CN113968841A - 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：S1、在疏水非质子性溶剂中合成法舒地尔碱得到法舒地尔碱反应液；法舒地尔碱反应液用水洗涤，然后用盐酸水溶液萃取得到酸提水层；酸提水层用二氯甲烷洗涤，然后调节pH至10‑11，析晶得到法舒地尔碱湿品；S2、法舒地尔碱湿品在水中与盐酸进行成盐反应，析晶，干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。本发明工艺操作简单，生产周期短，绿色环保，成本低，收率高，产品纯，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂
盐酸盐半水合物，由日本旭化成株式会社开发的一种异喹啉磺胺衍生物，为Rho激酶抑制剂，不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，还能抑制平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。临床用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血病。
盐酸法舒地尔合成专利较多，如：US4678783、US5942505、CN103450157、CN102020635、CN102070612，但合成方法均是将异喹啉-5-磺酰氯或其盐酸盐与高哌嗪缩合得到法舒地尔碱，再成盐而得。
法舒地尔碱在常用有机溶剂中溶解性好，结晶收率不高，并且法舒地尔碱合成过程产生的杂质及色素，理化性质差异大，采用常规萃洗法很难提纯。因此，有效提高法舒地尔碱的纯度是制备高纯度盐酸法舒地尔的关键。目前，常用的方法是将法舒地尔碱合成反应液经多次萃洗或柱层析分离，再浓缩、成盐结晶得到可供药用的盐酸法舒地尔。US4678783、US5942505采用硅胶柱分离，操作繁琐，耗时长，生产效率不高；国内研究者对提纯方法进行了改进，组合运用水洗、二氯甲烷洗、酸碱转化、脱色、结晶等方法，得到不同纯度的产品。如：CN102070612采用酸提、碱化萃取、水洗、成盐结晶法，得到纯度不低于98％的盐酸法舒地尔；CN102020635采用活性炭脱色、结晶法，得到纯度不低于99.5％的盐酸法舒地尔；CN103450157采用水洗、酸提、二氯甲烷洗、碱化萃取、成盐结晶法，得到纯度不低于99.9％的盐酸法舒地尔。
综上，现有技术合成盐酸法舒地尔均没有从溶剂中获得法舒地尔碱的结晶，常用萃洗或柱层析法对法舒地尔碱纯度提高有限，不能预期盐酸法舒地尔质量。另外，现有工艺技术中均存在溶液转相、浓缩操作，如：US4678783、CN102020635、CN103450157、US5942505浓缩反应溶剂二氯甲烷或三氯甲烷，CN102070612浓缩二氯甲烷提取物。二氯甲烷、三氯甲烷沸点低，浓缩回收率低，环境污染不可避免。
盐酸法舒地尔有无水物、半水合物、三水合物三种晶型，稳定晶型为半水合物。专利US5942505将盐酸法舒地尔在水中的结晶水合物，经25℃干燥6h，得盐酸法舒地尔三水合物，再经过25℃(湿度75％)干燥10h，制得盐酸法舒地尔半水合物(含水量在2.5-3.1％)，操作复杂，不利于生产。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，另外本发明还提供了一种高纯度法舒地尔碱的结晶方法，该方法应用于盐酸法舒地尔的合成，可显著提高其纯度。本发明工艺操作简单，生产周期短，绿色环保，成本低，收率高，产品纯，更适合工业化生产。
发明人参照专利US4678783、US5942505、CN103450157、CN102020635、CN102070612，制备法舒地尔碱的过程中，发现合成法舒地尔碱的反应液经水洗、浓缩，浓缩物冷却至室温即固化，呈白色固体块，镜检显示有结晶性；进一步研究发现该固体在二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中易溶，在乙酸乙酯、乙醇中溶解，在水中略溶。
发明人根据法舒地尔碱和盐酸法舒地尔在二氯甲烷、三氯甲烷及水中溶解度差异，将法舒地尔碱的反应液经水洗清除无机盐、过量的高哌嗪及水溶性杂质后，用稀盐酸提取，使法舒地尔碱成盐进入水层，再碱化水层，搅拌降温至10℃以下，析出大量固体，过滤，得白色的法舒地尔碱，纯度大于99.5％；法舒地尔碱经成盐、析晶得盐酸法舒地尔，纯度大于99.95％。由此可以得出，本发明所述的盐酸法舒地尔半水合物的制备方法包含水洗、酸化、碱化结晶、成盐、析晶过程。
发明人按照专利US5942505制得的盐酸法舒地尔在水中的结晶水合物(水分在28-32％)，并对干燥方法进行了筛选，经试验发现：
当初始干燥温度高于55℃，上述结晶水合物即发生溶化结块。
上述结晶水合物于25-35℃鼓风干燥12-18h，再于50℃减压干燥12h，得白色粉末，水分在6-7％。
