CN113993583A - 取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的用途 - Google Patents

取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113993583A
CN113993583A CN202080043665.4A CN202080043665A CN113993583A CN 113993583 A CN113993583 A CN 113993583A CN 202080043665 A CN202080043665 A CN 202080043665A CN 113993583 A CN113993583 A CN 113993583A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazolo
pyridin
phenyl
methyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080043665.4A
Other languages
English (en)
Inventor
A·希斯科
B·斯坦纳
C·格林
A·萨曼特
J·沃尔
M·A·莱特威克
C·德沃夏克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN113993583A publication Critical patent/CN113993583A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了取代的吡唑并[4,3‑b]吡啶作为GluN2B受体配体。此类化合物可用于GluN2B受体调节和用来治疗由GluN2B受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中。

Description

取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月14日提交的美国临时申请号62/861,674的优先权益，该申请的内容全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及具有GluN2B调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与GluN2B受体活性相关疾病的用途。
背景技术
谷氨酸盐是在大脑中广泛传播的主要兴奋性神经递质之一。其第一次作为兴奋信使角色的指示是在20世纪50年代，当时观察到静脉注射谷氨酸盐引起惊厥。然而，在20世纪70年代和20世纪80年代之前，未进行整个谷氨酸能神经递质体系及其各种受体的检测，当时开发了许多拮抗剂，或者在PCP和开他敏的情况下被识别为拮抗剂。最终，在20世纪90年代，分子生物学提供了用于谷氨酸能受体(glutamatergic receptor)分类的工具。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是介导脑中兴奋性突触传递的离子型谷氨酸受体的亚型。NMDA受体广泛分布于整个大脑，并且在突触可塑性、突触发生、兴奋性中毒、记忆获得和学习中起关键作用。NMDA受体与离子型谷氨酸受体(AMPA和红藻氨酸受体)的其他主要亚型的不同之处在于其在静止膜电位下被Mg2+阻断，是高度Ca2+可渗透的，并且需要由两种不同的神经递质共同激活：谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)(Traynelis SF等人，PharmacolRev.2010；62(3):405-96)。Ca2+通过NMDA受体流入触发信号级联并调节对于不同形式的突触可塑性至关重要的基因表达，包括突触效应长时程增强(LTP)(Berberich S等人，Neuropharmacology 2007；52(1):77-86)和长时程抑制(LTD)(Massey，PV等人，JNeurosci.2004年9月8日；24(36):7821-8)。
绝大多数哺乳动物NMDA受体形成异源四聚体，所述异源四聚体由两个专性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚基构成，其分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因中的一个编码。一个或两个GluN2亚基可由GluN3A或GluN3B亚基潜在置换。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，然而4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚基。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚基上并且谷氨酸结合位点存在于GluN2亚基上。
GluNR2亚基在确定NMDA受体组件的功能和药理学性质时起主要作用，并且在脑的不同区域表现出不同的分布。例如，GluN2B亚基主要在成年哺乳动物脑的前脑中表达(Paoletti P等人，Nat Rev Neurosci.2013；14(6):383-400；Watanabe M等人，J CompNeurol.1993；338(3):377-90)，并且涉及学习、记忆加工、情绪、注意力、情感和疼痛感知(Cull-Candy S等人，Curr Opin Neurobiol.2001；11(3):327-35)。
调节含GluN2B的NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神障碍，包括但不限于双相性精神障碍(Martucci L等人，Schizophrenia Res，2006；84(2-3):214-21)，重度抑郁症(Miller OH等人，eLife.2014；3:e03581；Li N等人，Biol Psychiatry.2011；69(8):754-61)，难治性抑郁症(Preskorn SH等人，J Clin Psychopharmacol.2008；28(6):631-7)和其他情绪障碍(包括精神***症(Grimwood S等人，Neuroreport.1999；10(3):461-5；Weickert CS等人，Molecular Psychiatry(2013)18，1185–1192)，产前和产后抑郁症、季节性情感障碍等)、阿尔茨海默病(Hanson JE等人，Neurobiol Dis.2015；74:254-62；Li S等人，J Neurosci.2011；31(18):6627-38)和其他痴呆(Orgogozo JM等人，Stroke2002,33:1834–1839)，帕金森氏病(Duty S,CNS Drugs.2012；26(12):1017-32；Steece-Collier K等人，Exp Neurol.2000；163(1):239-43；Leaver KR等人，Clin Exp PharmacolPhysiol.2008；35(11):1388-94)，亨廷顿舞蹈病(Tang TS等人，Proc Natl Acad SciUSA.2005；102(7):2602-7；Li L等人，J Neurophysiol.2004；92(5):2738-46)，多发性硬化症(Grasselli G等人，Br J Pharmacol.2013；168(2):502-17；Farjam M等人，Iran JPharm Res.2014；13(2):695-705)，认知损害(Wang D等人，2014,Expert Opin TherTargets Expert Opin Ther Targets.2014；18(10):1121-30)，头部损伤(Bullock MR等人，Ann N Y Acad Sci.1999；890:51-8)，脊髓损伤、中风(Yang Y等人，J Neurosurg.2003；98(2):397-403)，癫痫(Naspolini AP等人，Epilepsy Res.2012年6月；100(1-2):12-9)，运动障碍(例如，运动困难)(Morissette M等人，Mov Disord.2006；21(1):9-17)，各种神经退行性疾病(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Fuller PI等人，Neurosci Lett.2006；399(1-2):157-61)或与细菌或慢性感染相关的神经退行性变)，青光眼(Naskar R等人，SeminOphthalmol.1999年9月；14(3):152-8)，疼痛(例如，慢性疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛和神经性疼痛(Wu LJ和Zhuo M，Neurotherapeutics.2009；6(4):693-702)，糖尿病性神经病变、偏头痛(Peeters M等人，J Pharmacol Exp Ther.2007；321(2):564-72)，脑缺血(Yuan H等人，Neuron.2015；85(6):1305-18)，脑炎(Dalmau J.等人，Lancet Neurol.2008；7(12):1091-8.)，自闭症和自闭症谱系障碍(Won H.等人，Nature.2012；486(7402):261-5)，记忆和学习障碍(Tang，Y.P.等人，Nature.1999；401(6748):63-9)，强迫症(Arnold PD等人，Psychiatry Res.2009；172(2):136-9.)，注意缺陷多动症(ADHD)(Dorval KM等人，GenesBrain Behav.2007；6(5):444-52)，PTSD(Haller J等人，Behav Pharmacol.2011；22(2):113-21；Leaderbrand K等人，Neurobiol Learn Mem.2014；113:35-40)，耳鸣(Guitton MJ和Dudai Y，Neural Plast.2007；80904；Hu SS等人，2016；273(2):325-332)，睡眠障碍(如发作性嗜睡病或白日过度嗜睡，专利WO 2009058261 A1)，眩晕和眼球震颤(Straube A.等人，Curr Opin Neurol.2005；18(1):11-4；Starck M等人，Neurol.1997年1月；244(1):9-16)，焦虑自身免疫性疾病如神经***性红斑狼疮(Kowal C等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006；103，19854–19859)和成瘾性疾病(例如酒瘾、吸毒)(Nagy J，2004，Curr Drug Targets CNS Neurol Disord.2004；3(3):169-79.；Shen H等人，Proc Natl Acad Sci USA.2011；108(48):19407-12)。
鉴于GluN2B的临床重要性，调节GluN2B受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。
发明内容
本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003410576220000041
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220000042
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220000044
以及
Figure BDA0003410576220000043
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基(oxetanyl)；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物。
其他实施方案涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的对映体和非对映体，以及药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及用于治疗由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的化学实施方案可用作GluN2B受体调节剂。因此，本发明涉及一种用于调节GluN2B受体活性的方法，所述方法包括当此类受体存在于受检者体内时，包括使GluN2B受体暴露于有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向对此类治疗有需要的受检者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的另外的实施方案。
在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方法。例如，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。
本发明的另一个实施方案包括制备下列物质的方法：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药物活性代谢物。
本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，
Figure BDA0003410576220000061
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220000072
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220000074
以及
Figure BDA0003410576220000073
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为苯基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：F、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003410576220000071
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F、Cl、CH3、CF2H、CF3、CF2CH3和OCF2H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003410576220000081
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F和CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为
Figure BDA0003410576220000082
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被Cl或CH3取代的噻吩基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为
Figure BDA0003410576220000084
或
Figure BDA0003410576220000085
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220000083
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220000091
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220000092
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220000093
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0003410576220000094
其中
HAL为F或Cl；
R1为H、F或CH3；
R2选自由以下项组成的组：
(a)(S＝O)CH2CH3；(SO2)CH2CH3；或
Figure BDA0003410576220000104
其中Ra选自由以下项组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、
Figure BDA0003410576220000101
(b)CH2OCH3、CH(OH)(CH2CH3)、CH(OH)CH(CH3)2、CF2CH2CH3、CF2(环丙基)、CH(OCH3)(环丙基)、CH(OH)(环丙基)或
Figure BDA0003410576220000102
以及
(c)
Figure BDA0003410576220000103
Rc为H、F或CH3；
Rd选自由以下项组成的组：H、F、Cl、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF2H；并且
Re为H或F；其中当Re为F时，Rc为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中HAL为F；R1为H；Rc为H；并且Re为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0003410576220000111
其中
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、5-甲基-2-噻吩基或5-氯-2-噻吩基；以及
(b)2-氟-3-甲基-苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基或4-氯-3-(三氟甲基)苯基；以及
R2选自由以下项组成的组：(S＝O)CH2CH3、(C＝O)CH2CH3、(C＝O)CH(CH3)2和(C＝O)环丙基。
本发明的另一个实施方案为如下表1中所示的化合物。
Figure BDA0003410576220000112
Figure BDA0003410576220000121
Figure BDA0003410576220000131
Figure BDA0003410576220000141
Figure BDA0003410576220000151
Figure BDA0003410576220000161
以及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案为选自由以下项组成的组的化合物：
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(S*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；以及
(5R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410576220000171
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220000172
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220000174
以及
Figure BDA0003410576220000173
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IA)的化合物、以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(IA)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IB)的化合物、以及式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IB)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(IB)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表1中的化合物、以及表1化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、表1化合物的药学上可接受的前药、以及表1的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体，例如式(I)的氘化化合物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受检者施用有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410576220000191
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220000192
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220000194
以及
Figure BDA0003410576220000193
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或其溶剂化物，给予有需要的受检者。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受检者施用有效量的至少一种选自如下的化合物：式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物、式(I)的化合物的对映体和非对映体、式(I)的化合物的同位素变体、以及所有前述物质的药学上可接受的盐。
在本发明方法的优选实施方案中，疾病、障碍或医学病症选自：神经和精神障碍，包括但不限于：(1)情绪障碍和情绪情感障碍；(2)神经症性、应激相关以及躯体形式障碍，包括焦虑性障碍；(3)心理发育障碍；(4)与生理障碍和身体因素相关的行为综合征；(5)锥体外束和运动障碍；(6)偶发性或阵发性疾病，癫痫；(7)疼痛；(8)神经退行性变的形式；(9)脑血管疾病，急性和慢性；以及脑血管疾病的任何后遗症。
可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍的示例包括但不限于I型双相性精神障碍(抑郁、轻度躁狂、狂躁和混合型)；II型双相性精神障碍；抑郁性障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、伴有精神性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍。
属于可根据本发明治疗的神经症性、应激相关以及躯体形式障碍的疾病的示例包括但不限于焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫症；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后应激障碍(PTSD)；其他神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征。
可根据本发明治疗的心理发育障碍的示例包括但不限于广泛性发育障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、儿童孤独症以及与精神发育迟缓和刻板运动相关的多动障碍、运动功能的特定发育障碍、学习技能的特定发育障碍。
与根据本发明的生理障碍和身体因素相关的行为综合征的示例包括但不限于与分娩有关的精神和行为障碍，包括但不限于出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症。
可根据本发明治疗的锥体外系和运动障碍的示例包括但不限于帕金森氏病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其他障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其他锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和器质性抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性综合征(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵人综合症。
可根据本发明治疗的伴有基底神经节功能障碍和/或变性的运动障碍的其他示例包括但不限于肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、扭转性肌张力障碍、半球形、全身性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱导)。局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)；
可根据本发明治疗的偶发性或阵发性疾病的示例包括但不限于癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作。
可根据本发明治疗的癫痫的其他示例包括但不限于伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态。
疼痛的示例包括但不限于与心理因素有关的疼痛疾病，诸如持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼***和***疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经***的多发性神经病变和其他疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病。
包括神经退行性变形式的疾病的示例包括但不限于急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS。
脑血管疾病的示例包括但不限于蛛网膜下腔出血、脑内出血和其他非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉***的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物、或它们的药学上可接受的盐有效预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。如此处所用的术语C1-4烷基指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。如此处所用的术语C1-6烷基指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(位于芳基基团的碳原子是sp2杂化的。)
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003410576220000232
术语“噻吩基”代表以下部分：
Figure BDA0003410576220000233
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003410576220000231
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基、芳基和杂环烷基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其它物质。
“杂环烷基”是指这样的单环环结构，其为饱和的或部分饱和的，每个环结构具有4至7个选自碳原子和至多两个杂原子的环原子，杂原子选自氮、氧和硫。环结构可任选在硫环成员上含有至多两个氧代基基团。示例性的以适当键合部分的形式出现的实体，包括：
Figure BDA0003410576220000241
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003410576220000242
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“全卤代烷基”或“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。此处所用的术语“C1-4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“全卤代烷基”、“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(-CF(CF3)2)和根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团旨在表示是未被取代的。
术语“对位”、“间位”和“邻位”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这2个不同的邻位将被命名为“邻位和邻位'”，并且2个不同的间位被命名为“间位和间位’”。
Figure BDA0003410576220000251
当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对位”、“间位”和“邻位”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻位的X1取代基、在间位的X2取代基的3-吡啶基、和在对位的X3取代基的3-吡啶基：
Figure BDA0003410576220000252
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第5版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例如，通过将MgSO4和NaHCO3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所述溶液的pH值为约7.5，获得了缓冲的溶液。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“.”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到四个不同的基团，并且一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而互相转化。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。
本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
某些示例包含被描绘成绝对的对映异构体的化学结构，但旨在表示具有未知构型的对映体纯物质。在这些情况下，(R*)或(S*)在名称中被用于表示对应的立构中心的绝对立体化学是未知的。因此，被命名为(R*)的化合物是指具有(R)或(S)的绝对构型的对映体纯化合物。在绝对的立体化学已被确认的情况下，使用(R)和(S)命名结构。
符号
Figure BDA0003410576220000273
和
Figure BDA0003410576220000274
被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。类似的，符号
Figure BDA0003410576220000271
和
Figure BDA0003410576220000272
被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。
另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。式(I)(以及式(IA)和(IB))的某些化合物或式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水并且溶剂化物为水合物。此外，式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的某些结晶形式或式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物以结晶形式获得。在其他实施方案中，式(I)的化合物的结晶形式在性质上是立方体。在其他实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐以结晶形式获得。在另外其他实施方案中，式(I)的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为结晶形式的混合物获得，作为多晶型物获得，或者作为无定形形式获得。在其他实施方案中，式(I)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型物之间转变。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述及的形式，以及(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO- (sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选利用14C)，反应动力学研究(利用例如氘(即，D或2H)；或氚(即，T或3H))，检测或成像技术[诸如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或在患者的放射性治疗中。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的方案中或实施例和制备中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施方案，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施方案。
就取代基术语的第一示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为S1和S2中的一者，并且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。在适用的情况下，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员：诸如R1、Ar1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、HAL和X，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一者，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。在适用的情况下，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员：诸如R1、Ar1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、HAL和X，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。仅以举例的方式，术语C1-4独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)、以及具有四个碳成员的实施方案(C4)。
术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链还是支链的)，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。本文提及的任何二取代基是指当允许多于一种此类可能性时包含各种连接可能性。例如，本文提及二取代基–A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
