和AUC0-tau(tau＝7天)测量的暴露于BSBM3，在1到10mg/kg的剂量范围内以大约剂量比例性方式增加，并且在两种性别中相似。在所有剂量水平下，在静脉内给药4周后，累积量为大约1.5至1.9倍(基于AUC0-tau)。没有观察到明显的性别差异。在所述研究的主要部分中，在第28天(24只经治疗的动物中的其中1只，剂量为1mg/kg)检测ADA。在所述研究的6周恢复部分中，在第57天(6只经治疗的动物中的其中1只，剂量为3mg/kg)和第71天(6只经治疗的动物中的其中2只，对照组)检测ADA。数据表明，ADA可能对TK没有显著影响。在对照动物中未检测到ADA。
11.6.实例6：非临床毒理学
在体外和体内研究中研究了BSBM3的安全性。在食蟹猴中进行了体内研究，所述食蟹猴被鉴定为是BSBM3的药理学相关物种。
安全性药理学研究的结果表明，BSBM3对中枢神经***(CNS)、呼吸***和心血管***重要功能的风险较低。通常，来自体内研究的结果与如下的BSBM3相关的预期药理学一致：外周血、骨髓和组织B细胞和浆细胞减少；以及选择性血清细胞因子的剂量后急性增加；以及更持久的血液和组织T-细胞活化。在GLP研究中，在所有BSBM3剂量水平下，注意到在肠道相关淋巴组织(GALT)、***和脾(B细胞区域)中的淋巴细胞已耗尽。在恢复期，这些器官中的淋巴细胞增生与再生过程一致。另外，在各种器官(即胃肠道(GIT)、肝、脾、心脏、肾、肺)中观察到混合的细胞免疫性-炎性病变，并且其有时与传染剂相关。
在GLP研究中，最高的非严重毒性剂量(HNSTD)被鉴定为1mg/kg。
11.7.实例7：临床研究
进行根据图6所示方案的临床试验以确定BSBM3在患有多发性骨髓瘤的受试者中的安全性和有效性，所述受试者已经接受包括IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米)和抗CD38剂(例如达雷木单抗)的两种或更多种护理标准(SoC)治疗线，并且对每种方案具有复发性和/或难治性或不耐受性。
这项研究包括剂量递增部分，然后是扩展部分。
这是FIH、I期、多中心、开放标签研究，以确定BSBM3(如贯穿本披露所描述的，与BCMA和CD3特异性结合的双特异性抗体)在患有多发性骨髓瘤的受试者中的安全性和有效性，所述受试者已经接受包括IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米)和抗CD38剂(例如达雷木单抗)的两种或更多种护理标准(SoC)治疗线，并且对每种方案具有复发性和/或难治性或不耐受性，具有根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准记录的疾病进展证据，并且所述受试者不符合用已知提供临床益处的其他方案进行治疗的资格。
11.7.1.纳入标准
纳入试验的受试者具有确定的多发性骨髓瘤诊断，并已经接受包括IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米)和抗CD38剂(例如达雷木单抗)的两种或更多种护理标准(SoC)方案(如果有的话)，并且对每种方案具有复发性和/或难治性或不耐受性，具有记录的疾病进展证据(IMWG标准)，并且一定没有资格用已知提供临床益处的其他方案进行治疗，如由研究者确定的(已经接受过在先的自体骨髓移植术、BCMA CAR-T或BCMA-ADC疗法并且在其他方面符合纳入标准的受试者有资格参与该研究)；在筛查时，具有东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤2；并具有由以下3项测量中的至少1项定义的可测量的疾病：(i)血清M-蛋白≥1.0g/dL；(ii)尿液M-蛋白≥200mg/24小时；或(iii)血清游离轻链(sFLC)>100mg/L受累FLC。
11.7.2.排除标准
符合任何以下标准的受试者不具有入选本研究的资格：在研究药物的第一剂量之前14天内进行放射疗法，除了针对溶骨性病变或浆细胞瘤的局部放射疗法；在研究药物的第一剂量之前2周内进行大手术；在研究治疗的第一剂量的7天内使用全身性慢性类固醇疗法(≥10mg/天的强的松或等同物)，或任何免疫抑制疗法(局部的、吸入的、鼻用或眼用的类固醇是允许的)；先前使用BCMAxCD3双特异性疗法；接受任何免疫抑制性药物(除了如上所述的类固醇)的全身性治疗的受试者；对一种或多种研究药物的任何成分和其他mAb和/或它们的赋形剂具有严重的超敏反应史；具有先前的BCMA靶向性药剂的毒性的受试者；恶性疾病，除了在该研究中正在治疗的。(排除在外的例外情况包括以下：经过治愈性治疗且在研究治疗之前2年内未复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌，以及完全切除的任何类型的原位癌)；活动的、已知的或疑似的自身免疫性疾病，除了患有白癜风、仅需激素替代的残留甲状腺功能减退症、无需全身治疗的银屑病或预期不会复发的病症的受试者；当前正在接受禁用药物治疗的受试者，所述禁用药物在治疗开始之前至少一周不能中止；具有≥2级神经病的受试者，并且来自先前疗法的残留毒性作用必须已经消退至≤1级或基线；患有浆细胞白血病和其他浆细胞样障碍(除MM以外)的受试者；以下临床实验室结果中的任一项：(i)在治疗开始之前的7天内，没有生长因子支持的嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)<1,000/mm3；(ii)在治疗开始之前的7天内，没有输血支持的血小板计数<75,000mm3；(iii)胆红素>正常范围上限(ULN)的1.5倍；(iv)天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>ULN的2.5倍；(v)根据科克罗夫特-高尔特方程计算的肌酸酐清除率<30ml/min；(vi)心脏功能受损或临床上显著的心脏疾病；在研究药物的第一剂量之前的2周内，需要全身性疗法的活动性感染或其他严重感染；POEMS综合征(伴有多神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤损害的浆细胞恶液质)；在签署研究的知情同意书之前的任何时间，有先前的同种异体SCT；人免疫缺陷病毒(HIV感染)；活动性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染；在研究治疗开始的4周内使用针对传染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；在14天或5个半衰期内，其是比研究治疗的第一剂量之前更短的时间，用细胞毒性抗肿瘤药或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法进行治疗；在研究治疗开始前≤2周，引发造血集落刺激生长因子(例如G-CSF，M-CSF)、促血小板生成素模拟物或红血球刺激剂；在研究治疗开始前≥28天，必须中止为预防感染而给予的静脉内IG输注；在研究治疗开始之前的2周内，因恶性肿瘤、或症状性CNS转移或需要局部CNS定向疗法(例如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇的剂量增加而患有活动性中枢神经***(CNS)受累；可能干扰参与该临床研究的严重的医学或精神疾病；怀孕或哺乳(泌乳)妇女，其中怀孕被定义为女性受孕后的状态直到妊娠终止，如通过阳性hCG实验室检查证实；以及有生育潜力的妇女(被定义为生理上能够怀孕的所有妇女)，除非在知情同意时，她们在给药期间和在研究药物的最后剂量的持续6个月内正在使用两种有效的避孕方法(包括至少一种高效的避孕方法)。
11.7.3.药物产品
药物产品被配制为小瓶中的液体(LIVI)，并且由10mg/mL BSBM3、20mM组氨酸、240mM蔗糖、PS20 0.04％、pH 5.5±0.3组成。
在研究期间规定和施用于受试者的所有剂量和所有剂量改变都记录在剂量施用记录eCRF上。
表3研究药物
Figure BDA0003515284410000781
甚至在RD下的扩展部分开始后，仍可逐步评估BSBM3的替代剂量和/或给药方案的探索。如果同时招募，则将受试者以交替方式分配给该总体研究中所有站点的群组。
11.7.4.治疗进程
BSBM3将最初每周(Q1W)进行施用。研究药物的治疗将继续进行，直到受试者经历不可接受的毒性、根据IMWG的疾病进展，或在研究者或患者酌情决定下中止治疗。研究设计总结在图6中。如果新出现的数据(包括来自该正在进行的试验的初步PK、PD和功效结果)支持的话，可以在研究期间实施替代性给药方案(例如Q2W、Q3W、TIW)。如果在剂量递增期间观察到临床上显著的细胞因子释放综合征(CRS)或相关症状，则可以引入初次剂量选项，并修改后续给药方案。
选择该I期、开放标签研究的设计来表征BSBM3在患有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的受试者中的安全性和耐受性，所述患者已经用至少2种先前的方案进行治疗，并且已经接受IMiD、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体(如果有的话)，并且确定了用于进一步研究的推荐剂量和方案。必要时，所述剂量递增允许建立BSBM3的MTD，并以贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)为指导。
BLRM是一种公认的在癌症受试者中评估MTD的方法。适应性BLRM将以控制过量用药的剂量递增(escalation with overdose control，EWOC)原则为指导，以控制研究中未来受试者的DLT风险。EMEA已接受将贝叶斯响应适应性模型用于小型数据集(“Guidelineon clinical trials in small populations[小群体中的临床试验指南]”，2007年2月1日)，并其已得到了众多出版物的认可(Babb等人,1998,Stat Med[医学统计学]；17(10):1103-20)；(Neuenschwander等人,2008,Stat Med[医学统计学]；27(13):2420-39)；(Neuenschwander等人,2010,Clin Trials[临床试验]；7(1):5-18)；(Neuenschwander等人,2014,在A Bayesian Industry Approach to Phase I Combination Trials inOncology[肿瘤学I期组合试验的贝叶斯工业方法].在Statistical Methods in DrugCombination Studies[药物组合研究中的统计学方法].Zhao W和Yang H(编辑),Chapman和Hall/CRC,2014)，并且其开发和适当使用是FDA的关键路径计划的一个方面。