上述结晶水合物于55-65℃减压干燥6-12h，得白色固体，水分在2.6-3.0％，其粉末X-射线衍射特征(2θ)为：8.4±0.2、12.4±0.2、14.0±0.2、16.2±0.2、16.8±0.2、18.2±0.2、19.6±0.2、22.4±0.2和25.6±0.2(如图1所示)，与专利US5942505公开的盐酸法舒地尔半水合物粉末X-衍射特征(2θ)一致。
上述结晶水合物于66-70℃减压干燥6-12h，得白色固体，水分小于2.0％。
上述水分检测均按照费休氏法检测。
上述结果说明：盐酸法舒地尔在水中的结晶水合物(水分在28-32％)在55-65℃减压干燥不少于6h，即可制得盐酸法舒地尔半水合物。由此可以看出：本发明盐酸法舒地尔结晶水合物的干燥包括溶化转晶过程。
由此本发明提出的一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、在疏水非质子性溶剂中合成法舒地尔碱得到法舒地尔碱反应液；法舒地尔碱反应液用水洗涤，然后用盐酸水溶液萃取得到酸提水层；酸提水层用二氯甲烷洗涤，然后调节pH至10-11，析晶得到法舒地尔碱湿品；
S2、法舒地尔碱湿品在水中与盐酸进行成盐反应，析晶，干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。
上述“在疏水非质子性溶剂中合成法舒地尔碱”，可以按照本领域常规方法制得，也可以参照US4678783、US5942505、CN103450157、CN102020635、CN102070612等中公开的方法制得，即异喹啉-5-磺酰氯或其盐酸盐、高哌嗪在二氯甲烷或三氯甲烷中反应得到法舒地尔碱反应液，在反应过程中还可以含有无机碱。
优选地，在S1中，疏水非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基酯中的至少一种。
优选地，在S1中，盐酸中的HCl与法舒地尔碱的摩尔比为1:0.90-0.95。
所述的法舒地尔碱摩尔量是反应生成法舒地尔碱的理论摩尔量，可以根据制备法舒地尔碱的原料计算获得，此种计算方法是本领域技术人员计算反应液中产品的理论摩尔量的公知方法。
优选地，在S1中，盐酸水溶液的浓度为0.35-0.45mol/L。
优选地，在S1中，析晶温度为-3至3℃，析晶时间为1-2h。
优选地，在S1中，洗涤用水与法舒地尔碱反应液的体积比为0.5-2:1。
优选地，在S1中，洗涤用二氯甲烷与酸提水层的体积比为1-2:1。
优选地，在S1中，用氢氧化钠或碳酸钠调节pH。
优选地，在S2中，析晶温度为-1至3℃，析晶时间为6-10h。
优选地，在S2中，干燥为减压干燥，干燥温度为55-65℃，干燥时间不少于6h。
优选地，在S2中，成盐反应的pH控制在5.8-6.2。
优选地，在S2中，法舒地尔碱与水的重量体积比为1g:2.5-3.0ml，其中，水包含单独添加的水、法舒地尔碱湿品中的水和盐酸中的水。
发明人按照专利CN103450157公开的杂质检测方法，对按照US4678783、US5942505、CN103450157、CN102020635、CN102070612和本发明所述方法制得的法舒地尔碱、盐酸法舒地尔进行检测，结果如表1-2所示。
表1不同方法制得的法舒地尔碱的有关物质检测结果
表2不同方法制得的盐酸法舒地尔的有关物质检测结果
由表1-2可以看出，本发明制得的法舒地尔碱、盐酸法舒地尔的纯度最高，法舒地尔碱纯度大于99.5％(HPLC法)，盐酸法舒地尔纯度大于99.95％(HPLC法，色谱图如图3所示)。
与现有的技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过水结晶法获得了法舒地尔碱结晶，并采用水结晶法制得高纯度法舒地尔碱，纯度大于99.5％，根据法舒地尔碱结晶的纯度可以预期盐酸法舒地纯度；法舒地尔碱及盐酸法舒地尔均采用水结晶，产品无有机溶残留，绿色环保；改进盐酸法舒地尔在水中的结晶水合物的干燥条件，提高干燥效率，经干燥转晶得到盐酸法舒地尔半水合物晶型，含水量2.6-3.0％，纯度大于99.95％。
附图说明
图1为实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物的粉末X-射线衍射图。
图2为实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物的红外吸收图。
图3为实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物的有关物质HPLC色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