本发明还包括式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐，优选上述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可被其批准或在美国药典或其他公认的药典中被列为用于动物，尤其是人类。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)(以及式(IA)和(IB))表示的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受检者。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends inActive Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of theOrange Book Database”，J.Med.Chem.,2007,50:6665–72,S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66:1-19，以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
当式(I)(以及式(IA)和(IB)))的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于受检者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受检者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
另外类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(IA)和(IB))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选地被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。这种类型的前药可如Robinson等人,J Med Chem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)(以及如果适用，式(IA)和(IB))的化合物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J Med Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995,34,220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984,13,224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(ElsevierPress，1985)；以及Larsen,Design and Application of Prodrugs，Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作GluN2B受体的调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指能降低、预防、失活、减敏或下调GluN2B受体表达或活性的化合物，而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调GluN2B受体表达或活性的化合物。
本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受检者，目的是通过调节GluN2B受体活性实现治疗或预防效果。治疗包括对通过GluN2B受体活性的调节介导的疾病、障碍或病症或者这种疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者对其进行预防。术语“受检者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
因此，本发明涉及使用本文所述的化合物治疗诊断有或患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或病症的受检者的方法，所述疾病、障碍或病症诸如：I型双相性精神障碍(抑郁、轻度躁狂、狂躁和混合形式)；II型双相性精神障碍；抑郁症，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、破坏性情绪失调障碍、伴有精神病性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍；焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫症；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后应激障碍(PTSD)；其他神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征；广泛性发展障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关的儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍；出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症；帕金森氏病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其他障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其他锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和器质性抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性综合征(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵硬综合症；肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发的)局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)；癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作；伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态；持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼***和***疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经***的多发性神经病变和其他疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病；以及急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS；蛛网膜下腔出血、脑内出血和其他非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉***的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症；青光眼和其他神经性疾病；痴呆、血管性痴呆、刘易斯体痴呆、额颞叶痴呆和HIV-痴呆；眩晕和眼球震颤；耳鸣；神经性***性红斑狼疮；破坏性情绪失调障碍；精神***症谱系障碍；和睡眠/觉醒障碍。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的根据本发明的药剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受检者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受检者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，在上述病症的治疗中，本发明的活性剂可以与另外的活性成分联合使用。所述另外的活性成分可单独地与表1化合物的活性剂共同施用，或与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施方案中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗GluN2B受体活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种GluN2B受体调节剂或者对另一个与该特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
将本发明的活性剂单独使用或者与一种或多种另外的活性成分联合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性剂；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。该组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或着色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或悬浮液的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg/kg/分钟至1000μg/kg/分钟的化合物的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可以按本发明的方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表2：
Figure BDA0003410576220000391
Figure BDA0003410576220000401
*(Collingridge,G.L,等人,Neuropharmacology,2009,56,2-5)
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
方案1
Figure BDA0003410576220000402
根据方案1，在本领域技术人员已知的条件下将可商购获得的或可合成获得的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶用亲电卤素源氟化。例如，6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶使用试剂诸如N-氟-N'-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)
Figure BDA0003410576220000404
等；在合适的溶剂诸如乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)等中，在90℃的温度下氟化，以提供6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
方案2
Figure BDA0003410576220000403
根据方案2，使用试剂诸如Br2、HBr、三溴化吡啶鎓、三溴化苯基三甲基铵等将式(V)的化合物(其中R1为环丁基、吡嗪基、吡啶基、被一个或两个F成员取代的吡啶基)；在诸如甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸(AcOH)等合适的溶剂中；在0℃至60℃范围内的温度下溴化；以得到式(VI)的化合物。
方案3
Figure BDA0003410576220000411
根据方案3，将式(VII)的化合物(其中羟甲基基团如(*)所示连接在任一碳原子处)使用诸如SOCl2等试剂；胺碱，诸如吡啶；在溶剂诸如DCM等中；在90℃的温度下溴化；以得到式(VIII)的化合物。
方案4
Figure BDA0003410576220000412
根据方案4，将式(IX)的化合物(其中R1为H)用(氯甲基)(乙基)硫烷、碱诸如Cs2CO3等；在诸如DMF等的溶剂中，在室温下烷基化持续20小时的时间段，以提供6-溴-1-(乙硫基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶和6-溴-2-(乙硫基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。6-溴-1-(乙硫基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶使用诸如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等的试剂，在诸如DCM等的合适溶剂中；在0℃的温度下氧化；以提供6-溴-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。
方案5
Figure BDA0003410576220000421
根据方案5，采用前述条件将式(XII)的化合物烷基化，以提供式(XIII)的化合物。在室温下，在溶剂诸如DCM中，使用试剂诸如m-CPBA将式(XIII)的化合物(其中Ar1为3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)氧化，以提供式(XIV)的化合物。在室温下，在溶剂诸如EtOH、EtOAc或它们的混合物中，使用试剂诸如Pd/C(10％)还原式(XIV)的化合物(其中Ar1为3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)，以提供式(I)的化合物。
方案6
Figure BDA0003410576220000422
根据方案6，在约0℃至室温的温度下，在诸如DCM等的合适溶剂中，使式(XVI)的化合物(其中Ar1为4-氟-3-甲基-苯基并且R3为例如乙基)与二乙氨基三氟化硫(DAST)反应，以提供式(XVII)的化合物。
方案7
Figure BDA0003410576220000431
根据方案7，式(I)的化合物以两步法由式(IX)的化合物制备。在第一步中，式(IX)的化合物(其中R1为H或CH3)在金属介导的交叉偶联反应中反应以提供式(XVIII)的化合物，其中Ar1为任选地被一个、两个或三个成员取代的苯基，该成员各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基。例如，使式(IX)的化合物(其中R1为H或CH3)与可商购获得的或可合成获得的适当取代的芳基硼酸、硼酸酯等；在钯催化剂，诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(PdCl2(dppf).DCM)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)(RuPhos-Pd-G3)等；碱，诸如Na2CO3、Cs2CO3等的存在下；在合适的溶剂，诸如ACN、水、1,4-二噁烷或它们的混合物中；在70℃至120℃范围内的温度下；使用常规或微波加热来反应2h至48h范围内的时间，以提供式(XVIII)的化合物。
在第二步中，将式(XVIII)的化合物(其中R1为H或CH3，并且Ar1为任选地被一个、两个或三个成员取代的苯基，该成员各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基)用式(XIX)的化合物(其中X为Br或Cl，并且R2如权利要求1中所述)；使用碱，诸如N-乙基二异丙胺(DIEA、DIPEA)、Cs2CO3、NaHCO3、NaH等；添加剂，诸如KI；在溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)等中；在0℃至80℃范围内的温度下；烷基化持续至多76h的时间；以提供式(I)的化合物。
在一个替代方法中，式(I)的化合物以两步法由式(IX)的化合物制备。在第一步中，采用先前所述的条件，用式(XIX)的烷基试剂(其中X为Br或Cl，并且R2如权利要求1所述)将式(IX)的化合物(其中R1为H或F)烷基化，以提供式(XX)的化合物。在第二步中，采用先前描述的条件，与适当取代的苯基或噻吩基硼酸或酯偶联，提供式(I)的化合物。
式(I)的化合物(其中R2为(C＝O)C1-6烷基)用还原剂诸如NaBH4等；在合适的溶剂，诸如MeOH、THF或它们的混合物中；在0℃至室温范围内的温度下还原；以得到式(I)的化合物，其中R2为CH(OH)C1-6烷基。
使式(I)的化合物(其中R2为(C＝O)C1-6烷基)与亲核试剂如盐酸羟胺、盐酸邻甲基羟胺等反应；使用碱，诸如Cs2CO3、三乙胺、NaHCO3等；在溶剂诸如MeOH、EtOH、H2O或它们的混合物中反应；以提供式(I)的化合物，其中R2为C(＝N-OH)C1-6烷基或C(＝N-OCH3)C1-6烷基。
在本领域技术人员已知的条件下将式(I)的化合物(其中R2为(C＝O)C1-6烷基)氟化，例如与氟化试剂诸如DAST、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Figure BDA0003410576220000441
等；在溶剂，诸如DCM、THF等中；在0℃至室温范围内的温度下反应；以提供式(I)的化合物，其中R2为C(F2)C1-6烷基。
在本领域技术人员已知的条件下将式(I)的化合物(其中R2为CH(OH)C1-6烷基)氟化，例如与氟化试剂诸如DAST、
Figure BDA0003410576220000442
等；在溶剂，诸如DCM、THF等中；在0℃至室温范围内的温度下反应；以提供式(I)的化合物，其中R2为CH(F)C1-6烷基。
将式(I)的化合物(其中R2为CH(OH)C1-6烷基)用碘甲烷；使用碱，诸如NaH等；在合适的溶剂诸如DMF等中甲基化；以提供式(I)的化合物，其中R2为CH(OCH3)C1-6烷基。
将式(I)的化合物(其中R2为氧杂环丁烷基)用Agilent Bond Elut强阳离子交换(SCX)柱处理以提供式(I)的化合物(其中R2为CH(OH)CH2CH2OCH3)。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如***(Et2O)、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式可以通过用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)重结晶而以结晶形式获得。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF-VS混合器”是指使用通过1/16”PTFE管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100Touch注射泵(LittleThings Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com)。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备性反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A.Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18柱(5μm，30mm×100mm或50mm×150mm)或XBridge C18 OBD柱(5μM，30mm×100mm或50mm×150mm)，并且使5％ACN/20mMNH4OH的流动相保持2min，然后在15min内保持5％-99％ACN的梯度，然后在99％ACN下保持5min，流速为40mL/min或80mL/min。
或者
方法B.Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3柱(3μm，30mm×100mm，T＝45℃)，使5％ACN/H2O(均含有0.05％TFA)的流动相保持1min，然后在6min内保持5％-99％ACN的梯度，然后在99％ACN下保持3min，流速为80mL/min。
或者
方法C.Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50mm×100mm)，使5％ACN/H2O(均含有0.05％TFA)的流动相保持1min，然后在14min内保持5％-99％ACN的梯度，然后在99％ACN下保持10min，流速为80mL/min。
或者
方法D：Gilson HPLC，其具有XBridge C18柱(5μm，100mm×50mm)，在10min内保持5％-99％ACN/20mM NH4OH的流动相，然后在99ACN下保持2min，流速为80mL/min。
或者
方法E.Wufeng LC100，其配备有手动Rheodyne 3725i取样器，该取样器具有Gemini-NX C18柱(5μM，30mm×100mm)，以及20-100％ACN:8mM(NH4)HCO3(9:1)在10mM(NH4)HCO3水溶液中的流动相历经16min，流速为40mL/min。
或者
方法F.Wufeng LC100，其配备有手动Rheodyne 3725i取样器，该取样器具有Gemini-NX C18柱(5μM，30mm×100mm)，以及50-100％ACN:8mM(NH4)HCO3(9:1)在10mM(NH4)HCO3水溶液中的流动相历经8min，流速为30mL/min。
或者
方法G.Wufeng LC100，其配备有手动Rheodyne 3725i取样器，该取样器具有Gemini-NX C18柱(5μM，30mm×100mm)，以及30-100％ACN:8mM(NH4)HCO3(9:1)在10mM(NH4)HCO3水溶液中的流动相历经5min，流速为30mL/min。
或者
方法H.HPLC，其配备有XBridge C18 OBD柱(5μM，30mm×100mm或50mm×150mm)，以及46-64％ACN:8mM(NH4)HCO3(9:1)在10mM(NH4)HCO3水溶液中的流动相。
制备性超临界流体高效液相色谱法(SFC)是在Jasco制备性SFC***，来自Bergerinstruments的APS 1010***或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴至150巴下以40mL/min至60mL/min范围内的流速进行。将柱加热到35℃至40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent系列1100MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000471
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g，12.6mmol)于乙腈(62.5mL)中的溶液中添加N-氟-N'-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)(6.7g，18.9mmol)，并将反应混合物处于90℃搅拌22h。将反应混合物倾注到水(120mL)中并用乙酸乙酯(EA或EtOAc)(80mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(2×60mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。纯化(方法E)得到呈棕色粉末状的标题化合物(641mg，2.97mmol，23％)。MS(ESI)：C6H3BrFN3的质量计算值为214.9；m/z实测值为216.0[M+H]+。
中间体2：6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000481
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶(1g，5.05mmol)、4-氟-3-甲基苯基硼酸(1.17g，7.58mmol)、Cs2CO3(3.29g，10.1mmol)、PdCl2(dppf)πDCM(258.66mg，0.353mmol)和1,4-二噁烷(46.6mL)组合，并在搅拌下加热至70℃。在两小时后，将反应物从热源移开并使其冷却至室温。然后将其加载到柱上进行纯化(FCC，SiO2，0–70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(210mg，18.3％)。MS(ESI)：C13H10FN3的质量计算值为227.1；m/z实测值为228.1[M+H]+。
中间体3：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000482
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.40g，7.07mmol)、2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.31g，8.49mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.673g，0.92mmol)和Na2CO3(2.25g，21.2mmol)于脱气乙腈(24.4mL)和水(3.76mL)中的混合物在微波辐射下处于120℃搅拌4h。将反应混合物倾注到水(30mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，10％至50％正庚烷/EtOAc)得到固体，将该固体用Et2O(4mL)研磨，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(1.41g，5.36mmol，76％)。MS(ESI)：C13H8F3N3的质量计算值为263.1；m/z实测值为264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.48(br s,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.41–8.30(m,1H),8.30–8.20(m,1H),8.13–7.99(m,2H),7.60–7.49(m,1H),7.27(t,J＝54.1Hz,1H)。
中间体4：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000491
以类似于中间体3的方式，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8F3N3O的质量计算值为279.0；m/z实测值为280.2[M+H]+。
中间体5：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000492
以类似于中间体3的方式，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8ClF2N3O的质量计算值为295.0；m/z实测值为296.0[M+H]+。
中间体6：6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000501
以类似于中间体3的方式，使用2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
中间体7：6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000502
以类似于中间体3的方式，使用2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N3的质量计算值为259.1；m/z实测值为260.1[M+H]+。
中间体8：6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000511
将6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶(5.0g，25.25mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(5.755g，30.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.459g，1.262mmol)和Na2CO3(2M在H2O中，32.468mL，64.935mmol)于1,4-二噁烷(96.9mL)中的悬浮液处于120℃搅拌48h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O(x2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0–50％EtOAc/己烷)，接着用Et2O研磨，得到标题化合物(2.1g，32％)。MS(ESI)：C13H8F3N3的质量计算值为263.1；m/z实测值为264.1[M+H]+。
中间体9：6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000512
以类似于中间体2的方式，使用4-氟苯基硼酸代替4-氟-3-甲基苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8F3N3的质量计算值为213.1；m/z实测值为214.0[M+H]+。
中间体10：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000513
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N3的质量计算值为277.1；m/z实测值为278.1[M+H]+。
中间体11：1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000521
在氮气氛围下，在室温下将6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶(500mg，2.53mmol)添加至NaH(60％分散体在矿物油中，141.39mg，3.54mmol)于DMF(21.7mL)中的悬浮液中。在10min后，添加1-溴-2-丁酮(0.373mL，3.54mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用少量H2O淬灭，然后吸附到硅胶上并纯化(FCC，SiO2，0–100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(265mg，39％)。MS(ESI)：C10H10BrN3O的质量计算值为267.0；m/z实测值为268.0[M+H]+。
中间体12：1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丙-2-酮。
Figure BDA0003410576220000522
以类似于中间体11的方式，使用氯丙酮代替1-溴-2-丁酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H8BrN3O的质量计算值为253.0；m/z实测值为254.0[M+H]+。
中间体13：1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000523
以类似于中间体11的方式，使用1-溴-3-甲基-2-丁酮代替1-溴-2-丁酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H12BrN3O的质量计算值为282.1；m/z实测值为283[M+H]+。
中间体14：2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000531
以类似于中间体11的方式，使用2-溴-1-环丙基乙酮代替1-溴-2-丁酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10BrN3O的质量计算值为280.1；m/z实测值为282[M+H]+。
中间体15：1-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000532
以类似于中间体11的方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体1)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9BrFN3O的质量计算值为284.9；m/z实测值为286.1[M+H]+。
中间体16：6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000533
步骤A.6-溴-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。将6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(600mg，3.03mmol)、(氯甲基)(乙基)硫烷(369mg，3.34mmol)和Cs2CO3(1.48g，4.54mmol)于无水DMF(12mL)中的混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物倾注到水(15mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，0至10％己烷/EtOAc)得到呈浅黄色油状物的标题化合物(431mg，1.584mmol，52％)。MS(ESI)：C9H10BrNsS的质量计算值为270.9；m/z实测值为272.0[M+H]+。反应还提供了呈浅黄色粉末状的6-溴-2-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶(240mg，0.882mmol，29％)。MS(ESI)：C9H10BrN3S的质量计算值为270.9；m/z实测值为272.0[M+H]+。
步骤B.6-溴-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。处于0℃，向来自步骤A的6-溴-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶(421mg，1.55mmol)于DCM(12.9mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(248mg，1.11mmol)。将反应混合物处于0℃搅拌1h，然后在室温下搅拌46h。将反应混合物用DCM(12mL)稀释并用10％Na2CO3(1×15mL)萃取。将水层用DCM(2×15mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，0至5％MeOH/DCM)得到呈白色粉末状的标题化合物(290mg，1.01mmol，91％)。MS(ESI)：C9H10BrN3OS的质量计算值为286.9；m/z实测值为288.0[M+H]+。
中间体17：2-溴-1-环丁基乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000541
处于0℃，向在MeOH(10mL)中搅拌的环丁基甲基酮(1.0g，10.189mmol)中添加溴(1.6g，10.012mmol)。将反应混合物搅拌，并且在冰浴熔融时缓慢升温至室温。在2小时后，将水添加到反应混合物中，并且将其再搅拌30min。添加水(50mL)，并且用醚(2×50mL)萃取水层。将有机层干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(376mg，21％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(s,2H),3.70–3.53(m,1H),2.37–2.16(m,4H),2.12–1.97(m,1H),1.95–1.80(m,1H)。
中间体18：(R)-5-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000551