在剂量递增会议上，基于对受试者的耐受性和安全性信息(包括BLRM得出的DLT风险估算值)以及在决策时对可用的PK、PD和初始活性信息的审查，做出新剂量水平的决策。
11.7.5.剂量递增
在剂量递增期间，患有复发性和/或难治性MM的受试者将接受BSB3治疗，直至达到MTD/RD。在递增过程中，估计需要21名受试者才能确定MTD/RD。
将评估所述研究治疗的安全性(包括剂量-DLT关系)和耐受性，并基于对这些数据的审查，确定用于在扩展部分中使用的一种或多种方案和一种或多种剂量。RD也将由有关PK、PD和初步抗肿瘤活性的可用信息来指导。剂量递增将由遵循控制过量用药的剂量递增(EWOC)原则的适应性贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)来指导。
一旦在递增部分中确定了一种或多种MTD/RD，将在扩展部分中招募另外的受试者，以便于进一步表征研究药物的PK、PD和安全性特征，并评估BSBM3的初始抗肿瘤活性。可能会探索Q1W方案下的多于一种的剂量水平作为用于扩展的RD。另外，可以在递增部分中探索替代性的给药方案。可以声明新方案的一种或多种RD。
在扩展部分中，患有复发性和/或难治性MM的受试者将用BSBM3进行治疗。扩展部分将招募大约20名受试者。基于来自扩展群组的数据正在进行审查，可以提前停止招募。
11.7.5.1.暂定给药
BSBM3的剂量是基于对以下的综合评估而提出的：预测的药代动力学、作用机理、体外效力(以告知MABEL给药方法)、循环性BCMA的影响以及食蟹猴GLP毒理学研究的体内安全性。受试者的BSBM3的起始剂量为3mcg/kg，按静脉内输注2小时施用。
表4中描述了BSBM3的起始剂量和在该试验期间可以评估的剂量水平。该起始剂量由来自RTCC测定(没有添加重组可溶性BCMA)的EC50值(约0.07μg/mL)支持，据信所述EC50值代表药理学活性的最临床相关量度，并且是体外BSBM3的最敏感和可再现的测定读数(数据未显示)。
实际的剂量水平将根据可用的毒性、药代动力学和药效学数据确定，将由BLRM指导。剂量递增将持续进行，直到确定一种或多种MTD或RD。
表4暂定剂量水平
Figure BDA0003515284410000801
作为选择，如果在剂量递增过程中，在48小时内有2名患者经历等≥3级的输注相关反应(IRR)或未消退至≤1级或基线的细胞因子释放综合征(CRS)的事件，则将使用初次剂量。
将按确定为安全的剂量水平(所述剂量应比先前群组中测试的最大剂量低至少一个剂量水平，并符合EWOC标准)选择初次剂量。另外，作为一项附加的安全措施，将在第1天给予初次剂量的三分之一，并且在第2天给予初次剂量的三分之二。一旦确定了初次剂量水平，就能确定相对于所述初次剂量而可以在随后的群组中评估的剂量水平，并将其列于表5中。例如，如果所述初次剂量被确定为100mcg/kg(即，表5中的剂量水平X)，则第1天的剂量将为33.33mcg/kg，并且第2天的剂量将为66.66mcg/kg。第三次输注和随后的输注(在第8、15和22天)将为200mcg/kg(即，剂量水平X+1，其中X+1是在表3中列出的X之后的下一个暂定剂量水平)。实际的剂量水平将根据可用的毒性、药代动力学和药效学数据确定。将构建单独的BHLRM从而指导EWOC标准下的剂量递增。剂量递增将持续进行，直到确定一种或多种MTD或RD。
表5初次剂量下的暂定剂量水平
Figure BDA0003515284410000811
如果需要，可以根据不断发展的试验安全性和耐受性结果来改变所述初次剂量水平。
11.7.5.2.剂量递增和确定MTD/RD的准则
进行剂量递增以建立将在扩展部分中使用的BSBM3的一种或多种剂量。具体而言，考虑到最大耐受剂量(MTD)，一种或多种剂量被认为具有最合适的受益风险，如通过对安全性、耐受性、PK、任何可用的功效和PD的审查所评估的。
在DLT评估期内，在超过33％的经治疗的受试者中，MTD是被评估为具有低于25％的导致剂量限制性毒性(DLT)的风险的最高剂量。为扩展部分选择的一种或多种剂量可以是等于或小于所述MTD的任何剂量，并且可以在不确定MTD的情况下声明。
每个剂量递增群组将从1至6个新治疗的受试者开始。他们必须有足够的暴露和随访，才能被认为可评估剂量递增决策。
如果任何受试者在DLT评估期间经历DLT，则最小群组规模将增加到三个。
如果一个或多个受试者中止且不符合可评估性标准，则可以使用替代策略将其他受试者招募到同一群组中，以便于支持受益风险评估。
治疗期将在第1周期的第1天开始。出于排程和评估的目的，治疗周期将由28天组成。对于其中在第1周期第1天的剂量水平高于先前测试的任何剂量并显示为安全的每个群组，将对群组中的前两个受试者采用交错方法。在对第一个受试者给药后，将对下一个受试者在先前的受试者被给药后最少72小时内给药。在完成前两个受试者的这种错开给药之后，随后的受试者将在不错开的情况下接受治疗，然而在任何给定的一天中，群组中仅有1名患者将接受其首次输注。当群组中的所有受试者均已完成DLT评估期或终止时，将做出剂量递增决策。决策将基于正在进行的研究中从评估的所有剂量水平可获得的所有相关数据的综合，包括安全性信息、可用的PK、可用的PD和初始功效。
通过贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)，任何剂量递增决策都将不会超过满足EWOC原则的剂量水平。对于任何剂量水平，下一个递增群组的剂量将不会超过先前测试的安全剂量的100％增加。研究者和主办者在考虑所有可用的临床数据后可以建议剂量的较小增加。
为更好地理解在进行进一步递增之前或当时BSBM3的安全性、耐受性、PK、PD或抗肿瘤活性，可以按任何剂量水平、或低于先前测试并显示为安全的最高剂量招募1-6名受试者的富集群组。
为降低将受试者暴露于过度毒性剂量的风险，如果2名受试者在新的群组中经历DLT，则将使用来自所有群组中的最新信息更新BLRM，而无需等待来自当前群组的所有受试者完成评估期。
-如果所述2个DLT发生在递增群组中，则该群组的招募将停止，并且下一个群组将以满足EWOC标准的较低剂量开放。
-如果所述2个DLT发生在富集群组中，则在重新评估所有相关数据后，仅当剂量仍符合EWOC标准时，其他受试者才可以被招募到开放群组中。可替代地，如果不能继续募集到同一剂量中，则可以将新受试者群组募集到满足EWOC标准的较低剂量中。另外，如果2个或更多的患者在给药群组中经历DLT，则下一个剂量递增水平将不超过先前剂量水平的50％以上。
11.7.6.CRS的管理
在输注BSBM3之前，每名患者可获得至少2个剂量的托珠单抗。医院应及时使用其他剂量的托珠单抗。支持性护理、托珠单抗和皮质类固醇已用于CRS的有效管理。在大多数受试者中已经观察到对托珠单抗的迅速反应。
根据临床表现鉴定细胞因子释放综合征(CRS)(参见表6)。对发热、缺氧和低血压的其他原因进行评估并对所述病症进行治疗，并在用BSBM3治疗后至少4周监测受试者的CRS体征或症状。如果在任何时候出现CRS的体征或症状，则受试者被劝告立即就医。
在出现CRS的最初体征(参见表6)时，应立即评估患者的住院治疗，并根据指示实行用支持性护理、托珠单抗和/或皮质类固醇进行治疗。
用于管理CRS的推荐治疗方法呈现在以下表7和表8中。CRS管理方法是一个准则，并且研究者可以根据个体受试者的需要便宜行事或修改治疗方法。
表6与CRS相关的临床体征和症状(Lee等人,2014,Blood[血液]124(2):188-95)
Figure BDA0003515284410000841
表7CRS管理
Figure BDA0003515284410000842
Figure BDA0003515284410000851
*如果施用托珠单抗和类固醇之后没有改善，则考虑其他抗细胞因子和抗T细胞疗法。这些疗法可以包括司妥昔单抗(11mg/kg，1小时内静脉施用)、高剂量的类固醇(例如，高剂量的甲基强的松龙或等同物，类固醇剂量根据当地ICU惯例确定)、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或阿仑单抗。
表8高剂量血管加压剂
Figure BDA0003515284410000852
*血管加压素和脓毒症休克试验(VASST)去甲肾上腺素等同物方程：
NE剂量＝[去甲肾上腺素(mcg/min)]+[多巴胺(mcg/kg/min)÷2]+[肾上腺素(mcg/min)]+[苯肾上腺素(mcg/min)÷10](Russell等人,2008,N Engl J Med[新英格兰医学杂志]；358(9):877-87)
如果受试者对托珠单抗无应答，也可基于其他抗细胞因子疗法的可用性考虑其他抗细胞因子疗法。如果尽管施用抗细胞因子定向疗法，受试者仍经历持续的CRS，则可以考虑抗T细胞疗法(例如，环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或阿仑单抗)。这些疗法被采集在适当的CRF中。
CRS的管理仅基于表7中所述的临床参数。铁蛋白、CRP和血清细胞因子水平不能用于临床管理决策。如通过超声心动图(ECHO)评估的短暂性左心室功能不全的病例已在一些患有严重CRS(4级)的受试者中报道。因此，考虑在严重CRS期间通过ECHO监测心脏功能，尤其是在长期严重血液动力学不稳定、对高剂量血管加压剂反应延迟和/或严重体液超负荷的情况下。
11.7.7.主要终点
该研究是主要终点列出在表9中。
表9主要终点
Figure BDA0003515284410000861
将剂量限制性毒性(DLT)定义为在首次施用研究治疗后≤28天内发生的、被评估为临床相关的不良事件或异常实验室值。
11.7.8.结果
发现BSBM3是安全的并耐受良好，并且具有抗肿瘤活性。
11.8.实例8用于BCMA脱落抑制的AL-102的有效剂量范围11.8.1.概述
评估γ分泌酶抑制剂(GSI)AL-102对体外KMS11细胞中B细胞成熟抗原(BCMA)脱落的影响。
11.8.2.材料和方法
11.8.2.1.KMS11细胞的GSI处理
将KMS11-Luc细胞在96孔圆底板(康宁公司(Corning)#3799)中按1.5x105个细胞/孔以终体积200μL在补充有20％FBS(Seradigm公司#1500-500)和L-谷氨酰胺(赛默飞世尔公司(Thermo Fisher)#25030-081)的RPMI1640(Gibco公司#11875-085)中进行培养，所述终体积包括AL-102的12点、5倍连续稀释液。AL-102的最高起始浓度为1μM。将细胞在37℃/5％CO2下孵育20小时。将细胞沉淀，收集上清液用于测量脱落BCMA的水平，并将细胞沉淀染色以评估BCMA膜表达水平。