参照US4678783的实施例3，将55g异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐溶解在500ml冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至6，用1000ml二氯甲烷萃取，20min内将萃取液滴加到含有50g高哌嗪的500ml二氯甲烷溶液中，冰浴降温，加毕，反应液于15-20℃搅拌2h，得到法舒地尔碱反应液；
用水搅拌洗涤法舒地尔碱反应液两次，每次用水量为1500ml；然后取有机层，用0.35mol/L的盐酸水溶液660ml萃取，取酸提水层；用二氯甲烷660ml搅拌洗涤酸提水层，然后用5mol/L氢氧化钠水溶液调节酸提水层的pH＝10，降温至-3～3℃，搅拌结晶1h，过滤，滤饼用水100ml洗涤，滤干，得到法舒地尔碱湿品104.7g，水分49.38％，纯度99.77％；
取法舒地尔碱湿品，加入水40ml、4mol/L的盐酸水溶液40ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液至pH＝5.8，过滤，取滤液降温至-1～3℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼于55-65℃减压干燥8h，得到盐酸法舒地尔半水合物56.9g，水分2.85％，收率81.0％，纯度100％。
对实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物进行检测，结果如图1-3所示，图1为实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物的粉末X-射线衍射图；图2为实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物的红外吸收图；图3为实施例1制得的盐酸法舒地尔半水合物的有关物质HPLC色谱图。
由图1-3可以看出：本发明成功制得了盐酸法舒地尔半水合物，纯度很高；晶型与专利US5942505公开的盐酸法舒地尔半水合物一致。
实施例2
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
参照US5942505的实施例1，将88g高哌嗪溶解在400ml氯仿中，冰浴降温，滴加异喹啉-5-磺酰氯的氯仿溶液(50g异喹啉-5-磺酰氯溶于400ml氯仿中)，1h内滴加完，加毕，继续在冰浴中搅拌1h，得到法舒地尔碱反应液；
用水搅拌洗涤法舒地尔碱反应液两次，每次用水量为800ml；然后取有机层，用0.4mol/L的盐酸水溶液580ml萃取，取酸提水层；用二氯甲烷580ml搅拌洗涤酸提水层，然后用10mol/L氢氧化钠水溶液调节酸提水层的pH＝11，降温至-3～3℃，搅拌结晶2h，过滤，滤饼用水100ml洗涤，滤干，得到法舒地尔碱湿品117.5g，水分51.06％，纯度99.86％；
取法舒地尔碱湿品，加入水40ml、4mol/L的盐酸水溶液40ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液至pH＝6.0，过滤，取滤液降温至-1～3℃，搅拌析晶8h，过滤，滤饼于55-65℃减压干燥10h，得到盐酸法舒地尔半水合物62.2g，水分2.91％，收率83.9％，纯度100％。
实施例3
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
参照CN103450157的实施例2，向440ml二氯甲烷中，加入碳酸钾7g和高哌嗪25g，搅拌溶解，控温0℃以下，缓慢连续投入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐22g，加毕，0-15℃搅拌3h，得到法舒地尔碱反应液；
用水搅拌洗涤法舒地尔碱反应液两次，每次用水量为220ml；然后取有机层，用0.45mol/L的盐酸水溶液200ml萃取，取酸提水层；用二氯甲烷200ml搅拌洗涤酸提水层，然后用10mol/L氢氧化钠水溶液调节酸提水层的pH＝10，降温至-3～3℃，搅拌结晶2h，过滤，滤饼用水40ml洗涤，滤干，得到法舒地尔碱湿品44.6g，水分51.03％，纯度99.73％；
取法舒地尔碱湿品，加入水20ml、4mol/L的盐酸水溶液20ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液至pH＝6.2，过滤，取滤液降温至-1～3℃，搅拌析晶10h，过滤，滤饼于55-65℃减压干燥12h，得到盐酸法舒地尔半水合物24.2g，水分2.63％，收率86.3％，纯度100％。
实施例4
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
参照CN102020635的实施例1，于反应瓶中加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐50g、水500ml，5℃以下用饱和碳酸氢钠调pH值至6，然后用600ml二氯甲烷分两次萃取，合并提取液，无水硫酸镁干燥，过滤，得异喹啉-5-磺酰氯溶液；在另一反应瓶中加入高哌嗪45g、二氯甲烷350ml，于5℃以下滴加异喹啉-5-磺酰氯溶液，加毕，反应液于15-20℃反应2h，得到法舒地尔碱反应液；