在室温下，在圆底烧瓶中向在DCE(20mL)中搅拌的(R)-5-(羟甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮(518.2mg，3.952mmol)中添加SOCl2(1.5mL，20.677mmol)，然后添加吡啶(1.6mL，19.863mmol)。将反应连接到回流设备并处于90℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃，并通过滴加饱和NaHCO3水溶液淬灭直至达到pH 7。分离各层，并且将有机层用饱和NaHCO3水溶液(x3)、饱和NH4Cl水溶液(x3)洗涤，然后用饱和CuSO4水溶液(x2)洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题产物(172.2mg，29％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.70(dddd,J＝8.7,7.0,5.7,4.1Hz,1H),3.78-3.59(m,3H),3.46(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),2.90(s,3H)。
中间体19：(S)-5-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000552
以类似于中间体18的方式，使用(S)-5-(羟甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮代替(R)-5-(羟甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.70(dddd,J＝8.7,7.0,5.7,4.1Hz,1H),3.78-3.59(m,3H),3.46(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),2.90(s,3H)。
中间体20：(RS)-4-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000561
以类似于中间体18的方式，使用(RS)-4-(羟甲基)-3-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮代替(R)-5-(羟甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.48–4.33(m,1H),4.20(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),4.05–3.89(m,1H),3.70–3.56(m,2H),2.91(s,3H)。
中间体21：2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000562
向2-乙酰基吡啶(500mg，4.13mmol)于乙酸(AcOH)(6.25mL，109mmol)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(1.32g，4.13mmol)，并且将反应混合物处于50℃搅拌17h。收集沉淀物并用Et2O(4×5mL)洗涤，以得到呈灰白色粉末状的标题化合物(941mg，3.35mmol，81％)。MS(ESI)：C7H6BrNO的质量计算值为198.9；m/z实测值为200.1[M+H]+。
中间体22：2-溴-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000563
以类似于中间体21的方式，使用1-(吡啶-4-基)乙-1-酮代替2-乙酰基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C7H6BrNO的质量计算值为198.9；m/z实测值为200.1[M+H]+。
中间体23：2-溴-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000574
向三溴化苯基三甲基铵(420mg，1.12mmol)于THF(3.5mL)中的溶液中添加1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酮(160mg，1.02mmol)于THF(1.5mL)中的溶液，并且将反应混合物处于60℃搅拌1h。将混合物过滤并且将固体用THF(5×5mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。纯化(FCC，SiO2，0至100％正庚烷/DCM)得到呈浅黄色油状物的标题化合物(142mg，0.651mmol，64％)。在MS中未发现质量。
中间体24：2-溴-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000571
以类似于中间体23的方式，使用1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮代替1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酮来制备标题化合物。物质无需进一步纯化即可使用。在MS中未发现质量。
中间体25：2-溴-1-(吡嗪-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000572
以类似于中间体23的方式，使用1-(吡嗪-2-基)乙-1-酮代替1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酮来制备标题化合物。物质无需进一步纯化即可使用。在MS中未发现质量。
中间体26：2-溴-1-(嘧啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000573
以类似于中间体23的方式，使用1-(嘧啶-2-基)乙-1-酮代替1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酮来制备标题化合物。物质无需进一步纯化即可使用。在MS中未发现质量。
中间体27：2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000581
向3-乙酰基吡啶(500mg，4.128mmol)和HBr(33重量％在乙酸中，1.25mL，7.238mmol)于乙酸(1.25mL)中溶液中添加三溴化吡啶鎓(1.45g，4.534mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。将***(8mL)添加到反应中，并且将混合物冷却至0℃。收集沉淀物并用***(5×5mL)洗涤，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(1.921g，165％)。MS(ESI)：C7H6BrNO的质量计算值为198.9；m/z实测值为200.1[M+H]+。
中间体28：2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000582
以类似于中间体23的方式，使用1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮代替1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酮来制备标题化合物。在MS中未发现质量。
中间体29：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410576220000583
将4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯(20g，88.9mmol)、联硼酸频那醇酯(24.8g，97.8mmol)、乙酸钾(26.2g，267mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(3.12g，4.44mmol)于1,4-二噁烷(400mL)中的溶液用N2吹扫，并且将反应混合物处于90℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0003410576220000592
过滤并用EtOAc冲洗。将滤液用水和盐水洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以产生澄清的油(22.1g，81.0mmol，91％)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12–8.00(m,1H),7.96–7.85(m,1H),7.17–7.06(m,1H),6.88(t,J＝54.9Hz,1H),1.35(s,12H)。MS(ESI)：C13H16BF3O2的质量计算值为272.1；m/z实测值为273.0[M+H]+。
中间体30：2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷。
Figure BDA0003410576220000591
步骤A：4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯。在圆底烧瓶中，将1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮(2.5g，11.5mmol，1当量)和DAST(1.9mL，14.4mmol，1.25当量)的混合物处于60℃加热16h。然后处于0℃缓慢添加饱和NaHCO3溶液，并且将混合物用DCM萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并部分浓缩(产物是挥发性的)。纯化(FCC，SiO2，100％DCM)得到呈棕色油状物的标题化合物(3g，7.5mmol，纯度60％，65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73–7.61(m,1H),7.60–7.48(m,1H),7.02(t,J＝9.4Hz,1H),1.98(t,J＝18.6Hz,3H)。
步骤B：2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在圆底烧瓶中，将联硼酸频那醇酯(2.87g，11.3mmol，1.5当量)、乙酸钾(2.22g，22.6mmol，3当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(615mg，0.75mmol，0.1当量)添加到4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯(3g，7.5mmol，1当量)于无水1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气吹扫并处于90℃搅拌16h。然后，添加饱和NaHCO3溶液并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.15g，7.53mmol)，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)：C14H18BF3O2的质量计算值为286.1；m/z实测值为287.1[M+H]+。
中间体31：2-(3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
Figure BDA0003410576220000601
以类似于中间体29的方式，使用1-溴-3-(二氟甲基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。未观察到质量。
中间体32：2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷。
Figure BDA0003410576220000602
以类似于中间体29的方式，使用1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。未观察到质量。
中间体33：2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷。
Figure BDA0003410576220000611
以类似于中间体29的方式，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H16BF3O3的质量计算值为288.1；m/z实测值为289.0[M+H]+。
中间体34：2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷。
Figure BDA0003410576220000612
以类似于中间体29的方式，使用4-溴-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62–7.56(m,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(t,J＝73.6Hz,1H),1.34(s,12H)。
实施例1：1-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000613
将1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11，30mg，0.112mmol)、3,5-二氟苯基硼酸(21.2mg，0.134mmol)、Cs2CO3(109mg，0.336mmol)、Pd(dppf)Cl2πDCM(8.2mg，0.0112mmol)和1,4-二噁烷(1mL)合并，并在搅拌下加热至90℃过夜。在冷却至室温后，将粗物质直接加载到柱上并纯化(FCC，SiO2，0–100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(37.4mg，111％)。MS(ESI)：C16H13F2N3O的质量计算值为301.1；m/z实测值为302.0[M+H]+。
实施例2：3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000621
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-三氟甲基-苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.47–8.43(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.16–8.10(m,2H),7.85–7.75(m,2H),5.67(s,2H),2.89–2.77(m,1H),1.13(m,6H)。
实施例3：(RS)-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁- 2-醇。
Figure BDA0003410576220000622
处于0℃，向在THF(1.885mL)和MeOH(1.885mL)中搅拌的3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例2，50mg，0.144mmol)中添加NaBH4(10.89mg，0.288mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30min，然后升温至室温。将反应混合物减压浓缩，并且在EtOAc中吸收。将有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩，得到标题化合物(34.6mg，69％)。MS(ESI)：C18H18F3N3O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.50(m,1H),8.34–8.33(m,1H),8.17–8.13(m,2H),7.84–7.77(m,2H),4.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.50–4.46(m,2H),3.69(p,J＝5.8Hz,1H),1.68–1.59(m,1H),0.97(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例4：1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000631
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶并且使用1-溴-2-丁酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.44–8.41(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.08–8.01(m,2H),7.61–7.53(m,1H),7.29(t,J＝54.2Hz,1H),5.54(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例5：(RS)-1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁- 2-醇。
Figure BDA0003410576220000632
处于0℃，向1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例4，45mg，0.135mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(13mg，0.344mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。添加水(5mL)并用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，0至5％MeOH/DCM)得到呈白色粉末状的标题化合物(35mg，0.104mmol，77％)。MS(ESI)：C17H16F3N3O的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.51–8.40(m,1H),8.38–8.26(m,1H),8.16–8.00(m,2H),7.64–7.52(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.92–3.76(m,1H),1.57–1.26(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例6：(E/Z)-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 丁-2-酮肟。
Figure BDA0003410576220000641
向在MeOH(2mL)中搅拌的3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例2，20mg，0.0576mmol)中添加盐酸羟胺(8.0mg，0.115mmol)和NaHCO3(9.8mg，0.115mmol)于0.5mL H2O中的水溶液。将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层干燥并减压干燥，得到标题化合物(20.1mg，96％)。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.0[M+H]+。
实施例7：1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000642
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN3O的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.35–8.33(m,1H),8.32–8.30(m,1H),7.76–7.71(m,1H),7.67–7.62(m,1H),7.35–7.27(m,1H),5.65(s,2H),2.89–2.77(m,1H),2.36-2.32(m,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例8：(RS)-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基- 丁-2-醇。
Figure BDA0003410576220000651
以类似于实施例3的方式，使用1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮(实施例7)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H20FN3O的质量计算值为313.2；m/z实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ
8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.34(m,1H),8.30–8.28(m,1H),7.78–7.75(m,1H),7.69–7.64(m,1H),7.34–7.29(m,1H),4.79(d,J＝5.9Hz,1H),4.48–4.42(m,2H),3.71–3.65(m,1H),2.36–2.33(m,3H),1.68–1.58(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例9：1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000661
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3,4,5-三氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F3N3O的质量计算值为331.1；m/z实测值为332.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.51(m,1H),8.39–8.37(m,1H),7.92–7.85(m,2H),5.69(s,2H),2.16–2.09(m,1H),1.04–0.92(m,4H)。
实施例10：(R/S)-1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙醇。
Figure BDA0003410576220000662
以类似于实施例3的方式，使用1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例9)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.0[M+H]+。
实施例11：(R/S)-1-(2-环丙基-2-甲氧基-乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4, 3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000663
在室温下，向在DMF(0.86mL)中搅拌的(RS)-1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇(实施例10，15mg，0.045mmol)中添加NaH(60％分散体在矿物油中，3.6mg，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加碘甲烷(0.00336mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应用H2O淬灭，然后减压蒸发。将残余物溶解于MeOH中并通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到标题化合物(2.4mg，15％)。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为347.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.58–8.53(m,1H),8.36–8.32(m,1H),7.96–7.87(m,2H),4.70–4.55(m,2H),3.19(s,3H),3.10–3.03(m,1H),0.86–0.74(m,1H),0.57–0.46(m,1H),0.43–0.34(m,1H),0.27–0.18(m,1H),-0.08–-0.16(m,1H)。
实施例12：(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并 [4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000671
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3O2S的质量计算值为369.1；m/z实测值为370.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.50(d,J＝0.9Hz,1H),7.82(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),7.78–7.72(m,1H),7.62(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.92(d,J＝13.7Hz,1H),5.76(d,J＝13.7Hz,1H),2.98–2.89(m,1H),2.84–2.76(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例13：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b] 吡啶。
Figure BDA0003410576220000681
步骤A：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3- b]吡啶4-氧化物。在室温下将m-CPBA(6.8mg，0.03mmol)添加至(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶(实例12，8.63mg，0.02mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。在16小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用DCM(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3O4S的质量计算值为401.1；m/z实测值为402.1[M+H]+。
步骤B：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡 啶。将来自步骤A的6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶4-氧化物(9.4mg，0.02mmol)和Pd/C(10重量％，1.2mg，0.001mmol)于EtOH(2.0mL)和EtOAc(2.0mL)中的混合物在室温下在氮气氛围下搅拌。在16小时后，将反应混合物过滤。将滤液纯化(HPLC，方法D)以得到标题化合物(3.7mg，41％)。MS(ESI)：C16H14F3N3O3S的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.69–8.67(m,1H),8.57–8.55(m,1H),7.85–7.82(m,1H),7.79–7.75(m,1H),7.63(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.39(t,J＝73.1Hz,1H),6.20(s,2H),3.16(q,J＝7.4Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例14：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-吡 啶基)乙酮。
Figure BDA0003410576220000691
向6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3，100mg，0.380mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(371mg，1.14mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中添加2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮氢溴酸盐(中间体21，140mg，0.498mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌22h。然后将混合物用水(8mL)稀释并用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。纯化(FCC，SiO2，0至5％DCM/MeOH)得到固体，将该固体从乙醇(3mL)中重结晶，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(44mg，0.115mmol，30％)。MS(ESI)：C20H13F3N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.88–8.85(m,1H),8.60–8.56(m,1H),8.43–8.40(m,1H),8.09(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),8.07–8.03(m,2H),8.02–7.97(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.57–7.51(m,1H),7.27(t,J＝54.1Hz,1H),6.33(s,2H)。
实施例15：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000692
将6-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3，150mg，0.57mmol)和NaHCO3(105mg，1.25mmol)于DMF(2.9mL)中的混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中添加含2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(中间体28，149mg，0.683mmol)的DMF(1mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。添加另外的NaHCO3(105mg，1.25mmol)和2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(中间体28，149mg，0.683mmol)于DMF(1mL)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应减压蒸发，并且将残余物纯化(FCC，SiO2，二氯甲烷:甲醇(100/0至98/2)，然后通过正己烷/乙酸乙酯(4/1至1/2)再纯化)。产物通过制备型HPLC(方法E)再纯化并用***(4mL)研磨，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H12F4N4O的质量计算值为400.1；m/z实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95–8.90(m,1H),8.90–8.85(m,1H),8.59–8.55(m,1H),8.44–8.39(m,1H),8.11(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),8.08–8.03(m,2H),8.00(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.58–7.51(m,1H),7.27(t,J＝54.1Hz,1H),6.30(s,2H)。
实施例16：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (吡啶-3-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220000701
向6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3，150mg，0.57mmol)和DIPEA(300μL，1.722mmol)于DMF(3.9mL)中的溶液中添加2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮HBr盐(中间体27，192mg，0.683mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。在接下来的75h内，添加另外6份DIPEA(300μL，1.722mmol)，总计2.1mL(12.06mmol)和2-溴-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮HBr盐(192mg，0.683mmol)，总计1.34g(4.78mmol)。将反应混合物倾注到水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且蒸发。将残余物纯化(FCC，SiO2，正己烷/乙酸乙酯/甲醇(2:1:0至0:1:0至0:20:1)，得到标题化合物。MS(ESI)：C20H13F3N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33–9.26(m,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.56–8.51(m,1H),8.46–8.39(m,2H),8.09–7.98(m,2H),7.66(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.27(t,J＝54.1Hz,1H),6.34(s,2H)。
实施例17：(RS)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000711
在室温下在N2的氛围下，向NaH(60％分散体在矿物油中，28.9mg，0.723mmol)于DMF(5.4mL)中的悬浮液中添加6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体8，136mg，0.517mmol)。在10分钟后，添加2-(溴甲基)氧杂环丁烷(0.0697mL，0.723mmol)，并且将反应混合物加热至75℃。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A)进行纯化，得到标题化合物和(RS)-4-甲氧基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇。MS(ESI)：C17H14F3N3O的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.33–8.31(m,1H),8.12–8.09(m,1H),7.91–7.88(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.72–7.61(m,2H),5.31–5.24(m,1H),4.71–4.67(m,2H),4.61–4.54(m,1H),4.19–4.13(m,1H),2.80–2.70(m,1H),2.60–2.50(m,1H)。
实施例18：(RS)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并 [4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220000721
