CN103159765B - 一种适于产业化的吲地司琼纯化方法 - Google Patents

一种适于产业化的吲地司琼纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种适于产业化的吲地司琼纯化方法，将吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的二甲基甲酰胺(DMF)溶液或DMF水溶液，倾入碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液中；吲地司琼固体析出；过滤；洗涤至中性；干燥，得到高纯度的吲地司琼。该方法操作简便，成本低，安全性好，收率高，所得到的吲地司琼纯度高。

Description

一种适于产业化的吲地司琼纯化方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及一种适于产业化的吲地司琼纯化方法，更具体地说，涉及从一种合成吲地司琼的反应液混合物，不纯的(主要含吲地司琼外向异构体)吲地司琼或其盐，制备高品质吲地司琼的纯化方法。
背景技术
吲地司琼(Indisetron)是一种新型5-HT3受体阻断剂，用于抗恶性肿瘤治疗引起的恶心及呕吐。吲地司琼由日本日清制药和杏林制药联合开发，其结构式如下所示：
制备吲地司琼的过程中，不可避免地要产生其外向异构体杂质，由于它与吲地司琼的性质相近，很难用普通的纯化方法将其去除。
EP0469449A1公开了制备吲地司琼的两种方法：1)以吡啶为溶剂，由内向-3，9-二甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-胺与1H-吲唑-3-甲酰氯反应制备。其后处理方法是先把反应液浓缩干，残液用酸调pH到1，乙酸乙酯萃取提杂，然后用碱调pH≥11，氯仿萃取、干燥、浓缩。残留物经柱层析分离得到吲地司琼，收率为15.4％。2)以DMF为溶剂，由内向3，9-二甲基-3，9-二氮杂双环[3，3，1]壬烷-7-胺与二吲唑[2，3-a，2’，3’-d]哌嗪-7，14-二酮反应制备。其后处理方法为减压浓缩至干，然后加入水，析晶、过滤，得到的固体经柱层析纯化，收率为60％。
两种方法制备吲地司琼均是经柱层析纯化，显然该方法操作繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明人经研究令人惊奇地发现了一种适于产业化的吲地司琼纯化方法，从而得到高品质吲地司琼，克服了现有技术中存在的上述不足。
本发明的目的是提供一种适于产业化的吲地司琼的纯化方法。
具体地说，本发明提供了一种适于产业化的吲地司琼的纯化方法，其包括如下步骤：
(1)将吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的二甲基甲酰胺(DMF)溶液或DMF水溶液，倾入碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液中；吲地司琼固体析出；
(2)过滤：可采用过滤器减压抽滤、板框过滤器压滤或用离心机甩干；
(3)洗涤：滤饼用水洗涤至滤液为中性，也可水洗涤后适量乙醇淋洗1-2次；
(4)干燥：常压室温风干，或40-60℃干燥8-16小时；或者30-50℃真空干燥8-12小时。
在本发明的实施方案中，所述吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品含有0.5至40重量％外向异构体的吲地司琼，这里，所述药学上可接受的盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸的盐。
在本发明的实施方案中，所述DMF水溶液的DMF与水之比例(按重量比)应大于等于1，优选大于等于10。
在本发明的实施方案中，所述吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的DMF溶液或DMF水溶液，其中，吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的含量为1-20重量％，更优选地为5-15重量％，(相对于吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的DMF溶液或DMF水溶液的百分比)。
在本发明的实施方案中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸钾。
在本发明的实施方案中，碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液，优选地，其浓度为1-10重量％，优选2-5重量％。
在本发明的实施方案中，所述制备方法步骤(1)将吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的DMF溶液或DMF水溶液倾入碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液中时，温度通常在0-50℃，优选10-30℃，并在此温度下搅拌或静置析晶1-8小时。
在本发明的实施方案中，作为可选择的方案，步骤(1)中所述吲地司琼粗品DMF溶液的制备，可以采用吲地司琼粗品，先用DMF将其溶解，然后倾入适当浓度的碱液中，吲地司琼固体析出；或者，所述吲地司琼药学上可接受盐粗品的DMF水溶液制备，可以采用吲地司琼药学上可接受盐粗品，先直接溶于水中，再加入适量DMF后，再倾入适当浓度的碱液中，析出吲地司琼固体；或者，将制备吲地司琼的反应液(例如EP0469449A1实施例14，反应完毕后)，直接倾入碱液中，析出吲地司琼固体。在本发明的实施方案中，倾入碱液前的吲地司琼溶液，吲地司琼的含量一般为1-20％，优选5-15％。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1)将EP0469449A1方法2制备吲地司琼的反应液，直接倾入碱液中就能析出纯度很高的吲地司琼，且收率为70-75％，明显高于文献报道的柱层析纯化法(收率为60％)。2)对于外向异构体含量高的吲地司琼，用本发明方法纯化，能很好地去除外向异构体，得到纯度高的吲地司琼。该方法操作简便，成本低，安全性好，收率高，更适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例作进一步阐述，但是，这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1吲地司琼反应液的制备