11.8.2.2.通过ELISA测量脱落BCMA的水平
根据供应商提供的方案(R&D***公司#DY193)，通过ELISA测定上清液中的可溶性BCMA水平。简言之，将重组人BCMA-Fc蛋白质包括在试剂盒中，并用于产生标准曲线。测定所收集的样品并从标准曲线外推出sBCMA浓度。将如通过试剂盒测定的定量值除以5.5以校正在试剂盒中作为标准曲线使用的BCMA-Fc融合蛋白(32,554.6Da)和内源性脱落的BCMA细胞外结构域的质量(5,899.3Da)之间的分子量差异。使用SoftMax Pro v5.4.1分析结果，并在GraphPad Prism中绘图。11.8.2.3.通过流式细胞术分析BCMA膜表达
通过离心将细胞沉淀，并将上清液转移至新鲜的板中，并在-80℃下冷冻，用于之后通过ELISA进行sBCMA分析。为进行膜BCMA分析，将细胞沉淀重悬浮于含有BSA(BD#554657)的100μL BD染色缓冲液中，并在4℃下用抗BCMA-PE(Biolegend公司，克隆19F21.25ul/测试)和可固定的活力染料eFluor506(赛默飞世尔科技公司(ThermoScientific)，1:800稀释)染色30分钟。在BD LSR Fortessa仪器上通过流式细胞术分析样品。将FlowJo v10软件用于分析。使用量子简化细胞珠(Quantum Simply Cellular beads)(班斯实验室(Bangs Laboratories))，根据供应商提供的方案，测定KMS11细胞上的抗BCMA抗体结合能力(ABC)。ABC是每个细胞的受体数量的估计值。在Graphpad Prism软件中，针对AL-102的浓度对这些结果绘图。
11.8.3.结果
AL-102以剂量依赖性方式有效抑制BCMA从KMS11细胞脱落，导致在相同的有效剂量范围内细胞表面上的BCMA表达增加(图8)。未经处理的KMS11细胞具有的BCMA抗体结合能力(ABC)为约14,000。在1μM AL-102处理下的平均ABC为约285,000，在AL-102处理下的细胞表面BCMA表达增加了20倍。
11.9.实例9：AL-102对BSBM3效力的影响
11.9.1.概述
为评估AL-102增强BSBM3活性的能力，使用人T细胞以及用BSBM3和AL-102剂量范围组合、以10x8矩阵方式治疗的表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞系进行了重定向的T细胞细胞毒性(RTCC)测定。
11.9.2.材料和方法
11.9.2.1.健康人T细胞分离
从三名健康人供体的外周血中富集人T细胞。首先，在Leucosep管(格瑞那公司(Greiner)#227290)中使用Ficoll-Paque PLUS密度梯度(通用电气医疗集团(GEHealthcare)#17-1440-02)，从供体血液中分离外周血单核细胞(PBMC)，并以活的冷冻等分试样形式储存在液氮中。将PBMC解冻，并根据制造商推荐的方案(美天旎公司(Miltenyi)#130-096-535)通过阴性选择来分离全T细胞。通过在LS柱(美天旎公司#130-042-401)上进行手动磁分离来收集富含T细胞的未经标记的细胞级分。将T细胞在由RPMI-1640(Gibco公司#11875-085)、10％FBS(Seradigm公司#1500-500)、1％Pen/Strep(生命科技公司(LifeTechnologies)#15070063)、1％L-谷氨酰胺(赛默飞世尔科技公司#25030-081)、1％非必需氨基酸(NEAA)(生命科技公司#11140-050)、丙酮酸钠(NaPy)(生命科技公司#11360-070)、HEPES(生命科技公司，目录号#15630080)、0.1％2-β巯基乙醇(2-BME)(生命科技公司，目录号#21985-023)组成的T细胞介质(TCM)中制备。
11.9.2.2.KMS11多发性骨髓瘤细胞系
将KMS11多发性骨髓瘤细胞系在补充有20％FBS(Gibco公司#11875-085，Seradigm公司#1500-500)的RPMI1640中进行培养。
11.9.2.3.重定向的T细胞细胞毒性(RTCC)测定
将靶MM细胞系KMS11转导以组成型表达萤光素酶(KMS11-Luc)，并用于测量细胞活力/存活率。将KMS11-Luc细胞沉淀，并就在铺板前重悬浮于新鲜介质中以去除可能存在的任何基础水平的脱落BCMA。将10μL TCM中的7,500个KMS11-Luc靶细胞添加至384孔板(康宁公司(Corning)#3765)的孔中。将10μl的10nM浓度的BSBM3连续稀释5倍，并且将10μl的1000nM浓度的AL-102连续稀释5倍，并且分配至测定板的相应孔中。将以10μL TCM中的15,000个T细胞添加至测定板的相应孔中，E:T为2:1。将所述测定在37℃/5％CO2下孵育48小时，随后根据制造商的方案测量萤光素酶活性以指示靶细胞活力(BrightGlo，普洛麦格公司(Promega)#E2650)。在Envision酶标仪上对板进行读数。仅不具有T细胞或抗体的靶细胞(KMS11-Luc)用作对照并代表100％萤光素酶活性(100％活力)。绘制数据，并使用GraphPadPrism软件进行分析。使用S型、四参数非线性回归曲线拟合来计算EC50值。
11.9.3.结果
在单独的BSBM3或BSBM3与AL-102组合的剂量响应曲线的存在下，用与KMS11-Luc细胞一起培养的三名单独的T细胞供体建立RTCC测定。BSBM3对KMS11-Luc细胞死亡表现出剂量依赖性作用，其中EC50值为1nM。BSBM3与AL-102的组合增加了BSBM3的杀伤能力(图9)。AL-102将BSBM3的EC50值从1nM降低至0.02nM，这表明在AL-102的存在下，BSBM3的RTCC活性增强。这表示BSBM3效力增加50倍。0.32nM或更低的AL-102对BSBM3效力具有最小作用，在1.6nM处具有中等作用，并且在8nM或更高浓度下显示出对BSBM3效力的最大增强。这些结果表明AL-102与BSBM3的组合协同增强了BSBM3的RTCC效力。
Figure IDA0003515284460000011
Figure IDA0003515284460000021
Figure IDA0003515284460000031
Figure IDA0003515284460000041
Figure IDA0003515284460000051

Claims (228)

1.一种治疗患有多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个治疗剂量的双特异性抗体，所述双特异性抗体与人BCMA和人CD3结合并且包含：
(a)第一多肽，所述第一多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(b)第二多肽，所述第二多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；和
(c)第三多肽，所述第三多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有可测量的疾病。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者具有血清M-蛋白水平≥1g/dL。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述受试者产生尿液M-蛋白水平≥200mg/24小时。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有血清游离轻链(sFLC)水平为至少100mg/L的受累FLC。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是难治性的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述双特异性抗体静脉内施用于所述受试者。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述双特异性抗体以输注施用于所述受试者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述输注是经1.5-3小时的跨度。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述输注是经2小时的跨度。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将一个或多个治疗剂量每周施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者接受至少三个治疗剂量。
14.根据权利要求13所述的方法，其中经少于一个月的时间段施用所述三个治疗剂量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中经14或15天的时间段施用所述三个治疗剂量。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者接受至少四个治疗剂量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中经少于一个月的时间段施用所述四个治疗剂量。
18.根据权利要求17所述的方法，其中经21、22或23天的时间段施用所述四个治疗剂量。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或每个治疗剂量的范围是：
(a)约1μg/kg至约1200μg/kg；或
(b)约50μg至约96mg。
20.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或每个治疗剂量的范围是：
(a)约3μg/kg至约600μg/kg；或
(b)约150μg至约48mg。
21.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或每个治疗剂量的范围是：
(a)约5μg/kg至约100μg/kg；或
(b)约150μg至约8mg。
22.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或每个治疗剂量的范围是：
(a)约10μg/kg至约200μg/kg；或
(b)约500μg至约16mg。