将6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3，150mg，0.570mmol)、2-(氯甲基)氧杂环戊烷(76mg，0.63mmol)、Cs2CO3(279mg，0.856mmol)和碘化钾(19mg，0.114mmol)于无水DMF(3mL)中的混合物处于80℃搅拌20h。将反应混合物倾注到水(5mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过制备型HPLC(方法F)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(42mg，0.121mmol，21％)。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.54–8.46(m,1H),8.33(s,1H),8.13–7.99(m,2H),7.63–7.52(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.36–4.24(m,1H),3.73–3.62(m,1H),3.63–3.52(m,1H),2.02–1.87(m,1H),1.84–1.59(m,3H)。
实施例19：(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000722
将6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4，60mg，0.215mmol)、4-(氯甲基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(35mg，0.237mmol)和Cs2CO3(420mg，1.29mmol)于无水DMF(1.2mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后处于60℃搅拌11h。然后将反应混合物冷却，并且用水(5mL)稀释并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在用***研磨固体后，纯化(FCC，SiO2，5至10％DCM/MeOH)得到呈灰白色粉末状的标题化合物(17mg，0.044mmol，20％)。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.61–8.54(m,1H),8.39–8.32(m,1H),7.87(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.83–7.77(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),4.57(d,J＝7.4Hz,2H),3.35(dd,J＝9.9,8.0Hz,1H),3.20(dd,J＝9.9,5.6Hz,1H),3.06–2.96(m,1H),2.68(s,3H),2.34(dd,J＝16.7,8.8Hz,1H),2.14(dd,J＝16.7,6.6Hz,1H)。
实施例20：(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000731
处于0℃，向氢化钠(60％在矿物油中，18mg，0.45mmol)于无水DMF(1mL)中的悬浮液中添加6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3，100mg，0.38mmol)于无水DMF(500μL)中的溶液，并且将反应处于0℃搅拌30min。向反应混合物中添加5-氯甲基-2-噁唑烷酮(77mg，0.568mmol)于无水DMF(500μL)中的溶液，并且在氩气下将反应混合物处于80℃搅拌18h。将反应混合物倾注到水(10mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。纯化(FCC，SiO2，0至5％CHCl3/MeOH)得到呈白色粉末状的标题化合物(46mg，0.127mmol，33％)。MS(ESI)：C17H13F3N4O2的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.55–8.52(m,1H),8.39(d,J＝0.9Hz,1H),8.12–8.04(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.52–7.47(m,1H),7.29(t,J＝54.2Hz,1H),5.09–5.00(m,1H),4.84(dd,J＝15.0,6.4Hz,1H),4.79(dd,J＝15.1,4.5Hz,1H),3.66–3.60(m,1H),3.38–3.33(m,1H)。
实施例21：(S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000741
通过使用手性SFC(固定相：Chiralpak IA，5μm 250mm×21mm，流动相：20％甲醇，80％CO2)分离(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮(实施例20)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O2的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。
实施例22：(R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220000742
通过使用手性SFC(固定相：Chiralpak IA，5μm 250mm×21mm，流动相：20％甲醇，80％CO2)分离(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮(实施例20)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O2的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。
实施例23：1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮。
Figure BDA0003410576220000743
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶并且使用氯丙烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O的质量计算值为319.1；m/z实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.43(m,1H),8.37(d,J＝1.0Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.55(s,2H),2.21(s,3H)。
实施例24：1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮。
Figure BDA0003410576220000751
以类似于中间体3的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丙-2-酮(中间体12)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O的质量计算值为283.1；m/z实测值为284.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86–8.78(m,1H),8.37–8.28(m,2H),7.77–7.67(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.28(t,J＝9.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.38–2.25(m,3H),2.18(s,3H)。
实施例25：1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000752
以类似于中间体3的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丙-2-酮(中间体12)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O2的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94–8.83(m,1H),8.43–8.38(m,1H),8.39–8.35(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.63–7.56(m,1H),7.37(t,J＝73.2Hz,1H),5.55(s,2H),2.21(s,3H)。
实施例26：1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000761
以类似于中间体3的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丙-2-酮(中间体12)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF2N3O2的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.46–8.41(m,1H),8.41–8.35(m,1H),7.83–7.79(m,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.43(t,J＝73.2Hz,1H),5.56(s,2H),2.21(s,3H)。
实施例27：1-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000762
以类似于实施例1的方式，使用5-氯噻吩-2-硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12ClN3OS的质量计算值为305.0；m/z实测值为306.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.35–8.33(m,1H),8.30–8.28(m,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),5.52(s,2H),2.58(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例28：1-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000771
以类似于实施例1的方式，使用4-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O的质量计算值为283.1；m/z实测值为284.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.34(m,2H),7.88–7.81(m,2H),7.42–7.34(m,2H),5.53(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29：1-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000772
以类似于实施例1的方式，使用3-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O的质量计算值为283.1；m/z实测值为284.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.42(m,1H),8.38–8.35(m,1H),7.72–7.65(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.32–7.25(m,1H),5.54(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例30：1-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000781
以类似于实施例1的方式，使用3-二氟甲基-苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N3O的质量计算值为315.1；m/z实测值为316.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.44–8.42(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.01–7.97(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.13(t,J＝55.8Hz,1H),5.55(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例31：1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000782
以类似于中间体11的方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体7)代替溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F2N3O的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.44–8.40(m,1H),8.39–8.36(m,1H),7.96–7.91(m,2H),7.69–7.62(m,2H),5.55(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),2.06(t,J＝18.9Hz,3H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例32：1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮三氟乙 酸盐。
Figure BDA0003410576220000791
以类似于中间体11的方式，使用6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体2)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O的质量计算值为297.1；m/z实测值为299.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87–8.84(m,1H),8.34–8.32(m,1H),8.31–8.29(m,1H),7.68–7.63(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.22–7.16(m,1H),5.50(s,2H),2.63(q,J＝7.4Hz,2H),2.38–2.36(m,3H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例33：1-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000792
以类似于实施例1的方式，使用2,3-二氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N3O的质量计算值为301.1；m/z实测值为302.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J＝1.0Hz,1H),8.34–8.33(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.41–7.36(m,1H),5.55(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例34：1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000793
以类似于实施例1的方式，使用3,4-二氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N3O的质量计算值为301.1；m/z实测值为302.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.43–8.41(m,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.98–7.92(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.66–7.58(m,1H),5.53(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例35：1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000801
以类似于中间体3的方式，使用1-(6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体15)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用3,4-二氟苯基硼酸代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O的质量计算值为319.1；m/z实测值为320.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.47–8.41(m,1H),8.00–7.92(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.64(dt,J＝10.5,8.5Hz,1H),5.42(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例36：1-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基)丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000802
以类似于中间体11的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体10)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝6.5Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.26(s,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.14(s,2H),2.71(s,3H),2.47(q,J＝7.3Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例37：1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁- 2-酮。
Figure BDA0003410576220000811
以类似于中间体11的方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体6)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.43–8.39(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.02–7.96(m,1H),7.92(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),5.55(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),2.09(t,J＝19.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例38：1-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000812
以类似于实施例1的方式，使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F4N3O的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝1.8Hz,1H),8.42–8.40(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.03–7.97(m,1H),7.93–7.86(m,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),5.56(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例39：1-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000821
以类似于实施例1的方式，使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F4N3O的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.48–8.45(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.23–8.13(m,2H),7.75–7.67(m,1H),5.54(s,2H),2.57(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例40：1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000822
以类似于中间体11的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O2的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.41–8.38(m,1H),8.38–8.35(m,1H),7.82(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.77–7.71(m,1H),7.59(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.36(t,J＝73.2Hz,1H),5.53(s,2H),2.56(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例41：1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000831
以类似于中间体11的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体5)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF2N3O2的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.46–8.41(m,1H),8.41–8.36(m,1H),7.84–7.76(m,2H),7.72(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.44(t,J＝73.2Hz,1H),5.55(s,2H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42：1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000832
以类似于实施例1的方式，使用3,4,5-三氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O的质量计算值为319.1；m/z实测值为320.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.48–8.46(m,1H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),5.53(s,2H),2.58(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例43：1-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000841
以类似于实施例1的方式，使用2,3,4-三氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O的质量计算值为319.1；m/z实测值为320.0[M+H]+。
实施例44：3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000842
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17N3O的质量计算值为279.1；m/z实测值为280.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝1.9Hz,1H),8.35–8.32(m,2H),7.83–7.77(m,2H),7.58–7.52(m,2H),7.49–7.43(m,1H),5.65(s,2H),2.89–2.78(m,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例45：1-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000843
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O的质量计算值为297.1；m/z实测值为298.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.31(m,2H),7.88–7.81(m,2H),7.43–7.35(m,2H),5.65(s,2H),2.89–2.77(m,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例46：1-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000851
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O的质量计算值为297.1；m/z实测值为298.1[M+H]+。
实施例47：1-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000852
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F2N3O的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.1[M+H]+。
实施例48：1-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000861
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用2,3-二氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N3O的质量计算值为315.1；m/z实测值为316.0[M+H]+。
实施例49：1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000862
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3,4-二氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N3O的质量计算值为315.1；m/z实测值为316.0[M+H]+。
实施例50：1-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基- 丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000871
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F4N3O的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝1.8Hz,1H),8.43–8.39(m,1H),8.37–8.33(m,1H),8.03–7.97(m,1H),7.93–7.87(m,1H),7.63–7.56(m,1H),5.67(s,2H),2.87–2.77(m,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例51：1-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基- 丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000872
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F4N3O的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.45–8.41(m,1H),8.40–8.37(m,1H),8.21–8.12(m,2H),7.76–7.67(m,1H),5.65(s,2H),2.88–2.78(m,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例52：1-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2- 酮。
Figure BDA0003410576220000881
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN3O的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.39–8.33(m,1H),8.08–8.02(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.29–7.21(m,1H),7.20–7.12(m,1H),5.62(s,2H),2.86–2.74(m,1H),2.26(s,3H),1.10(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例53：3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000882
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3,4,5-三氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.46–8.44(m,1H),8.39–8.37(m,1H),7.92–7.82(m,2H),5.64(s,2H),2.90–2.79(m,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例54：3-甲基-1-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮。
Figure BDA0003410576220000891
以类似于实施例1的方式，使用1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基丁-2-酮(中间体13)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用2,3,4-三氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J＝1.0Hz,1H),8.31–8.28(m,1H),7.57–7.48(m,2H),5.66(s,2H),2.88–2.77(m,1H),1.12(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例55：2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮。
Figure BDA0003410576220000892
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用2-(5-氯噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClN3OS的质量计算值为317.0；m/z实测值为317.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.36–8.31(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.9Hz,1H),5.69(s,2H),2.15–2.07(m,1H),1.05–0.91(m,4H)。
实施例56：1-环丙基-2-[6-(5-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000901
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15N3OS的质量计算值为297.1；m/z实测值为298.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.24–8.22(m,1H),7.51(d,J＝3.5Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),5.68(s,2H),2.14–2.07(m,1H),1.04–0.90(m,4H)。
实施例57：1-环丙基-2-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000902
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14FN3O的质量计算值为295.1；m/z实测值为296.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.50–8.47(m,1H),8.38–8.36(m,1H),7.73–7.66(m,2H),7.62–7.55(m,1H),7.32–7.26(m,1H),5.71(s,2H),2.15–2.07(m,1H),1.04–0.91(m,4H)。
实施例58：1-环丙基-2-[6-(2-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000911
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用2-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14FN3O的质量计算值为295.1；m/z实测值为296.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.71(t,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H),8.31–8.29(m,1H),7.68–7.63(m,1H),7.54–7.49(m,1H),7.43–7.36(m,2H),5.72(s,2H),2.13–2.07(m,1H),1.02–0.90(m,4H)。
实施例59：1-环丙基-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000912