在3L三口瓶中分别加入60g内向-3，9-二甲基-3，9-二氮杂双环[3，3，1]壬烷-7-胺和1900ml DMF，冰浴冷却至5℃以下，然后加入74g碳酸钾、2.3g 4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和51.4g二吲唑[2，3-a，2’，3’-d]哌嗪-7，14-二酮。加毕，室温搅拌24小时。
实施例2使用碳酸钾水溶液为碱液对吲地司琼反应液进行纯化
将实施例1得到的反应液缓慢倾入用冰滤冷却的4kg 2％的碳酸钾水溶液中，控制温度在30℃以下。加毕，在10-30℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼水洗至中性，烘干得固体85.4g。收率：76.87％，纯度：99.35％，外向异构体的含量为0.18％。
实施例3使用氢氧化钠水溶液为碱液对吲地司琼反应液进行纯化
按实施例1得到的反应液缓慢倾入用冰滤冷却的4kg 2％的氢氧化钠水溶液中，控制温度在30℃以下。加毕，在10-30℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼水洗至中性，烘干得固体82.2g。收率：73.99％，纯度：99.24％，外向异构体的含量为0.21％。
实施例4使用碳酸钾水溶液为碱液对低纯度吲地司琼进行纯化
低纯度的吲地司琼，由高效液相色谱测定吲地司琼的含量为87.3％，外向异构体的含量为11.5％。
将上述吲地司琼10.0g溶于170ml DMF中，然后将其缓慢倾入用冰滤冷却的360g 2％的碳酸钾水溶液中，控制温度在30℃以下。加毕，在10-30℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼洗涤至中性，烘干得固体5.4g，收率：61.85％，纯度为99.40％，外向异构体的含量为0.19％。
实施例5使用氢氧化钾水溶液为碱液对低纯度吲地司琼进行纯化
将实施例4低纯度的吲地司琼10.0g溶于170ml DMF中，将其缓慢倾入用冰滤冷却的360g 2％的氢氧化钾水溶液中，控制温度在30℃以下。加毕，在10-30℃静置析晶8小时。过滤，滤饼洗涤至中性，烘干得固体5.0g，收率：57.3％，纯度为99.25％，外向异构体的含量为0.20％。
实施例6使用碳酸钾水溶液为碱液对低纯度吲地司琼盐酸盐进行纯化
低纯度的吲地司琼盐酸盐，由高效液相色谱测定吲地司琼的含量为92.4％，外向异构体的含量为6.9％。
将上述吲地司琼盐酸盐10g溶于20ml水中，加入170ml DMF，将其缓慢倾入冰滤冷却的340g 2％的碳酸钾水溶液中，控制温度在30℃以下。加毕，在10-30℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼洗涤至中性，烘干得固体4.6g，收率：61.4％，纯度为99.33％，外向异构体的含量为0.14％。
实施例7使用碳酸钠水溶液为碱液对低纯度吲地司琼盐酸盐进行纯化
将实施例6低纯度的吲地司琼盐酸盐10g溶于20ml水中，加170mlDMF，将其缓慢倾入冰滤冷却的340g 2％的碳酸钠水溶液中，控制温度在30℃以下。加毕，在10-30℃搅拌析晶5小时。过滤，滤饼洗涤至中性，烘干得固体4.4g，收率：58.7％，纯度为99.30％，外向异构体的含量为0.15％。

Claims (7)

1.一种吲地司琼的纯化方法，其包括如下步骤：
(1)将吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的DMF溶液或DMF水溶液，倾入碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液中；吲地司琼固体析出；
(2)过滤；
(3)洗涤至中性；
(4)干燥；
这里，在所述吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的DMF溶液或DMF水溶液中，吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的含量为1-20重量％；所述DMF水溶液的DMF与水之重量比大于等于1；
所述碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液，其浓度为1-10重量％；
步骤(1)中倾入时温度为0-50℃。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，吲地司琼粗品或吲地司琼药学上可接受盐粗品的含量为5-15重量％。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸的盐。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，所述碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液，其浓度为2-5重量％。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，步骤(1)中倾入时温度为10-30℃。
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