23.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或每个治疗剂量的范围是：
(a)约50μg/kg至约400μg/kg；或
(b)约2.5mg至约32mg。
24.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或每个治疗剂量的范围是：
(a)约100μg/kg至约600μg/kg；或
(b)约5mg至约96mg。
25.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约1μg/kg；或
(b)约50μg至约80μg。
26.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约3μg/kg；或
(b)约150μg至约240μg。
27.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约6μg/kg；或
(b)约300μg至约480μg。
28.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约12μg/kg；或
(b)约600μg至约960μg。
29.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约24μg/kg；或
(b)约1.2mg至约1.92mg。
30.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约48μg/kg；或
(b)约2.4mg至约3.84mg。
31.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约96μg/kg；或
(b)约4.8mg至约7.68mg。
32.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约192μg/kg；或
(b)约9.6mg至约15.36mg。
33.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约384μg/kg；或
(b)约19.2mg至约30.72mg。
34.根据权利要求19所述的方法，其中一个或多个治疗剂量或第一治疗剂量是：
(a)约600μg/kg；或
(b)约30mg至约48mg。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中施用治疗剂量的双特异性抗体包括
(a)施用第一治疗剂量；和
(b)将所述治疗剂量递增至最终治疗剂量。
36.根据权利要求35所述的方法，所述方法包括在递增所述治疗剂量之前施用与所述第一治疗剂量相同的第二治疗剂量。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中步骤(b)包括递增治疗剂量超过一次。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中每次剂量递增的结果不超过前述剂量的两倍。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量的范围是：
(a)约1μg/kg至约6μg/kg；或
(b)约50μg至约480μg。
40.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是：
(a)约1μg/kg；或
(b)约50μg至约80μg。
41.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是：
(a)约3μg/kg；或
(b)约150μg至约240μg。
42.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是：
(a)约6μg/kg；或
(b)约300μg至约480μg。
43.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量的范围是：
(a)约5μg/kg至约600μg/kg；或
(b)约150μg至约48mg。
44.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量的范围是：
(a)约10μg/kg至约200μg/kg；或
(b)约500μg至约16mg。
45.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量的范围是：
(a)约50μg/kg至约400μg/kg；或
(b)约2.5mg至约32mg。
46.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量的范围是：
(a)约100μg/kg至约600μg/kg；或
(b)约5mg至约96mg。
47.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约6μg/kg；或
(b)约300μg至约480μg。
48.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约12μg/kg；或
(b)约600μg至约960μg。
49.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约24μg/kg；或
(b)约1.2mg至约1.92mg。
50.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约48μg/kg；或
(b)约2.4mg至约3.84mg。
51.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约96μg/kg；或
(b)约4.8mg至约7.68mg。
52.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约192μg/kg；或
(b)约9.6mg至约15.36mg。
53.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约384μg/kg；或
(b)约19.2mg至约30.72mg。
54.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中所述最终治疗剂量是：
(a)约600μg/kg；或
(b)约30mg至约48mg。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，所述方法包括在施用所述双特异性抗体的第一治疗剂量之前，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述初次剂量低于所述第一治疗剂量。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述初次剂量等于所述第一治疗剂量。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的方法，其中在施用所述第一治疗剂量之前一周开始施用所述初次剂量。
59.根据权利要求55或权利要求58所述的方法，其中所述初次剂量是分开的。
60.根据权利要求59所述的方法，其中经两天的时间段施用所述初次剂量。
61.根据权利要求60所述的方法，其中在第一天施用少于一半的所述初次剂量，并且在第二天施用剩余的所述初次剂量。
62.根据权利要求61所述的方法，其中在第一天施用约三分之一的所述初次剂量，并且在第二天施用约三分之二的所述初次剂量。
63.根据权利要求55至62中任一项所述的方法，其中所述初次剂量的范围是：
(a)约0.5μg/kg至约6μg/kg；或
(b)约25μg至约480μg。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述初次剂量是：
(a)约1μg/kg；或
(b)约50μg至约80μg。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述初次剂量是：
(a)约2μg/kg；或
(b)约100μg至约160μg。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述初次剂量是：
(a)约3μg/kg；或
(b)约150μg至约240μg。
67.根据权利要求63所述的方法，其中所述初次剂量是：
(a)约4μg/kg；或
(b)约200μg至约320μg。
68.根据权利要求63所述的方法，其中所述初次剂量是：
(a)约5μg/kg；或
(b)约250μg至约400μg。
69.根据权利要求63所述的方法，其中所述初次剂量是：
(a)约6μg/kg；或
(b)约300μg至约480μg。
70.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，所述方法包括
(a)在治疗的第1天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之一；
(b)在治疗的第2天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之二；
(c)在治疗的第5-11天中的其中一天向所述受试者施用第一治疗剂量；
(d)在治疗的第12-18天中的其中一天向所述受试者施用第二治疗剂量；和
(e)在治疗的第19-25天中的其中一天向所述受试者施用第三治疗剂量。
71.根据权利要求70所述的方法，所述方法包括
(a)在治疗的第1天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之一；
(b)在治疗的第2天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之二；
(c)在治疗的第6-10天中的其中一天向所述受试者施用第一治疗剂量；
(d)在治疗的第13-17天中的其中一天向所述受试者施用第二治疗剂量；和
(e)在治疗的第20-24天中的其中一天向所述受试者施用第三治疗剂量。
72.根据权利要求70所述的方法，所述方法包括
(a)在治疗的第1天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之一；
(b)在治疗的第2天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之二；
(c)在治疗的第7-9天中的其中一天向所述受试者施用第一治疗剂量；
(d)在治疗的第14-16天中的其中一天向所述受试者施用第二治疗剂量；和