用水搅拌洗涤法舒地尔碱反应液两次，每次用水量为1000ml；然后取有机层，用0.4mol/L的盐酸水溶液500ml萃取，取酸提水层；用二氯甲烷500ml搅拌洗涤酸提水层，然后用10mol/L氢氧化钠水溶液调节酸提水层的pH＝11，降温至-3～3℃，搅拌结晶1.5h，过滤，滤饼用水100ml洗涤，滤干，得到法舒地尔碱湿品103.8g，水分51.64％，纯度99.65％；
取法舒地尔碱湿品，加入水35ml、4mol/L的盐酸水溶液35ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液至pH＝6.0，过滤，取滤液降温至-1～3℃，搅拌析晶7h，过滤，滤饼于55-65℃减压干燥12h，得到盐酸法舒地尔半水合物51.8g，水分2.75％，收率81.2％，纯度100％。
实施例5
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
参照CN102070612的实施例1，将异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐100g、碳酸氢钠50g、二氯甲烷700ml加入2L三口瓶中，冷却至-12℃，在-8～-12℃滴加水600ml，滴毕，继续搅拌15min，静置分层，分取有机层，备用；在2L三口瓶中加入高哌嗪100g、二氯甲烷200ml，机械搅拌溶解成均一溶液，降温至0℃，于0-5℃滴加异喹啉-5-磺酰氯的二氯甲烷溶液，加毕，继续搅拌5h，得到法舒地尔碱反应液；
用水搅拌洗涤法舒地尔碱反应液两次，每次用水量为1000ml；然后取有机层，用0.4mol/L的盐酸水溶液1000ml萃取，取酸提水层；用二氯甲烷1000ml搅拌洗涤酸提水层，然后用10mol/L氢氧化钠水溶液调节酸提水层的pH＝10，降温至-3～3℃，搅拌结晶1h，过滤，滤饼用水200ml洗涤，滤干，得到法舒地尔碱湿品203.2g，水分49.40％，纯度99.58％；
取法舒地尔碱湿品，加入水70ml、4mol/L的盐酸水溶液70ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液至pH＝6.0，过滤，取滤液降温至-1～3℃，搅拌析晶10h，过滤，滤饼于55-65℃减压干燥12h，得到盐酸法舒地尔半水合物105.6g，水分2.81％，收率82.7％，纯度99.98％。
实施例6
一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，包括如下步骤：
向44L二氯甲烷中，加入碳酸钾600g和高哌嗪2500g，搅拌溶解，控温0℃以下，缓慢连续投入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐2200g，加毕，于0-15℃搅拌2-3h，得到法舒地尔碱反应液；
用水搅拌洗涤法舒地尔碱反应液两次，每次用水量为22L；然后取有机层，用0.4mol/L的盐酸水溶液22L萃取，取酸提水层；用二氯甲烷22L搅拌洗涤酸提水层，然后用6mol/L氢氧化钠水溶液调节酸提水层的pH＝11，降温至-3～3℃，搅拌结晶2h，过滤，滤饼用水2000ml洗涤，滤干，得到法舒地尔碱湿品4120g，水分45.35％，纯度99.91％；
取法舒地尔碱湿品，加入水1600ml、4mol/L的盐酸水溶液1600ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液至pH＝6.1，过滤，取滤液降温至-1～3℃，搅拌析晶9h，过滤，滤饼于55-65℃减压干燥12h，得到盐酸法舒地尔半水合物2360g，水分2.77％，收率84.0％，纯度100％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在疏水非质子性溶剂中合成法舒地尔碱得到法舒地尔碱反应液；法舒地尔碱反应液用水洗涤，然后用盐酸水溶液萃取得到酸提水层；酸提水层用二氯甲烷洗涤，然后调节pH至10-11，析晶得到法舒地尔碱湿品；
S2、法舒地尔碱湿品在水中与盐酸进行成盐反应，析晶，干燥得到盐酸法舒地尔半水合物。
2.根据权利要求1所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于：在S1中，疏水非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基酯中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于：在S1中，盐酸中的HCl与法舒地尔碱的摩尔比为1:0.90-0.95；优选地，在S1中，盐酸水溶液的浓度为0.35-0.45mol/L。