以类似于中间体11的方式，使用6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体9)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用2-溴-1-环丙基乙酮代替1-溴-2-丁酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14FN3O的质量计算值为295.1；m/z实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.37(m,1H),8.35–8.34(m,1H),7.88–7.83(m,2H),7.41–7.35(m,2H),5.70(s,2H),2.14–2.07(m,1H),1.02–0.91(m,4H)。
实施例60：1-环丙基-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000913
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17N3O的质量计算值为291.1；m/z实测值为292.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.36(m,1H),8.36–8.33(m,1H),7.64–7.61(m,1H),7.61–7.57(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),5.71(s,2H),2.41(s,3H),2.14–2.06(m,1H),1.04–0.90(m,4H)。
实施例61：1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000921
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F2N3O的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.49–8.46(m,1H),8.39–8.36(m,1H),8.03–7.96(m,2H),7.73–7.63(m,2H),7.13(t,J＝55.7Hz,1H),5.73(s,2H),2.15–2.07(m,1H),1.04–0.91(m,4H)。
实施例62：1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000931
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N3O的质量计算值为345.1；m/z实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.05–8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.60–8.47(t,J＝1.6Hz,1H),8.44–8.32(d,J＝1.1Hz,1H),8.21–8.07(d,J＝6.5Hz,2H),7.91–7.69(m,2H),5.84–5.57(s,2H),2.19–1.99(d,J＝4.5Hz,1H),1.13–0.78(m,6H)。
实施例63：1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙 酮。
Figure BDA0003410576220000932
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸，并且使用RuPhos Pd G3代替Pd(dppf)Cl2πDCM来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N3O2的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),5.37(s,2H),1.90(tt,J＝7.8,4.5Hz,1H),1.20–1.13(m,2H),1.02–0.95(m,2H)。
实施例64：1-环丙基-2-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000941
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用2,3-二氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N3O的质量计算值为313.1；m/z实测值为313.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(t,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J＝1.0Hz,1H),8.37–8.35(m,1H),7.59–7.45(m,2H),7.43–7.35(m,1H),5.73(s,2H),2.15–2.06(m,1H),1.03–0.90(m,4H)。
实施例65：1-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000942
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3,4-二氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N3O的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.47–8.46(m,1H),8.37(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(ddd,J＝12.2,7.8,2.3Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.65–7.58(m,1H),5.70(s,2H),2.15–2.08(m,1H),1.03–0.92(m,4H)。
实施例66：1-环丙基-2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000951
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N3O的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.56–8.54(m,1H),8.39–8.37(m,1H),7.69–7.60(m,2H),7.38–7.29(m,1H),5.70(s,2H),2.17–2.08(m,1H),1.04–0.91(m,4H)。
实施例67：2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮。
Figure BDA0003410576220000952
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-氯-2-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClFN3O的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.0[M+H]+。
实施例68：2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮。
Figure BDA0003410576220000961
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用3-氯-4-氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClFN3O的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.0[M+H]+。
实施例69：1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000962
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN3O的质量计算值为309.1；m/z实测值为310.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.39–8.36(m,1H),8.35–8.33(m,1H),7.78–7.73(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.34–7.27(m,1H),5.70(s,2H),2.37–2.31(m,3H),2.14–2.06(m,1H),1.03–0.90(m,4H)。
实施例70：1-环丁基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000971
以类似于中间体16、步骤A的方式，
使用6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体2)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用2-溴-1-环丁基乙-1-酮(中间体17)代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN3O的质量计算值为323.1；m/z实测值为324.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(br.s,1H),8.28–8.24(m,1H),8.20–8.17(m,1H),7.65–7.60(m,1H),7.59–7.53(m,1H),7.22–7.14(m,1H),5.41(s,2H),3.55–3.45(m,1H),2.40–2.26(m,5H),2.22–2.12(m,2H),2.09–1.96(m,1H),1.91–1.79(m,1H)。
实施例71：1-环丙基-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000972
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用2-氟-3-甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN3O的质量计算值为309.1；m/z实测值为310.1[M+H]+。
实施例72：1-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220000981
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN3O的质量计算值为309.1；m/z实测值为310.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.37–8.36(m,1H),8.11–8.08(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.27–7.22(m,1H),7.19–7.13(m,1H),5.68(s,2H),2.27(s,3H),2.12–2.03(m,1H),1.04–0.87(m,4H)。
实施例73：1-环丙基-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酮。
Figure BDA0003410576220000982
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F4N3O的质量计算值为363.1；m/z实测值为363.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.71(m,1H),8.43–8.38(m,2H),8.03–7.97(m,1H),7.93–7.86(m,1H),7.63–7.56(m,1H),5.74(s,2H),2.15–2.06(m,1H),1.04–0.89(m,4H)。
实施例74：1-环丙基-2-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酮。
Figure BDA0003410576220000991
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸，并且使用RuPhos Pd G3代替Pd(dppf)Cl2πDCM来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F4N3O的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.70(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),5.39(s,2H),1.92(tt,J＝7.7,4.5Hz,1H),1.19–1.14(m,2H),1.02–0.97(m,2H)。
实施例75：2-[6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙 基-乙酮。
Figure BDA0003410576220000992
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，使用4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸，并且使用RuPhos Pd G3代替Pd(dppf)Cl2πDCM来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13ClF3N3O的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(s,2H),1.96–1.88(m,1H),1.19–1.14(m,2H),1.03–0.97(m,2H)。
实施例76：1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410576220001001
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶并且使用2-溴-1-环丙基乙酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N3O的质量计算值为345.1；m/z实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.75–7.70(m,2H),7.31–7.27(m,1H),6.98(t,J＝54.9Hz,1H),5.38(s,2H),1.91(tt,J＝7.8,4.5Hz,1H),1.19–1.14(m,2H),1.02–0.97(m,2H)。
实施例77：1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮。
Figure BDA0003410576220001002
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替3,5-二氟苯基硼酸，并且使用RuPhos Pd G3代替Pd(dppf)Cl2πDCM来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N3O2的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝1.0Hz,1H),7.68(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.34–7.30(m,1H),6.64(t,J＝73.2Hz,1H),5.37(s,2H),1.90(tt,J＝7.8,4.5Hz,1H),1.19–1.12(m,2H),1.03–0.95(m,2H)。
实施例78：1-环丙基-2-[6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙酮。
Figure BDA0003410576220001011
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)，并且使用4-氟-2,3-二甲基苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18FN3O的质量计算值为323.1；m/z实测值为324.0[M+H]+。
实施例79：1-环丙基-2-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮。
Figure BDA0003410576220001012
以类似于实施例1的方式，使用2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-环丙基乙-1-酮(中间体14)代替1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(中间体11)并且使用2,3,4-三氟苯基硼酸代替3,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F3N3O的质量计算值为331.1；m/z实测值为331.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73–8.69(m,1H),8.42–8.40(m,1H),8.35(s,1H),7.58–7.47(m,2H),5.72(s,2H),2.15–2.06(m,1H),1.05–0.89(m,4H)。
实施例80：(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001021
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶并且使用3-氟苯基硼酸代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN3OS的质量计算值为303.1；m/z实测值为304.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.68–8.57(m,1H),8.51(s,1H),7.77–7.65(m,2H),7.66–7.54(m,1H),7.38–7.24(m,1H),5.93(d,J＝13.7Hz,1H),5.77(d,J＝13.6Hz,1H),3.07–2.66(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例81：(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶。
Figure BDA0003410576220001022
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用3-三氟甲基苯基硼酸代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3OS的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.9Hz,1H),8.72–8.63(m,1H),8.52(s,1H),8.21–8.08(m,2H),7.89–7.76(m,2H),5.95(d,J＝13.7Hz,1H),5.79(d,J＝13.7Hz,1H),3.03–2.70(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例82：(RS)6-(3,4-二氟苯基)-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001031
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用3,4-二氟苯基硼酸代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N3OS的质量计算值为321.1；m/z实测值为322.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.0Hz,1H),7.99–7.91(m,1H),7.73–7.61(m,2H),5.91(d,J＝13.7Hz,1H),5.75(d,J＝13.7Hz,1H),2.99–2.89(m,1H),2.85–2.76(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例83：(RS)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑 并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001032
以类似于中间体16、步骤A和B的方式，在步骤A中使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3OS的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.0Hz,1H),8.10–8.01(m,2H),7.64–7.56(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.93(d,J＝13.7Hz,1H),5.77(d,J＝13.7Hz,1H),2.99–2.89(m,1H),2.85–2.76(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例84：(S*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑 并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001041
通过使用手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250mm*30mm，流动相：60％CO2，40％MeOH)分离实施例83来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3OS的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。
实施例85：(R*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑 并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001042
通过使用手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250mm*30mm，流动相：60％CO2，40％MeOH)分离实施例83来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3OS的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。
实施例86：(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001043
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用2-氟-3-三氟甲基苯基硼酸代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N3OS的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84–8.71(m,1H),8.64–8.46(m,2H),8.06–7.96(m,1H),7.96–7.87(m,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),5.95(d,J＝13.7Hz,1H),5.78(d,J＝13.7Hz,1H),3.02–2.86(m,1H),2.87–2.72(m,1H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例87：(RS)-6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4, 3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001051
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N3O2S的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.66–8.57(m,1H),8.57–8.48(m,1H),7.86–7.77(m,2H),7.73(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45(t,J＝73.2Hz,1H),5.94(d,J＝13.7Hz,1H),5.77(d,J＝13.7Hz,1H),3.04–2.72(m,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例88：(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001061
以类似于中间体3的方式，使用6-溴-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体16)代替6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用3,4,5-三氟苯基硼酸代替2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N3OS的质量计算值为339.1；m/z实测值为340.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J＝1.0Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),5.89(d,J＝13.6Hz,1H),5.74(d,J＝13.7Hz,1H),2.99–2.89(m,1H),2.86–2.76(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例89：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙 酸盐。
Figure BDA0003410576220001062
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体2)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用2-溴乙基甲基醚代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN3O的质量计算值为285.1；m/z实测值为286.0[M+H]+。
实施例90：(RS)-4-甲氧基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 丁-2-醇。
Figure BDA0003410576220001063
用Agilent Bond Elut SCX柱处理实施例17((RS)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶)获得标题化合物。MS(ESI)：C18H18F3N3O2的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.51(m,1H),8.34(d,J＝0.9Hz,1H),8.18–8.13(m,2H),7.85–7.76(m,2H),4.92(d,J＝5.8Hz,1H),4.50–4.46(m,2H),4.08–3.98(m,1H),3.47–3.40(m,2H),3.20(s,3H),1.74–1.64(m,1H),1.62–1.52(m,1H)。
实施例91：(RS)-1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇。
Figure BDA0003410576220001071
以类似于实施例5的方式，使用1-(6-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(实施例34)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N3O的质量计算值为303.1；m/z实测值为304.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.35–7.29(m,1H),4.52–4.45(m,1H),4.34(dd,J＝14.2,8.1Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),3.23(br s,1H),1.70–1.57(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例92：(RS)-1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 丁-2-醇。
Figure BDA0003410576220001072
以类似于实施例5的方式，使用1-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(实施例40)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N3O2的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.37–7.31(dd,J＝9.9,8.5Hz,1H),6.82–6.51(t,J＝73.2Hz,1H),4.53–4.48(m,1H),4.40–4.33(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),2.89–2.78(br s,1H),1.70–1.60(m,2H),1.12–1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例93：(RS)-1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 丁-2-醇。
Figure BDA0003410576220001081
以类似于实施例5的方式，使用1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例41)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N3O2的质量计算值为367.8；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.62–7.58(m,1H),7.54–7.52(m,1H),7.50–7.46(m,1H),6.65(t,J＝73.2Hz,1H),4.53–4.48(m,1H),4.36(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),3.01(s,1H),1.71–1.57(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例94：(RS)-1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2- 醇。
Figure BDA0003410576220001091
以类似于实施例5的方式，使用1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例35)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N3O的质量计算值为321.1；m/z实测值为322.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.87–7.85(m,1H),7.48–7.42(m,1H),7.39–7.30(m,2H),4.34–4.28(m,1H),4.25–4.18(m,1H),4.14–4.07(m,1H),2.94(d,J＝4.2Hz,1H),1.71–1.56(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例95：(RS)-1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2- 醇。
Figure BDA0003410576220001092
以类似于实施例5的方式，使用1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例31)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19F2N3O的质量计算值为331.1；m/z实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(d,J＝1.0Hz,1H),7.97–7.95(m,1H),7.80–7.77(m,1H),7.73–7.69(m,1H),7.61–7.56(m,2H),4.53–4.47(m,1H),4.36(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),4.18–4.11(m,1H),3.25–3.20(m,1H),2.01(t,J＝18.2Hz,3H),1.69–1.59(m,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例96：(RS)-3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-醇。
Figure BDA0003410576220001101
以类似于实施例3的方式，使用3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮(实施例44)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H19N3O的质量计算值为281.2；m/z实测值为282.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ
8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.39–8.36(m,1H),8.30–8.29(m,1H),7.85–7.79(m,2H),7.58–7.52(m,2H),7.49–7.43(m,1H),4.79(d,J＝5.9Hz,1H),4.49–4.40(m,2H),3.73–3.63(m,1H),1.70–1.57(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例97：(RS)-3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁- 2-醇。
Figure BDA0003410576220001102
以类似于实施例3的方式，使用3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例53)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N3O的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.51–8.48(m,1H),8.34–8.30(m,1H),7.95–7.86(m,2H),4.75(d,J＝6.0Hz,1H),4.49–4.42(m,2H),3.74–3.65(m,1H),1.70–1.57(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例98：1-(2,2-二氟丁基)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶。
Figure BDA0003410576220001111