(e)在治疗的第21-23天中的其中一天向所述受试者施用第三治疗剂量。
73.根据权利要求70所述的方法，所述方法包括
(a)在治疗的第1天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之一；
(b)在治疗的第2天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的初次剂量的三分之二；
(c)在治疗的第8天向所述受试者施用第一治疗剂量；
(d)在治疗的第15天向所述受试者施用第二治疗剂量；和
(e)在治疗的第22天向所述受试者施用第三治疗剂量。
74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述初次剂量与所述第一治疗剂量相同。
75.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是所述初次剂量的2至8倍。
76.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是所述初次剂量的2倍。
77.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是所述初次剂量的4倍。
78.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂量是所述初次剂量的8倍。
79.根据权利要求70至78中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂量等于所述第一治疗剂量。
80.根据权利要求70至79中任一项所述的方法，其中所述第三治疗剂量与所述第一治疗剂量相同。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用减少所述双特异性抗体副作用的一种或多种药剂。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述药剂在用所述双特异性抗体或前述任何组合开始治疗之前、同时或之后施用。
83.根据权利要求81或权利要求82所述的方法，其中所述副作用是细胞因子释放综合征(CRS)。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述一种或多种药剂降低CRS的发作或严重程度。
85.根据权利要求81至84中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含糖皮质激素。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述糖皮质激素是甲基强的松龙。
87.根据权利要求86所述的方法，其中将所述甲基强的松龙按至少2mg/kg的剂量给予。
88.根据权利要求81至83中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含对乙酰氨基酚、醋氨酚、抗组胺药、类固醇、抗T细胞定向疗法、或其任何组合。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述一种或多种药剂包含是托珠单抗、康纳单抗、或其任何组合的抗T细胞定向疗法。
90.根据权利要求1至89中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将第二治疗剂施用于所述受试者。
91.根据权利要求90所述的方法，其中将所述双特异性抗体和所述第二治疗剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
92.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述第二治疗剂是γ分泌酶抑制剂(GSI)。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述GSI是LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述GSI是AL-102。
95.根据权利要求92至94中任一项所述的方法，其中所述GSI被口服施用。
96.根据权利要求92至95中任一项所述的方法，其中所述GSI在施用所述双特异性抗体之前施用。
97.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
98.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
99.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述TIM-3抑制剂是MBG453。
101.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述LAG-3抑制剂是LAG525。
103.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
105.根据权利要求103或104所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
106.根据权利要求104或105所述的方法，其中将所述PD-1抑制剂按约100mg的剂量每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次施用。
107.根据权利要求106所述的方法，其中将所述PD-1抑制剂按约400mg的剂量每四周一次施用。
108.根据权利要求90至107中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述第二治疗剂。
109.根据权利要求1至108中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用至少两种在先的治疗方案进行了治疗。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述在先的治疗方案不包含多特异性抗体，例如，双特异性抗体。
111.根据权利要求109或110所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括免疫调节性药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抑制剂、或其任何组合。
112.根据权利要求109至111中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括IMiD，所述IMiD是来那度胺、泊马度胺、或二者。
113.根据权利要求109至112中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括蛋白酶体抑制剂，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、或二者。
114.根据权利要求109至113中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括抗CD38抑制剂，所述抗CD38抑制剂是抗CD38抗体。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述抗CD38抗体是达雷木单抗。
116.根据权利要求109至115中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括自体骨髓移植、BCMACAR-T、BCMA抗体-药物缀合物、或其任何组合。
117.根据权利要求1至116中任一项所述的方法，其中所述受试者是：
(a)对BSBM3不具有严重的超敏反应史；
(b)不具有先前的BCMA靶向性药剂的毒性史；
(c)除正在治疗和/或预防的癌症外，没有任何其他恶性疾病；
(d)没有任何活动的、已知的或疑似的自身免疫性疾病；
(e)当前正在接受禁用药物的治疗，所述禁用药物在所述方法开始之前至少一周不能中止；
(f)未感染人免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)；
(g)未患有包括以下各项中任何一项的心脏功能受损或临床上显著的心脏疾病：
(i)临床上显著的和/或不受控的心脏病，诸如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)、不受控的高血压或临床上显著的心律失常；
(ii)在筛查ECG或先天性长QT综合征时QTcF>470msec；或
(iii)在进入研究之前<3个月具有急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛；
(h)在第一剂量之前14天内没有进行放射疗法，除了针对溶骨性病变或浆细胞瘤的局部放射疗法；
(i)在第一剂量前2周内未进行大手术；
(j)在第一剂量后7天内未使用全身性慢性类固醇疗法(≥10mg/天的强的松或等同物)，或任何免疫抑制疗法；
(k)未接受任何免疫抑制性药物的全身性治疗；
(l)没有≥2级的神经病，或没有来自先前疗法的还未消退至≤1级或基线的残留毒性作用
(m)除多发性骨髓瘤之外，未患有浆细胞白血病或其他浆细胞样障碍；
(n)不具有以下临床实验室结果中的任一项：
(i)在治疗开始之前的7天内，没有生长因子支持的嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)<1,000/mm3；
(ii)在治疗开始之前的7天内，没有输血支持的血小板计数<75,000mm3；
(iii)胆红素>正常范围上限(ULN)的1.5倍；
(iv)天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>ULN的3倍；或
(v)根据科克罗夫特-高尔特方程计算的肌酸酐清除率<30ml/min；
(o)在第一剂量前2周内没有需要全身性疗法的活动性感染或其他严重感染；
(p)没有POEMS综合征(伴有多神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤损害的浆细胞恶液质)；
(q)在任何时候都没有先前的同种异体SCT；或
(r)在第一剂量的4周内，不使用针对传染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；
(s)在14天或5个半衰期内，其是比第一剂量之前更短的时间，未用细胞毒性抗肿瘤药或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法进行治疗；