4.根据权利要求1-3任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S1中，析晶温度为-3至3℃，析晶时间为1-2h。
5.根据权利要求1-4任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S1中，洗涤用水与法舒地尔碱反应液的体积比为0.5-2:1；优选地，在S1中，洗涤用二氯甲烷与酸提水层的体积比为1-2:1。
6.根据权利要求1-5任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S1中，用氢氧化钠或碳酸钠调节pH。
7.根据权利要求1-6任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S2中，析晶温度为-1至3℃，析晶时间为6-10h。
8.根据权利要求1-7任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S2中，干燥为减压干燥，干燥温度为55-65℃，干燥时间不少于6h。
9.根据权利要求1-8任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S2中，成盐反应的pH控制在5.8-6.2。
10.根据权利要求1-9任一项所述盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，其特征在于，在S2中，法舒地尔碱与水的重量体积比为1g:2.5-3.0ml。
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| US4678783A (en) * | 1983-11-04 | 1987-07-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| US5942505A (en) * | 1995-07-03 | 1999-08-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hydrates |
| CN102020635A (zh) * | 2009-09-10 | 2011-04-20 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 |
| CN103450157A (zh) * | 2013-08-28 | 2013-12-18 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 |
| CN109776497A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-21 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 |
| CN112010805A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-12-01 | 山东威高药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678783A (en) * | 1983-11-04 | 1987-07-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| US5942505A (en) * | 1995-07-03 | 1999-08-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hydrates |
| CN102020635A (zh) * | 2009-09-10 | 2011-04-20 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 |
| CN103450157A (zh) * | 2013-08-28 | 2013-12-18 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 |
| CN109776497A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-21 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 |
| CN112010805A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-12-01 | 山东威高药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
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