处于0℃，向在DCM(2mL)中搅拌的1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例4)(64.0mg，0.19mmol)中添加DAST(0.101mL，0.76mmol)。将反应缓慢升温至室温。在23h后，将反应用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后将有机层干燥、过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(己烷\EtOAc 25％至50％)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C17H14F5N3的质量计算值为355.1；m/z实测值为356.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.59–8.49(m,1H),8.44(s,1H),8.13–8.00(m,2H),7.64–7.53(m,1H),7.31(t,J＝54.1Hz,1H),5.08(t,J＝13.9Hz,2H),2.06–1.82(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例99：1-(2,2-二氟丁基)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶。
Figure BDA0003410576220001112
以类似于实施例98的方式，使用1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮(实施例40)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F5N3O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92–8.89(m,1H),8.53–8.48(m,1H),8.43(s,1H),7.87–7.81(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.64–7.57(m,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.07(t,J＝13.8Hz,2H),2.01–1.86(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例100：(RS)-1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙醇。
Figure BDA0003410576220001121
以类似于实施例3的方式，使用1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例62)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.58–8.55(m,1H),8.32(d,J＝0.9Hz,1H),8.19–8.14(m,2H),7.85–7.75(m,2H),4.94(d,J＝5.2Hz,1H),4.58–4.54(m,2H),3.41–3.32(m,1H),0.92–0.81(m,1H),0.39–0.31(m,1H),0.31–0.21(m,2H),0.06–-0.03(m,1H)。
实施例101：(RS)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙醇。
Figure BDA0003410576220001122
以类似于实施例3的方式，使用1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例69)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN3O的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.40–8.38(m,1H),8.28(d,J＝0.9Hz,1H),7.79–7.76(m,1H),7.70–7.65(m,1H),7.33–7.28(m,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,1H),4.54–4.50(m,2H),3.41–3.32(m,1H),2.36–2.33(m,3H),0.91–0.81(m,1H),0.39–0.19(m,3H),0.05–-0.02(m,1H)。
实施例102：(R)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙醇。
Figure BDA0003410576220001131
通过使用手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250mm×20mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH)分离实施例101来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN3O的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.1[M+H]+。
实施例103：(S)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 乙醇。
Figure BDA0003410576220001132
通过使用手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250mm×20mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH)分离实施例101来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN3O的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.1[M+H]+。
实施例104：(RS)-1-环丙基-2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基)乙-1-醇。
Figure BDA0003410576220001133
以类似于实施例5的方式，使用1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例76)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.51–8.44(m,1H),8.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.11–8.04(m,2H),7.60–7.53(m,1H),7.29(t,J＝54.1Hz,1H),4.92(d,J＝5.1Hz,1H),4.58–4.50(m,2H),3.40–3.33(m,1H),0.91–0.83(m,1H),0.40–0.31(m,1H),0.30–0.21(m,2H),0.05–-0.03(m,1H)。
实施例105：(E/Z)-N-甲氧基-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b] 吡啶-1-基]丁-2-亚胺。
Figure BDA0003410576220001141
以类似于实施例6的方式，使用邻甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐并且使用EtOH作为溶剂来制备标题化合物。(ESI)：C19H19F3N4O的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.1[M+H]+。
实施例106：(E/Z)-1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]乙酮肟。
Figure BDA0003410576220001142
以类似于实施例6的方式，使用1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例62)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.0[M+H]+。
实施例107：(E/Z)-1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]乙酮肟。
Figure BDA0003410576220001151
以类似于实施例6的方式，使用1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例76)代替3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮，并且使用三乙胺代替Cs2CO3来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.0[M+H]+。
实施例108：1-(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并 [4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001152
以类似于实施例98的方式，使用1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例76)代替1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F5N3的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.59–8.55(m,1H),8.42(d,J＝0.9Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.30(t,J＝54.1Hz,1H),5.14(t,J＝13.3Hz,2H),1.52–1.39(m,1H),0.54–0.47(m,2H),0.47–0.41(m,2H)。
实施例109：1-(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑 并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001161
将1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮(实施例77，150mg，0.415mmol)和
Figure BDA0003410576220001163
(50％在THF中，1.8mL，4.07mmol，2.26M)的混合物在室温下搅拌24h，然后处于80℃搅拌2h。将反应处于0℃用饱和碳酸氢钠(11mL)淬灭。分离各层，并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。残余物通过制备型HPLC(方法G)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(38mg，0.099mmol，24％)。MS(ESI)：C18H14F5N3O的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.56–8.52(m,1H),8.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.80–7.73(m,1H),7.61(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.13(t,J＝13.3Hz,2H),1.52–1.38(m,1H),0.54–0.46(m,2H),0.47–0.40(m,2H)。
实施例110：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基] 吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001162
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷代替(氯甲基)(乙基)硫烷并使用THF代替DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝0.9Hz,1H),8.14(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.89–7.85(m,1H),7.77–7.72(m,1H),7.32–7.25(m,1H),6.97(t,J＝54.9Hz,1H),4.83(d,J＝6.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),1.29(s,3H)。
实施例111：(RS)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3- b]吡啶盐酸盐。
Figure BDA0003410576220001171
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体8)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用2-(氯甲基)四氢呋喃代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。不需要加热，并且在通过反相HPLC(方法H)纯化后，在由3N HCl/MeOH处理后获得盐酸盐。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝1.85Hz,1H),8.63(dd,J＝1.85,0.92Hz,1H),8.37(d,J＝0.92Hz,1H),8.23–8.04(m,2H),7.93–7.70(m,2H),4.73–4.51(m,2H),4.41–4.16(m,1H),3.70–3.64(m,1H),3.61–3.51(m,1H),2.07–1.90(m,1H),1.86–1.53(m,3H)。
实施例112：(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑 并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001172
以类似于实施例18的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4)代替6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.33(d,J＝0.9Hz,1H),7.84(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.59(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.39(t,J＝73.2Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.32–4.26(m,1H),3.71–3.64(m,1H),3.62–3.55(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.83–1.62(m,3H)。
实施例113：(RS)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑并 [4,3-b]吡啶。
Figure BDA0003410576220001181
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用3-(溴甲基)四氢呋喃代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法D)纯化。MS(ESI)：C18H16F3N3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.93–7.81(m,2H),7.81–7.70(m,1H),7.30(ddt,J＝9.7,8.5,1.1Hz,1H),6.99(t,J＝54.8Hz,1H),4.41(d,J＝7.7Hz,2H),3.99(td,J＝8.3,5.4Hz,1H),3.84–3.73(m,2H),3.65(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),3.01(ddt,J＝11.6,7.9,3.9Hz,1H),2.07(dtd,J＝13.3,8.1,5.4Hz,1H),1.82–1.68(m,1H)。
实施例114：(RS)-5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001191
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用5-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.60–8.50(m,1H),8.44–8.33(m,1H),7.91–7.83(m,1H),7.82–7.75(m,1H),7.65–7.57(m,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),4.75(dd,J＝14.6,4.6Hz,1H),4.68(dd,J＝14.6,5.2Hz,1H),4.14–4.02(m,1H),2.71(s,3H),2.08–1.92(m,2H),1.83–1.67(m,2H)。
实施例115：(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001192
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用5-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),8.00(ddd,J＝7.5,2.2,1.1Hz,1H),7.95(dddd,J＝8.3,3.4,2.2,0.9Hz,1H),7.41(dd,J＝9.9,8.7Hz,1H),7.08(t,J＝54.6Hz,1H),4.83–4.66(m,2H),4.35–4.07(m,1H),2.85(s,3H),2.34–2.05(m,2H),1.95(ddt,J＝12.1,8.9,2.9Hz,1H),1.86–1.68(m,1H)。
实施例116：(RS)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001201
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.26(d,J＝1.0Hz,1H),8.07–7.94(m,2H),7.50–7.40(m,1H),7.11(t,J＝54.6Hz,1H),4.82–4.76(m,2H),3.39–3.28(m,1H),3.20–3.04(m,2H),2.75(d,J＝0.8Hz,3H),2.20(dddd,J＝13.2,9.3,8.2,4.0Hz,1H),2.02(dddd,J＝13.1,8.9,7.9,7.0Hz,1H)。
实施例117：(S)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001202
通过使用手性SFC(固定相：Chiralpak IC，5μm 250mm×21mm，流动相：30％甲醇，70％CO2)分离实施例116来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。
实施例118：(R)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001211
通过使用手性SFC(固定相：Chiralpak IC，5μM 250mm×21mm，流动相：30％甲醇，70％CO2)分离实施例116来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。
实施例119：(RS)3-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001212
以类似于实施例19的方式，使用3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮代替4-(氯甲基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.4；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.52–8.49(m,1H),8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.82–7.75(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),4.74–4.65(m,2H),3.23–3.16(m,1H),3.07–2.99(m,2H),2.66(s,3H),1.98–1.90(m,1H),1.81–1.71(m,1H)。
实施例120：(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001221
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用4-(溴甲基)-1-甲基-2-吡咯烷酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,1H),8.08–7.93(m,2H),7.42(tt,J＝9.7,1.0Hz,1H),7.08(t,J＝54.6Hz,1H),4.68–4.51(m,2H),3.52(dd,J＝10.3,8.1Hz,1H),3.38(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.19–3.06(m,1H),2.84–2.73(m,3H),2.53(dd,J＝17.0,8.9Hz,1H),2.31(dd,J＝17.0,6.3Hz,1H)。
实施例121：(S)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001222
通过使用手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250mm*30mm，流动相：75％CO2，25％MeOH)分离实施例120来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.0[M+H]+。
实施例122：(R)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001231
通过使用手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250mm*30mm，流动相：75％CO2，25％MeOH)分离实施例120来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.0[M+H]+。
实施例123：(R,S)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基)甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001232
以类似于实施例18的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4)代替6-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用(RS)-4-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮(中间体20)代替2-(氯甲基)氧杂环戊烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O3的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.62–8.58(m,1H),8.42–8.39(m,1H),7.87(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.61(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),4.83(dd,J＝14.8,4.1Hz,1H),4.73(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),4.39–4.28(m,2H),4.13(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.75(s,3H)。
实施例124：(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001241
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用(RS)-4-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮(中间体20)代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.28(d,J＝1.0Hz,1H),8.07–7.99(m,1H),7.99–7.93(m,1H),7.42(dd,J＝9.9,8.7Hz,1H),7.08(t,J＝54.6Hz,1H),4.86–4.80(m,1H),4.77–4.69(m,1H),4.47–4.33(m,2H),4.33–4.23(m,1H),2.87(s,3H)。
实施例125：(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]甲基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001242
以类似于实施例20的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4)代替6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O3的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.52–8.48(m,1H),8.39(d,J＝0.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.61(dd,J＝10.5,8.6Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.38(t,J＝73.2Hz,1H),5.08–5.00(m,1H),4.83(dd,J＝15.0,6.2Hz,1H),4.77(dd,J＝14.9,4.6Hz,1H),3.66–3.60(m,1H),3.38–3.33(m,1H)。
实施例126：(RS)-5-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001251
以类似于实施例20的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体5)代替6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF2N4O3的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.58–8.49(m,1H),8.43–8.36(m,1H),7.87–7.72(m,3H),7.55–7.47(m,1H),7.44(t,J＝73.2Hz,1H),5.12–4.97(m,1H),4.90–4.73(m,2H),3.63(t,J＝9.0Hz,1H),3.42–3.30(m,1H)。
实施例127：(RS)-5-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1- 基]甲基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001252
以类似于实施例20的方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体6)代替6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.53–8.50(m,1H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.05–7.99(m,1H),7.99–7.95(m,1H),7.56(dd,J＝11.0,8.6Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),5.08–5.00(m,1H),4.84(dd,J＝14.9,6.2Hz,1H),4.79(dd,J＝14.9,4.4Hz,1H),3.66–3.60(m,1H),3.38–3.33(m,1H),2.10(t,J＝19.1Hz,3H)。
实施例128：(RS)-5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 1-基)甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001261
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体4)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，并且使用5-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O3的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.55–8.46(m,1H),8.43–8.35(m,1H),7.90–7.82(m,1H),7.81–7.72(m,1H),7.61(dd,J＝10.4,8.7Hz,1H),7.37(t,J＝73.1Hz,1H),5.03–4.92(m,1H),4.90–4.73(m,2H),3.76–3.65(m,1H),3.43(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.67(s,3H)。
实施例129：(5R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001262
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用(R)-5-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮(中间体18)代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),8.06–7.93(m,2H),7.41(dd,J＝9.9,8.7Hz,1H),7.07(t,J＝54.6Hz,1H),5.04(dtd,J＝9.1,5.6,3.4Hz,1H),4.92–4.75(m,2H),3.78(t,J＝9.1Hz,1H),3.61(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),2.70(s,3H)。
实施例130：(5S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001271
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用(S)-5-(氯甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮(中间体19)代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.76(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),8.35(dt,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.29–8.22(m,1H),7.97(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.92(d,J＝6.3Hz,1H),7.37(t,J＝9.5Hz,1H),7.06(t,J＝54.6Hz,1H),5.02(dtd,J＝9.2,5.7,3.5Hz,1H),4.87–4.74(m,2H),3.77(t,J＝9.1Hz,1H),3.59(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),2.70(s,3H)。
实施例131：(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基] 甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001272
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用5-(溴甲基)-3-乙基-1,3-吡咯烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),8.05–7.93(m,2H),7.41(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),7.07(t,J＝54.6Hz,1H),5.06(dtd,J＝9.0,5.2,3.1Hz,1H),4.94–4.87(m,1H),4.82–4.74(m,1H),3.77(t,J＝9.2Hz,1H),3.63(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.17–3.00(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例132：(S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001281
通过使用手性SFC(固定相：Chiralpak IA，5μm 250mm×21mm，流动相：35％甲醇，含有0.2％三乙胺，65％CO2)分离实施例131来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。
实施例133：(R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲 基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001282
通过使用手性SFC(固定相：Chiralpak IA，5μm 250mm×21mm，流动相：35％甲醇，含有0.2％三乙胺，65％CO2)分离实施例131来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。
实施例134：(RS)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001291
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，并且使用5-(溴甲基)-3-环丙基-1,3-吡咯烷-2-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),8.05–7.94(m,2H),7.45–7.37(m,1H),7.07(t,J＝54.6Hz,1H),5.01(dtd,J＝9.2,4.7,3.0Hz,1H),4.93–4.86(m,1H),4.80–4.63(m,1H),3.78(t,J＝9.1Hz,1H),3.58(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),2.29(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),0.66–0.51(m,2H),0.35(dtd,J＝11.1,3.7,2.1Hz,1H),0.16(dtd,J＝10.2,3.6,2.0Hz,1H)。