(t)在治疗开始前≤2周，未引发造血集落刺激生长因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模拟物或红血球刺激剂；
(u)在治疗之前的最后28天内，未进行用于预防感染的静脉内IG输注；
(v)在治疗开始之前的2周内，没有因恶性肿瘤、或症状性CNS转移或需要局部CNS定向疗法(例如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇的剂量增加而患有活动性中枢神经***(CNS)受累；
(w)未患有可能干扰治疗的严重的医学或精神疾病；
(x)如果是女性，则是非怀孕或哺乳(泌乳)妇女；
(y)如果是有生育潜力的妇女(定义为生理上能够怀孕的妇女)，则她们在给药期间和在研究药物的最后剂量后持续6个月使用两种有效的避孕方法，其中至少一种有效的避孕方法是高效避孕方法(例如，i)完全禁欲，ii)女性绝育，iii)男性绝育，或(iv)使用口服、注射或植入荷尔蒙的避孕方法或放置宫内节育器(IUD)或宫内节育***(IUS)或其他形式的具有类似功效(失败率<1％)的激素避孕，例如激素***环或透皮激素避孕)；或
(z)其任何组合。
118.根据权利要求1至117中任一项所述的方法，其中持续施用所述双特异性抗体，直至所述受试者经历毒性、具有通过IMWG确定的疾病进展的临床证据、和/或由治疗医师酌情决定中止治疗。
119.根据权利要求1至118中任一项所述的方法，其中以药物组合物的形式施用所述双特异性抗体，所述药物组合物包含：
(a)所述双特异性抗体；
(b)组氨酸；
(c)蔗糖；和
(d)PS20。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述药物组合物处于液体形式。
121.根据权利要求119或权利要求120所述的方法，其中在所述药物组合物中的组氨酸浓度为约20mM。
122.根据权利要求119至121中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物中的蔗糖浓度为约240mM。
123.根据权利要求119至122中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物中的PS20浓度为约0.04％。
124.根据权利要求119至123中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的pH为约5.5±0.3。
125.一种小瓶，所述小瓶包含：
(a)10mg/mL的双特异性抗体，所述双特异性抗体与人BCMA和人CD3结合并且包含：
(i)第一多肽，所述第一多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)第二多肽，所述第二多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；和
(iii)第三多肽，所述第三多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
(b)20mM组氨酸；
(c)240mM蔗糖；
(d)0.04％PS20；和
(e)pH为约5.5±0.3。
126.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用一个或多个治疗剂量的多特异性抗体，所述多特异性抗体至少对B细胞成熟抗原(BCMA)和T细胞接合臂具有结合特异性，其中将任选地是BSBM3的所述多特异性抗体按以下剂量向所述受试者施用：
(a)约1μg/kg至约1000μg/kg；
(b)约0.25μg/kg至约1200μg/kg；
(c)约0.5μg/kg至约900μg/kg；或
(d)约1μg/kg至约600μg/kg。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述T细胞接合臂与CD-3结合。
128.根据权利要求126或权利要求127所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约0.5μg/kg至约900μg/kg的剂量向所述受试者施用。
129.根据权利要求126至127中任一项所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约1μg/kg至约600μg/kg的剂量向所述受试者施用。
130.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约1μg/kg的剂量向所述受试者施用。
131.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约3μg/kg的剂量向所述受试者施用。
132.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约6μg/kg的剂量向所述受试者施用。
133.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约10μg/kg的剂量向所述受试者施用。
134.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约12μg/kg的剂量向所述受试者施用。
135.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约20μg/kg至约40μg/kg的剂量向所述受试者施用。
136.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约24μg/kg的剂量向所述受试者施用。
137.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约30μg/kg的剂量向所述受试者施用。
138.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约40μg/kg至约80μg/kg的剂量向所述受试者施用。
139.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约48μg/kg的剂量施用于所述受试者。
140.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约80μg/kg至约120μg/kg的剂量向所述受试者施用。
141.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约96μg/kg的剂量向所述受试者施用。
142.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约100μg/kg的剂量向所述受试者施用。
143.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约150μg/kg至约250μg/kg的剂量向所述受试者施用。
144.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约200μg/kg的剂量向所述受试者施用。
145.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约300μg/kg至约500μg/kg的剂量向所述受试者施用。
146.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约400μg/kg的剂量向所述受试者施用。
147.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约500μg/kg至约700μg/kg的剂量向所述受试者施用。
148.根据权利要求127或权利要求129所述的方法，其中将所述多特异性抗体按约600μg/kg的剂量向所述受试者施用。
149.根据权利要求126至148中任一项所述的方法，其中将所述多特异性抗体静脉内施用于所述受试者。
150.根据权利要求126至149中任一项所述的方法，其中经2小时的跨度施用所述多特异性抗体。
151.根据权利要求126至150中任一项所述的方法，其中将所述多特异性抗体每周一次向所述受试者施用，持续4周。
152.根据权利要求126至151中任一项所述的方法，其中在施用所述第一治疗剂量之前，向所述受试者施用初次剂量。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述初次剂量的施用是分开的。
154.根据权利要求152或153所述的方法，其中经两天将所述初次剂量给予所述受试者。
155.根据权利要求154所述的方法，其中在第一天给予所述初次剂量的三分之一，并且在第二天给予所述初次剂量的三分之二。
156.根据权利要求154或权利要求155所述的方法，其中所述两天是连续的。
157.根据权利要求152至156中任一项所述的方法，其中所述初次剂量是比所述治疗剂量更低的剂量。
158.根据权利要求127至157中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用副作用降低剂。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述副作用降低剂降低细胞因子释放综合征(CRS)的发作或严重程度。
160.根据权利要求158或159所述的方法，其中所述副作用降低剂是糖皮质激素。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述糖皮质激素是甲基强的松龙。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述甲基强的松龙按至少2mg/kg给予。
163.根据权利要求158或159所述的方法，其中所述副作用降低剂是对乙酰氨基酚、醋氨酚、抗组胺药、类固醇、抗T细胞定向疗法、或其任何组合。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述副作用降低剂是托珠单抗、康纳单抗、或其任何组合的抗T细胞定向疗法。
165.根据权利要求126至164中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用第二治疗剂。
166.根据权利要求165所述的方法，其中将所述多特异性抗体和所述第二治疗剂同时施用、分别施用或经一段时间施用。
167.根据权利要求165或166所述的方法，其中所述第二治疗剂是γ分泌酶抑制剂(GSI)。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述GSI是LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述GSI是AL-102。
170.根据权利要求167至169中任一项所述的方法，其中所述GSI被口服施用。
171.根据权利要求167至170中任一项所述的方法，其中所述GSI在施用所述多特异性抗体之前施用。
172.根据权利要求165或166所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
173.根据权利要求165或166所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
174.根据权利要求165或166所述的方法，其中所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。
175.根据权利要求174所述的方法，其中所述TIM-3抑制剂是MBG453。
176.根据权利要求165或166所述的方法，其中所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述LAG-3抑制剂是LAG525。
178.根据权利要求165或166所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
180.根据权利要求178或179所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
181.根据权利要求179或180所述的方法，其中将所述PD-1抑制剂按约100mg的剂量每四周一次、或约200mg每四周一次、或约300mg每四周一次、或约400mg每四周一次、或约500mg每四周一次施用。
182.根据权利要求181所述的方法，其中将所述PD-1抑制剂按约400mg的剂量每四周一次施用。
183.根据权利要求165至182中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述第二治疗剂。
184.根据权利要求126至183中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
186.根据权利要求184或185所述的方法，其中所述受试者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。
187.根据权利要求126至186中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用至少两种在先的治疗方案进行了治疗。
188.根据权利要求187所述的方法，其中所述在先的治疗方案不包含多特异性抗体。
189.根据权利要求187或188所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括免疫调节性药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抑制剂、或其任何组合。
190.根据权利要求187至189中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括IMiD，所述IMiD是来那度胺、泊马度胺、或二者。
191.根据权利要求187至190中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括蛋白酶体抑制剂，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米、或二者。
192.根据权利要求187至191中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括抗CD38抑制剂，所述抗CD38抑制剂是抗CD38抗体。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述抗CD38抗体是达雷木单抗。
194.根据权利要求187至193中任一项所述的方法，其中所述在先的治疗方案包括自体骨髓移植、BCMACAR-T、BCMA抗体-药物缀合物、或其任何组合。
195.根据权利要求126至194中任一项所述的方法，其中所述受试者具有：
(a)大于等于1.0g/dL的血清M-蛋白；
(b)大于等于200mg/24小时的尿液M-蛋白；
(c)高于100mg/L受累FLC的血清游离轻链(sFLC)；或
(d)其任何组合。
196.根据权利要求126至195中任一项所述的方法，其中所述受试者是：
(a)对所述多特异性抗体不具有严重的超敏反应史；
(b)不具有先前的BCMA靶向性药剂的毒性史；
(c)除正在治疗和/或预防的癌症外，没有任何其他恶性疾病；
(d)没有任何活动的、已知的或疑似的自身免疫性疾病；
(e)当前正在接受禁用药物的治疗，所述禁用药物在所述方法开始之前至少一周不能中止；
(f)未感染人免疫缺陷病毒(HIV)、活动性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)；
(g)未患有包括以下各项中任何一项的心脏功能受损或临床上显著的心脏疾病：
(i)临床上显著的和/或不受控的心脏病，诸如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA等级≥2)、不受控的高血压或临床上显著的心律失常；
(ii)在筛查ECG或先天性长QT综合征时QTcF>470msec；或
(iii)在进入研究之前<3个月具有急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛；
(h)在第一剂量之前14天内没有进行放射疗法，除了针对溶骨性病变或浆细胞瘤的局部放射疗法；
(i)在第一剂量前2周内未进行大手术；
(j)在第一剂量后7天内未使用全身性慢性类固醇疗法(≥10mg/天的强的松或等同物)，或任何免疫抑制疗法；
(k)未接受任何免疫抑制性药物的全身性治疗；
(l)未患有≥3级的神经病，或来自先前疗法的残留毒性作用≥2级；
(m)除多发性骨髓瘤之外，未患有浆细胞白血病或其他浆细胞样障碍；
(n)不具有以下临床实验室结果中的任一项：
(i)在治疗开始之前的7天内，没有生长因子支持的嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)<1,000/mm3；
(ii)在治疗开始之前的7天内，没有输血支持的血小板计数<75,000mm3；
(iii)胆红素>正常范围上限(ULN)的1.5倍；
(iv)天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>ULN的3倍；或
(v)根据科克罗夫特-高尔特方程计算的肌酸酐清除率<30ml/min；
(o)在第一剂量前2周内没有需要全身性疗法的活动性感染或其他严重感染；
(p)没有POEMS综合征(伴有多神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤损害的浆细胞恶液质)；
(q)在任何时候都没有先前的同种异体SCT；或
(r)在第一剂量的4周内，不使用针对传染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗；
(s)在14天或5个半衰期内，其是比第一剂量之前更短的时间，未用细胞毒性抗肿瘤药或小分子靶向性抗肿瘤药或任何实验疗法进行治疗；
(t)在治疗开始前≤2周，未引发造血集落刺激生长因子(例如G-CSF、M-CSF)、促血小板生成素模拟物或红血球刺激剂；
(u)在治疗之前的最后28天内，未进行用于预防感染的静脉内IG输注；
(v)在治疗开始之前的2周内，没有因恶性肿瘤、或症状性CNS转移或需要局部CNS定向疗法(例如放射疗法或手术)的CNS转移的存在、或皮质类固醇的剂量增加而患有活动性中枢神经***(CNS)受累；
(w)未患有可能干扰治疗的严重的医学或精神疾病；
(x)非怀孕或哺乳(泌乳)妇女；
(y)有生育潜力的妇女(定义为生理上能够怀孕的所有妇女)，除非她们在给药期间和在研究药物的最后剂量后持续90天使用高效的避孕方法，其中所述高效避孕方法包括i)完全禁欲，ii)女性绝育，iii)男性绝育，或(iv)使用口服、注射或植入荷尔蒙的避孕方法或放置宫内节育器(IUD)或宫内节育***(IUS)或其他形式的具有类似功效(失败率<1％)的激素避孕，例如激素***环或透皮激素避孕；或
(z)其任何组合。
197.根据权利要求126至196中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。
198.根据权利要求197所述的方法，其中所述双特异性抗体与人BCMA特异性结合，并且包含以下：第一多肽，所述第一多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；第二多肽，所述第二多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；和第三多肽，所述第三多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
199.根据权利要求126至198中任一项所述的方法，其中持续施用所述多特异性抗体，直至所述受试者经历毒性、具有通过IMWG确定的疾病进展的临床证据、和/或由治疗医师酌情决定中止治疗。
200.一种组合疗法，所述组合疗法包含多特异性抗体和第二治疗剂，所述多特异性抗体至少对B细胞成熟抗原(BCMA)和T细胞接合臂具有结合特异性。
201.根据权利要求200所述的组合疗法，其中所述第二治疗剂是γ分泌酶抑制剂(GSI)。
202.根据权利要求201所述的组合疗法，其中所述GSI是LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(BMS-906024)、AL-102(BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、或LY3039478。
203.根据权利要求202所述的组合疗法，其中所述GSI是AL-102。
204.根据权利要求200所述的组合疗法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
205.根据权利要求200所述的组合疗法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
206.根据权利要求200所述的组合疗法，其中所述第二治疗剂是TIM-3抑制剂。