实施例135：(S)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001292
使用手性SFC(固定相：Chiralpak AS，5μm 250mm×21mm，流动相：15％甲醇:异丙醇(1:1)，含有0.2％异丙胺，85％CO2)分离实施例134来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。
实施例136：(R)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡 啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮。
Figure BDA0003410576220001301
使用手性SFC(固定相：Chiralpak AS，5μm 250mm×21mm，流动相：15％甲醇:异丙醇(1:1)，含有0.2％异丙胺，85％CO2)分离实施例134来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F3N4O2的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。
实施例137：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2- 噻吩基)乙酮。
Figure BDA0003410576220001302
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用2-氯-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷，并且使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F3N3OS的质量计算值为387.1；m/z实测值为388.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.59–8.52(m,1H),8.46–8.37(m,1H),8.30–8.22(m,1H),8.18–8.12(m,1H),8.10–8.01(m,2H),7.61–7.50(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.28(t,J＝54.2Hz,1H),6.20(s,2H)。
实施例138：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3- 噻吩基)乙酮。
Figure BDA0003410576220001311
以类似于中间体16、步骤A的方式，使用2-氯-1-(噻吩-3-基)乙-1-酮代替(氯甲基)(乙基)硫烷，并且使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体3)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F3N3OS的质量计算值为387.1；m/z实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.76(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),8.56–8.52(m,1H),8.41(d,J＝1.0Hz,1H),8.09–8.01(m,2H),7.74(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H),7.60(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.58–7.51(m,1H),7.28(t,J＝54.1Hz,1H),6.15(s,2H)。
实施例139：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(4- 吡啶基)乙酮。
Figure BDA0003410576220001312
以类似于实施例14的方式，使用2-溴-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮(中间体22)代替2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮氢溴酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H13F3N4O的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97–8.85(m,3H),8.57–8.51(m,1H),8.46–8.40(m,1H),8.09–8.00(m,2H),7.99–7.94(m,2H),7.59–7.51(m,1H),7.28(t,J＝54.1Hz,1H),6.32(s,2H)。
实施例140：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220001321
以类似于实施例15的方式，使用2-溴-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(中间体24)代替2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H12F4N4O的质量计算值为400.1；m/z实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99–8.86(m,1H),8.74–8.65(m,1H),8.61–8.53(m,1H),8.46–8.38(m,1H),8.05(d,J＝6.2Hz,2H),8.02–7.94(m,1H),7.92–7.83(m,1H),7.60–7.49(m,1H),7.28(t,J＝54.1Hz,1H),6.25(s,2H)。
实施例141：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220001322
以类似于实施例15的方式，使用2-溴-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-酮(中间体23)代替2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H11F5N4O的质量计算值为418.1；m/z实测值为419.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.56–8.51(m,1H),8.43–8.41(m,1H),8.24–8.18(m,1H),8.08–8.02(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.28(t,J＝54.2Hz,1H),6.22(s,2H)。
实施例142：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1- (吡嗪-2-基)乙-1-酮。
Figure BDA0003410576220001331
以类似于实施例15的方式，使用2-溴-1-(吡嗪-2-基)乙-1-酮(中间体25)代替2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H11F5N4O的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.91–8.89(m,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.84–8.82(m,1H),8.38–8.36(m,1H),8.34–8.31(m,1H),7.97–7.91(m,2H),7.42–7.37(m,1H),7.06(t,J＝54.6Hz,1H),6.31(s,2H)。MeOH中的NMR得到酮和甲醇半缩醛的混合物
生物测定
测试制品对在哺乳动物细胞中表达的克隆的人NR1/GluN2B离子通道的影响
NMDA受体是对Ca2+离子高度透过的离子通道，使得其可使用基于细胞的钙通量分析来监测NMDA受体功能。在该测定中，将共激动剂谷氨酸盐和甘氨酸添加到异源表达人GluN1/GluN2B NMDA受体的细胞中以启动细胞内Ca2+内流。使用荧光染料和FLIPR(荧光成像板读取器)装置测量细胞内钙变化的时间过程。
在测量前二十四小时，在非选择性NMDA受体阻断剂存在下，用Tet-On诱导***诱导NMDA受体在稳定细胞系中的表达。在实验当天，仔细洗涤细胞培养基，并在包含137mMNaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、0.5mM MgCl2(标准测定)或1.5mM MgCl2(HTS测定)、10mM HEPES和5mM D-葡萄糖；pH 7.4的染料加载缓冲液中，用钙5染料试剂盒(Molecular Devices)加载细胞。在室温下温育1小时之后，用测定缓冲液(137mM NaCl(标准测定)或150mM(HTS测定)、4mM KCl(标准测定)或3mM(HTS测定)、2mM CaCl2、0.01mM EDTA、10mM HEPES和5mM D-葡萄糖；pH 7.4)冲洗掉染料。在FLIPR TETRA阅读器中，将不同浓度的测试化合物添加到细胞中并持续5min，同时监测荧光以检测潜在的激动剂活性。接着，添加共激动剂、谷氨酸盐和甘氨酸并持续另外5分钟。使用对应于～EC40(标准测定)或EC40(HTS测定)的谷氨酸盐浓度来最大化测定的信号窗口和检测NMDA受体拮抗剂和负变构调节剂的能力。测定中还存在饱和浓度(10μM)的甘氨酸。将非选择性NMDA受体拮抗剂(+)MK-801用作拮抗剂活性的阳性对照。量化测试化合物存在下的荧光信号并归一化为由适当对照孔定义的信号。
表3.
Figure BDA0003410576220001341
Figure BDA0003410576220001351
Figure BDA0003410576220001361
Figure BDA0003410576220001371
Figure BDA0003410576220001381
Figure BDA0003410576220001391
Figure BDA0003410576220001401
Figure BDA0003410576220001411
肝微粒体稳定性方案(提取率)
肝微粒体稳定性.微粒体稳定性研究(Chrovian等人,“1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators”.ACS Med ChemLett.2019年1月10日；10(3):261-266)在
Figure BDA0003410576220001412
FX机器人液体处理工作站(BeckmanCoulter,Brea,CA)上进行，该工作站由96通道移液管头、12位工作站平台和平板培养箱组成。将测试化合物(1μM)掺入由100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、3mM MgCl2和0.5mg/mL来自小鼠、大鼠和人的肝微粒体(BD Gentest)组成的反应混合物中。使反应达到37℃，并且通过将NADPH添加至1mM的最终浓度来引发。在板面上混合后，在0min、5min、10min、20min、40min和60min时从反应板上切下50μL等分试样，并且用掺杂500μg/nL内标苯妥英的四体积乙腈淬灭。将淬灭的板处于4℃以5700rpm离心10min，并且在LC/MS/MS分析之前将上清液以1:3稀释于水中。从剩余化合物百分比随时间推移的ln图导出化合物半衰期以确定固有清除率。使用来自充分搅拌模型(Current Drug Metabolism,2008,9,940-951)的公式，由固有清除率值得出预测的肝清除率，其中没有进行血浆蛋白结合校正，并且假定血液与血浆浓度比为1。提取率(ER)通过将预测的肝清除率除以物种血流量(Q)来计算，其中对于小鼠、大鼠和人，Q分别为90mL/min/kg、55mL/min/kg和21.7mL/min/kg。
对实施例的化合物进行的分析结果在表4中示出。
实施例编号 1μM处的提取率
4 0.66
25 0.64
36 0.72
38 0.61
42 0.63
61 0.43
78 0.52
85 0.46
86 0.50
131 0.58
具体实施方案
本公开通过以下具体实施方案1至27来举例说明。
1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003410576220001421
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220001432
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220001433
以及
Figure BDA0003410576220001434
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
2.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为H。
3.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为F。
4.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为CH3。
5.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为苯基。
6.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：F、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF3。
7.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003410576220001431
8.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F、Cl、CH3、CF2H、CF3、CF2CH3和OCF2H。
9.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003410576220001441
10.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F和CH3。
11.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为
Figure BDA0003410576220001442
12.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为被Cl或CH3取代的噻吩基。
13.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar1为
Figure BDA0003410576220001443
或
Figure BDA0003410576220001444
14.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001451
15.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001452
16.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001453
17.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001461
18.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003410576220001462
其中
HAL为F或Cl；
R1为H、F或CH3；
R2选自由以下项组成的组：
(a)(S＝O)CH2CH3；(SO2)CH2CH3；或
Figure BDA0003410576220001463
其中Ra选自由以下项组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、
Figure BDA0003410576220001464
Figure BDA0003410576220001465
(b)CH2OCH3、CH(OH)(CH2CH3)、CH(OH)CH(CH3)2、CF2CH2CH3、CF2(环丙基)、CH(OCH3)(环丙基)、CH(OH)(环丙基)或
Figure BDA0003410576220001473
以及
(c)
Figure BDA0003410576220001471
Rc为H、F或CH3；
Rd选自由以下项组成的组：H、F、Cl、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF2H；并且
Re为H或F；其中当Re为F时，Rc为H；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
19.根据实施方案18所述的化合物，其中HAL为F；R1为H；Rc为H；并且Re为H。
20.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure BDA0003410576220001472
其中
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、5-甲基-2-噻吩基或5-氯-2-噻吩基；以及
(b)2-氟-3-甲基-苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基或4-氯-3-(三氟甲基)苯基；以及
R2选自由以下项组成的组：(S＝O)CH2CH3、(C＝O)CH2CH3、(C＝O)CH(CH3)2和(C＝O)环丙基；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
21.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
(RS)-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
(RS)-1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(E/Z)-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮肟；
1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
(RS)-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-醇；
1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(RS)-1-(2-环丙基-2-甲氧基-乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-吡啶基)乙酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮；
(RS)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
3-甲基-1-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
1-环丙基-2-[6-(5-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丁基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)6-(3,4-二氟苯基)-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(S*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(R*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-4-甲氧基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-醇；
(RS)-3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
1-(2,2-二氟丁基)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
1-(2,2-二氟丁基)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(RS)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(R)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(S)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(RS)-1-环丙基-2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-醇；
(E/Z)-N-甲氧基-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-亚胺；
(E/Z)-1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮肟；
(E/Z)-1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮肟；
1-(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
1-(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(S)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-3-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(S)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(R)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮；
(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮；
(5R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮；
(S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮；
(R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮；
(RS)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(S)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(R)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-噻吩基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-噻吩基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(4-吡啶基)乙酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡嗪-2-基)乙-1-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
22.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(S*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；以及
(5R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410576220001571
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220001582
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220001583
以及
Figure BDA0003410576220001584
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据实施方案21所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.一种治疗患有或诊断有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受检者施用有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure BDA0003410576220001581
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220001591
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220001592
以及
Figure BDA0003410576220001593
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物。
26.根据实施方案25所述的方法，其中由所述GluN2B受体介导的所述障碍、疾病或病症选自由以下项组成的组：双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神***症、脑炎、自闭症和自闭症谱系障碍、记忆和学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
27.根据实施方案25所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症选自由以下项组成的组：难治性抑郁症、重度抑郁症和双相性精神障碍。
本公开通过以下具体实施方案1至45来进一步举例说明。
1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003410576220001601
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure BDA0003410576220001602
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure BDA0003410576220001603
以及
Figure BDA0003410576220001604
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮。
2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为H。
3.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为F。
4.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为CH3。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为苯基。
6.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：F、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF3。
7.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003410576220001611
8.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F、Cl、CH3、CF2H、CF3、CF2CH3和OCF2H。
9.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003410576220001621
10.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F和CH3。
11.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为
Figure BDA0003410576220001622
12.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被Cl或CH3取代的噻吩基。
13.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为
Figure BDA0003410576220001623
或
Figure BDA0003410576220001624
14.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001631
15.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001632
16.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001633
17.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure BDA0003410576220001641
18.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其具有式(IA)的结构：
Figure BDA0003410576220001642
其中
HAL为F或Cl；
R1为H、F或CH3；
R2选自由以下项组成的组：
(a)(S＝O)CH2CH3；(SO2)CH2CH3；或
Figure BDA0003410576220001645
其中Ra选自由以下项组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、
Figure BDA0003410576220001643
Figure BDA0003410576220001644
(b)CH2OCH3、CH(OH)(CH2CH3)、CH(OH)CH(CH3)2、CF2CH2CH3、CF2(环丙基)、CH(OCH3)(环丙基)、CH(OH)(环丙基)或
Figure BDA0003410576220001653
以及
(c)
Figure BDA0003410576220001651
Rc为H、F或CH3；
Rd选自由以下项组成的组：H、F、Cl、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF2H；并且
Re为H或F；其中当Re为F时，Rc为H。
19.根据实施方案18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中HAL为F；R1为H；Rc为H；并且Re为H。
20.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其具有式(IB)的结构：
Figure BDA0003410576220001652
其中
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、5-甲基-2-噻吩基或5-氯-2-噻吩基；以及
(b)2-氟-3-甲基-苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基或4-氯-3-(三氟甲基)苯基；以及
R2选自由以下项组成的组：(S＝O)CH2CH3、(C＝O)CH2CH3、(C＝O)CH(CH3)2和(C＝O)环丙基。
21.一种化合物，所述化合物选自表1中的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
22.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
24.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物。
26.一种根据实施方案1至21中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素变体或N-氧化物，以及药学上可接受的赋形剂。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，以及药学上可接受的赋形剂。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至21中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
33.一种单位剂型，所述单位剂型包含治疗有效量的根据实施方案27至32中任一项所述的药物组合物。
34.一种治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用治疗有效量的根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素变体或N-氧化物。
35.一种治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用治疗有效量的根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.一种治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用治疗有效量的根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
37.一种治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用治疗有效量的根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
38.一种治疗患有或诊断患有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用治疗有效量的根据实施方案27至32中任一项所述的药物组合物或根据实施方案33所述的单位剂型。
39.根据实施方案34至38中任一项所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、情绪障碍、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神***症、脑炎、自闭症和自闭症谱系障碍、记忆障碍、学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
40.根据实施方案39所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括双相性精神障碍、情绪障碍、难治性抑郁症、重度抑郁症或癫痫。
41.根据实施方案39所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括双相性精神障碍。
42.根据实施方案39所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括情绪障碍。