207.根据权利要求206所述的组合疗法，其中所述TIM-3抑制剂是MBG453。
208.根据权利要求200所述的组合疗法，其中所述第二治疗剂是LAG-3抑制剂。
209.根据权利要求208所述的组合疗法，其中所述LAG-3抑制剂是LAG525。
210.根据权利要求200所述的组合疗法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
211.根据权利要求210所述的组合疗法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、或AMP-224。
212.根据权利要求200至211中任一项所述的组合疗法，其中所述组合包含约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
213.根据权利要求200至211中任一项所述的组合疗法，其中所述组合包含约2mg、或约10mg、或约20mg、或约40mg、或约80mg、或约160mg、或约320mg的所述化合物；和约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg的所述第二治疗剂。
214.根据权利要求200至213中任一项所述的组合疗法，用于在治疗癌症中使用。
215.根据权利要求200至214中任一项所述的组合疗法，用于在预防癌症中使用。
216.根据权利要求214或权利要求215所述的组合疗法，用于根据权利要求90至124或165至197中任一项所述的方法进行施用。
217.根据权利要求200至216中任一项所述的组合疗法用于制造用于治疗或预防癌症的药物的用途。
218.根据权利要求200至216中任一项所述的组合疗法用于治疗癌症的用途。
219.根据权利要求200至216中任一项所述的组合疗法用于预防癌症的用途。
220.根据权利要求200至216中任一项所述的组合疗法或根据权利要求217至219所述的用途，其中所述癌症是血液癌症。
221.根据权利要求220所述的组合疗法或用途，其中所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
222.一种药物组合物，所述药物组合物包含
(a)至少对B细胞成熟抗原(BCMA)和T细胞接合臂具有结合特异性的多特异性抗体；
(b)组氨酸；
(c)蔗糖；和
(d)PS20。
223.根据权利要求222所述的药物组合物，其中所述组合物是液体。
224.根据权利要求222或223所述的药物组合物，其中所述组氨酸浓度为20mM。
225.根据权利要求222至224中任一项所述的药物组合物，其中所述蔗糖浓度为240mM。
226.根据权利要求222至225中任一项所述的药物组合物，其中所述PS20浓度为0.04％。
227.根据权利要求222至226中任一项所述的药物组合物，其中所述pH为约5.5±0.3。
228.一种小瓶，所述小瓶包含：
(a)10mg/mL多特异性抗体，所述多特异性抗体至少对B细胞成熟抗原(BCMA)和T细胞接合臂具有结合特异性
(b)20mM组氨酸；
(c)240mM蔗糖；
(d)0.04％PS20；和
(e)pH为约5.5±0.3。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2018201051A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
CA3182697A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Janssen Biotech, Inc. Methods for treating multiple myeloma
CN117642427A (zh) * 2021-07-14 2024-03-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 特异性结合cd38、bcma和cd3的抗原结合分子及其医药用途
CN113908395A (zh) * 2021-10-13 2022-01-11 西安科悦医疗股份有限公司 一种促醒仪

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013072406A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Amgen Research (Munich) Gmbh Binding molecules for bcma and cd3
US20160137730A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN107406512A (zh) * 2014-11-26 2017-11-28 Xencor公司 结合cd3和cd38的异二聚体抗体
WO2018201051A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CN109310755A (zh) * 2016-02-02 2019-02-05 卡德门企业有限公司 Pd-l1和kdr的双特异性结合蛋白

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
JPH11507538A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 アテナ ニューロサイエンシズ インコーポレイティド β−セクレターゼ、β−セクレターゼに対する抗体、及びβ−セクレターゼ阻害を検出するためのアッセイ
US6673901B2 (en) 1997-06-12 2004-01-06 Research Corporation Technologies, Inc. Artificial antibody polypeptides
US7468365B2 (en) 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100838852B1 (ko) 2003-09-09 2008-06-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체
CA2544350A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US20070161700A1 (en) 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
CN1934091B (zh) 2004-03-23 2012-02-08 辉瑞产品公司 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
RU2008129797A (ru) 2006-02-17 2010-03-27 Вайет (Us) Способы получения сульфонамид-замещенных спиртов и их промежуточных соединений
US20090220524A1 (en) 2006-04-25 2009-09-03 The University Of Tokyo Therapeutic agents for alzheimer's disease and cancer
EP2176233A1 (en) 2007-08-07 2010-04-21 Schering Corporation Gamma secretase modulators
KR101136260B1 (ko) 2007-08-14 2012-04-19 일라이 릴리 앤드 캄파니 감마-세크레타제 억제제로서의 아제핀 유도체
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
US9096582B2 (en) 2011-10-31 2015-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp Gamma secretase modulators
US9464103B2 (en) 2012-11-29 2016-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic sulfones as gamma secretase inhibitors
CN114773476A (zh) 2015-04-13 2022-07-22 辉瑞公司 治疗性抗体和它们的用途
EP3324965A4 (en) 2015-07-24 2019-07-03 Oncotracker, Inc. MODULATORS OF GAMMA-SECRETASE FOR THE TREATMENT OF MALFUNCTIONS OF THE IMMUNE SYSTEM
BR112019008426A2 (pt) * 2016-11-02 2019-09-03 Engmab Sarl anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo
AU2019277029C1 (en) * 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013072406A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Amgen Research (Munich) Gmbh Binding molecules for bcma and cd3
US20160137730A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN108064244A (zh) * 2014-11-14 2018-05-22 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
CN107406512A (zh) * 2014-11-26 2017-11-28 Xencor公司 结合cd3和cd38的异二聚体抗体
CN109310755A (zh) * 2016-02-02 2019-02-05 卡德门企业有限公司 Pd-l1和kdr的双特异性结合蛋白
WO2018201051A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor

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