43.根据实施方案39所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括难治性抑郁症。
44.根据实施方案39所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括重度抑郁症。
45.根据实施方案39所述的方法，其中由GluN2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症包括癫痫。

Claims (27)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003410576210000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure FDA0003410576210000012
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure FDA0003410576210000013
以及
Figure FDA0003410576210000014
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为F。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R1为CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：F、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF3。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003410576210000021
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F、Cl、CH3、CF2H、CF3、CF2CH3和OCF2H。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003410576210000031
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：F和CH3。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为
Figure FDA0003410576210000032
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为被Cl或CH3取代的噻吩基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中Ar1为
Figure FDA0003410576210000033
Figure FDA0003410576210000034
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure FDA0003410576210000041
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure FDA0003410576210000042
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure FDA0003410576210000043
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中R2为
Figure FDA0003410576210000051
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003410576210000052
其中
HAL为F或Cl；
R1为H、F或CH3；
R2选自由以下项组成的组：
(a)(S＝O)CH2CH3；(SO2)CH2CH3；或
Figure FDA0003410576210000053
其中Ra选自由以下项组成的组：CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、环丁基、
Figure FDA0003410576210000054
(b)CH2OCH3、CH(OH)(CH2CH3)、CH(OH)CH(CH3)2、CF2CH2CH3、CF2(环丙基)、CH(OCH3)(环丙基)、CH(OH)(环丙基)或
Figure FDA0003410576210000061
以及
(c)
Figure FDA0003410576210000064
Figure FDA0003410576210000062
Rc为H、F或CH3；
Rd选自由以下项组成的组：H、F、Cl、CH3、CF2H、CF2CH3、CF3和OCF2H；并且
Re为H或F；其中当Re为F时，Rc为H。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其中HAL为F；R1为H；Rc为H；并且Re为H。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，其具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003410576210000063
其中
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、5-甲基-2-噻吩基或5-氯-2-噻吩基；以及
(b)2-氟-3-甲基-苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基或4-氯-3-(三氟甲基)苯基；以及
R2选自由以下项组成的组：(S＝O)CH2CH3、(C＝O)CH2CH3、(C＝O)CH(CH3)2和(C＝O)环丙基。
21.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
(RS)-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
(RS)-1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(E/Z)-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮肟；
1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
(RS)-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-醇；
1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-1-环丙基-2-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(RS)-1-(2-环丙基-2-甲氧基-乙基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-吡啶基)乙酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮；
(RS)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
1-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-3-甲基-丁-2-酮；
3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
3-甲基-1-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
1-环丙基-2-[6-(5-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(间甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2,3-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(3,5-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-(3-氯-2-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丁基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
2-[6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-环丙基-乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-(2,3,4-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)6-(3,4-二氟苯基)-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(S*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(R*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(乙基亚磺酰甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(乙基亚磺酰甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-4-甲氧基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-(3,4-二氟苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-1-[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
(RS)-3-甲基-1-(6-苯基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-醇；
(RS)-3-甲基-1-[6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-醇；
1-(2,2-二氟丁基)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
1-(2,2-二氟丁基)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(RS)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(R)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(S)-1-环丙基-2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醇；
(RS)-1-环丙基-2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙-1-醇；
(E/Z)-N-甲氧基-3-甲基-1-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-亚胺；
(E/Z)-1-环丙基-2-[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮肟；
(E/Z)-1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮肟；
1-(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
1-(2-环丙基-2,2-二氟-乙基)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；
(RS)-5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(S)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-3-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(S)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(R)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；
(RS)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮；
(RS)-4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基噁唑烷-2-酮；
(5R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
(RS)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮；
(S)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮；
(R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-乙基-噁唑烷-2-酮；
(RS)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(S)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
(R)-3-环丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(2-噻吩基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(3-噻吩基)乙酮；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-1-(4-吡啶基)乙酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-酮；
2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)-1-(吡嗪-2-基)乙-1-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
22.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丙-2-酮；
1-[6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丁-2-酮；
1-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]丁-2-酮；
1-环丙基-2-[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
1-环丙基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酮；
(RS)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(S*)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((乙基亚磺酰)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
(5R)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-噁唑烷-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure FDA0003410576210000151
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物，
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(a)苯基；
(b)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(c)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(d)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure FDA0003410576210000161
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure FDA0003410576210000162
以及
Figure FDA0003410576210000163
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮；
以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.一种治疗患有或诊断有由GluN2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受检者施用有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure FDA0003410576210000164
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物，
其中
R1为H、卤素或CH3；
Ar1选自由以下项组成的组：
(e)苯基；
(f)被一个成员取代的苯基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；
(g)被两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；以及
(h)被一个成员取代的噻吩基，所述成员选自由以下项组成的组：卤素和C1-6烷基；
R2选自由以下项组成的组：
(e)
Figure FDA0003410576210000171
其中Ra选自由以下项组成的组：C1-6烷基；C3-6环烷基；噻吩基；吡啶基；被一个或两个F成员取代的吡啶基；吡嗪基；
Figure FDA0003410576210000172
以及
Figure FDA0003410576210000173
其中Rb为C1-6烷基；
(f)被一个、两个或三个成员取代的C1-6烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：OH、卤素、OC1-6烷基、(＝N-OH)、(＝N-OCH3)和环丙基；以及
(g)氧杂环丁烷基；被C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；噁唑烷酮；被C1-4烷基或环丙基取代的噁唑烷酮；以及被C1-4烷基取代的吡咯烷酮。
26.根据权利要求25所述的方法，其中由所述GluN2B受体介导的所述障碍、疾病或病症选自由以下项组成的组：双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神***症、脑炎、自闭症和自闭症谱系障碍、记忆和学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症选自由以下项组成的组：难治性抑郁症、重度抑郁症和双相性精神障碍。
CN202080043665.4A 2019-06-14 2020-06-12 取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的用途 Pending CN113993583A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962861674P 2019-06-14 2019-06-14
US62/861674 2019-06-14
PCT/EP2020/066391 WO2020249791A1 (en) 2019-06-14 2020-06-12 SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINES AND THEIR USE AS GLUN2B RECEPTOR MODULATORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113993583A true CN113993583A (zh) 2022-01-28

Family

ID=71120146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080043665.4A Pending CN113993583A (zh) 2019-06-14 2020-06-12 取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的用途

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20220324860A1 (zh)
EP (1) EP3983073A1 (zh)
JP (1) JP2022536174A (zh)
KR (1) KR20220020917A (zh)
CN (1) CN113993583A (zh)
AU (1) AU2020293642A1 (zh)
BR (1) BR112021025136A2 (zh)
CA (1) CA3143102A1 (zh)
MX (1) MX2021015510A (zh)
WO (1) WO2020249791A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
JP2022536773A (ja) 2019-06-14 2022-08-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
EP3982958A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
MX2021015508A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina y su uso como moduladores del receptor glun2b.
US20220324860A1 (en) 2019-06-14 2022-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINES AND THEIR USE AS GLUN2B RECEPTOR MODULATORS
CR20210580A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas depirazol-piridina sustituidos y su uso como moduladores del receptor glun2b
AU2020290772A1 (en) 2019-06-14 2022-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine carbamates and their use as GluN2B receptor modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015002754A2 (en) * 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2018067786A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2(3h)-ones and their use as glun2b receptor modulators
CN108026094A (zh) * 2015-07-09 2018-05-11 詹森药业有限公司 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407447D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
CN100368411C (zh) 2002-03-28 2008-02-13 卫材R&D管理有限公司 作为c-Jun N-末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7-氮杂吲哚类化合物
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
TW200604183A (en) 2004-02-18 2006-02-01 Astrazeneca Ab Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
RU2007110731A (ru) 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
WO2007115231A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Chemocentryx, Inc. Cxcr4 modulators
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2167464B1 (en) 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
CA2697663A1 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivative
EP2215073A4 (en) 2007-10-31 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme SLEEP MODULATION WITH NR2B RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2009118187A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
WO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2308877B1 (en) 2008-08-05 2014-01-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-one derivatives
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2010108187A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
JP2012188363A (ja) 2011-03-09 2012-10-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アザベンゾイミダゾロン誘導体
WO2013060029A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9434743B2 (en) 2012-03-02 2016-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole derivatives
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
WO2014124651A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Københavns Universitet Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives as iglur antagonists
CA2901334A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyridine cdk9 kinase inhibitors
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
HUE042111T2 (hu) 2013-07-31 2019-06-28 Merck Patent Gmbh Piridinek, pirimidinek és pirazinok mint BTK inhibitorok, továbbá ezek alkalmazása
EP3180315B1 (en) 2014-08-15 2020-03-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles
DK3180329T3 (da) 2014-08-15 2020-04-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Triazoler som nr2b receptorinhibitorer
WO2016081649A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Emory University Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives as nmdar modulators and uses related thereto
MA41803A (fr) 2015-03-24 2018-01-30 Almirall Sa Dérivés amino-indazoles utilisés comme inhibiteurs des canaux sodiques
WO2017139428A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3-triazoles as nr2b-selective nmda modulators
IL271149B2 (en) 2017-06-14 2024-05-01 Trevena Inc Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using them
US11008302B2 (en) 2018-04-04 2021-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine and pyrimidines and their use as GluN2B receptor modulators
CN110294756A (zh) 2019-06-04 2019-10-01 广州市原子高科同位素医药有限公司 GluN2B亚基靶向型中枢神经***正电子示踪剂及其制备
CR20210580A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas depirazol-piridina sustituidos y su uso como moduladores del receptor glun2b
US20220324860A1 (en) 2019-06-14 2022-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINES AND THEIR USE AS GLUN2B RECEPTOR MODULATORS
AU2020290772A1 (en) 2019-06-14 2022-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine carbamates and their use as GluN2B receptor modulators
EP3982958A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
MX2021015508A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina y su uso como moduladores del receptor glun2b.
JP2022536773A (ja) 2019-06-14 2022-08-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015002754A2 (en) * 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
CN108026094A (zh) * 2015-07-09 2018-05-11 詹森药业有限公司 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
WO2018067786A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2(3h)-ones and their use as glun2b receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022536174A (ja) 2022-08-12
US11161846B2 (en) 2021-11-02
AU2020293642A1 (en) 2022-01-20
WO2020249791A1 (en) 2020-12-17
MX2021015510A (es) 2022-04-11
CA3143102A1 (en) 2020-12-17
BR112021025136A2 (pt) 2022-01-25
KR20220020917A (ko) 2022-02-21
US20200392130A1 (en) 2020-12-17
EP3983073A1 (en) 2022-04-20
US20220324860A1 (en) 2022-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113993583A (zh) 取代的吡唑并[4,3-b]吡啶及其作为GLUN2B受体调节剂的用途
CN110062761B (zh) 取代的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮及其用途
CN108026094B (zh) 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
CN114008052A (zh) 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途
JP7346441B2 (ja) 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用
CN114007691A (zh) 吡啶氨基甲酸酯及其作为GluN2B受体调节剂的用途
CN113993868A (zh) 取代的吡唑并吡啶酰胺以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
CN114007610A (zh) 取代的杂芳族吡唑并吡啶以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
CN113950357A (zh) 吡嗪氨基甲酸酯及其作为GluN2B受体调节剂的用途
IL266184A (en) Pyridine compounds in compressed bicycles and their use as ampa receptor modulators
CN107750250B (zh) 吲哚酮化合物及其作为ampa受体调节剂的用途
US20180111925A1 (en) 3-ARYL-2H-PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS AMPA RECEPTOR MODULATORS

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40067301

Country of ref document: HK