CN108069855B - 一种s-邻氯扁桃酸的回收利用方法 - Google Patents

一种s-邻氯扁桃酸的回收利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种S‑邻氯扁桃酸的回收利用方法，邻氯扁桃酸是硫酸氢氯吡格雷起始物料，本发明技术方案包含如下步骤：将含有S‑邻氯扁桃酸的脂类溶液浓缩至干，加入碱性水溶液高温反应，使S‑邻氯扁桃酸消旋化，反应完毕，加入C2‑C8脂类溶剂并用无机酸调节溶液pH为酸性，分离水相和有机相，有机相经干燥后直接与拆分剂进行反应制备R‑邻氯扁桃酸。本发明提供了一条硫酸氢氯吡格雷中间体废物的回收利用途径，消除了反应副产物对于环境的影响，同时S‑邻氯扁桃酸通过转化后用于硫酸氢氯吡格雷的制备过程，具有很强的经济价值。

Description

一种S-邻氯扁桃酸的回收利用方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种S-邻氯扁桃酸的回收利用方法。
背景技术
氯吡格雷，CAS：113665-84-2，分子式：C16H16ClNO2S，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化，氯吡格雷临床以硫酸盐形式给药；与其他几种应用比较广泛的血小板抑制剂(阿司匹林、噻氯匹定等)相比较，作用和耐受性高于噻氯匹定、阿司匹林，副作用也较其他几种血小板抑制剂更小；目前氯吡格雷的合成主要采取US5132435与CN201110117801中的合成方法，该路线是以邻氯扁桃酸为起始物料，经过手性拆分、甲酯化、磺酰化、四氢噻吩吡啶亲核加成后形成氯吡格雷，路线如下：
Figure BDA0001155848240000011
纵观以上合成路线，是以邻氯扁桃酸为起始物料；邻氯扁桃酸作为氯吡格雷合成的起始物料，它的利用效率决定了整条路线的原子经济性，邻氯扁桃酸经过拆分，原子利用率最大为50％；因此如何利用拆分完毕后剩余的S-邻氯扁桃酸是提高整条路线原子经济性、降低生产成本的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯吡格雷起始物料邻氯扁桃酸拆分后，未利用的S-邻氯扁桃酸重新消旋重复利用的方法，提高了物料的原子利用效率，操作简单，降低了成本。
本发明通过以下技术方案实现：
一种S-邻氯扁桃酸的回收利用方法，包含以下步骤：
将邻氯扁桃酸拆分得到R-邻氯扁桃酸(可用于硫酸氢氯吡格雷的后续制备过程)，剩余的含有S-邻氯扁桃酸的脂类溶液浓缩至干后，加入无机碱溶液，升温高温消旋化，反应完毕，加入C2-C8脂类溶剂并用无机酸调节溶液pH为酸性，分离水相和有机相，有机相经干燥后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程(直接与拆分剂进行反应制备R-邻氯扁桃酸)。
优选地，所述无机碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；进一步优选为碳酸钾。
优选地，所述无机碱溶液的浓度为质量分数20％～40％(固体无机碱/无机碱溶液总质量)。以摩尔比计，邻氯扁桃酸用量摩尔量mol与固体无机碱用量摩尔量mol比为10：6-8，优选为10：7。
优选地，所述消旋化温度为100℃～120℃，最优选为115℃。
优选地，所述C2-C8脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或者多种。
优选地，所述C2-C8脂类溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯的混合溶剂。
优选地，所述乙酸乙酯与乙酸异丙酯的体积比为1：4～8，最优选为1：6。
优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种；无机酸调节pH值优选为3～4。
优选地，所述拆分剂为R(+)-N-苄基-α-苯乙胺或α-苯乙胺
优选地，调节pH为酸性时，维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至酸性后，升温至22～26℃。
优选地，加入C2-C8脂类溶剂前，先将体系降温至3～5℃。
以下部分通过对本发明优选改进详细描述本发明，：
将邻氯扁桃酸、C2-C8脂类溶剂依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺，搅拌升温至85～90℃，继续搅拌2～5小时，开始自然降温至18～27℃，继续搅拌1～1.5小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、35～40℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％～40％无机碱溶液(质量分数)，将体系升温至100℃～120℃保温反应9～14h，反应完毕，将体系降温至3～5℃，加入C2-C8脂类溶剂，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0～5℃或0～10℃，将溶液pH调至3～4.5后，升温至20～26℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥5～8h，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
优选地，所述无机碱溶液的浓度为35％碳酸钾溶液(质量分数)。以摩尔比计，邻氯扁桃酸用量(mol)与固体无机碱用量(mol)比为10：6～8，优选为10：7。
优选地，所述消旋化温度为115℃。
优选地，所述C2-C8脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或者多种，进一步优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯的混合溶剂，又进一步优选为乙酸乙酯与乙酸异丙酯的体积比为1：4～8，最优选为1：6。
以下部分通过对本发明优选改进进一步详细描述本发明：
将邻氯扁桃酸、C2-C8脂类溶剂依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺，搅拌升温至85℃，继续搅拌2～4小时，开始自然降温至18～23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、38～40℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％～40％无机碱溶液(质量分数)，将体系升温至100℃～120℃保温反应10～13h，反应完毕，将体系降温至3～5℃，加入C2-C8脂类溶剂，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0～10℃，将溶液pH调至3.1～3.3后，升温至22～26℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥5～6h，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
优选地，所述无机碱溶液的浓度为35％碳酸钾溶液(质量分数)。以摩尔比计，邻氯扁桃酸用量(mol)与固体无机碱用量(mol)比为10：6～8，优选为10：7。
优选地，所述消旋化温度为115℃。
优选地，所述C2-C8脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或者多种，进一步优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯的混合溶剂，又进一步优选为乙酸乙酯与乙酸异丙酯的体积比为1：4～8，最优选为1：6。
优选地，调节过程维持体系温度在0～5℃。
本发明提供的硫酸氢氯吡格雷中间体废物的回收利用途径，消除了反应副产物对于环境的影响，同时S-邻氯扁桃酸通过转化后用于硫酸氢氯吡格雷的制备过程，具有很强的经济价值；本发明设备简单易操作，溶剂可以重复利用，提高了邻氯扁桃酸的利用率，降低了硫酸氢氯吡格雷的生产成本，具有很强的使用价值，利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸异丙酯500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入32％氢氧化钠溶液(质量分数)60L，将体系升温至115℃保温反应10h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入乙酸异丙酯200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至3.3后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为1.2％，邻氯扁桃酸纯度为97.2％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例2
将100kg邻氯扁桃酸与500L乙酸乙酯加入反应釜中，开启搅拌，30℃溶解27min，溶解完毕，加入38kgα-苯乙胺，搅拌升温至85℃搅拌2小时，开始自然降温至18℃，搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、38℃下浓缩至干，向剩余物中加入130L40％碳酸钾溶液(质量分数)，将体系升温至110℃保温反应13h，将体系降温至5℃，加入200L乙酸乙酯，用磷酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，溶液pH已调至3.1，升温至26℃，搅拌30min后静置分层，水相弃去，有机相用无水硫酸钠20kg干燥5h，测ee值为0.9％，邻氯扁桃酸纯度97.4％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例3
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸乙酯和乙酸异丙酯1：6的混合溶剂500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入35％碳酸钾溶液(质量分数)140L，将体系升温至115℃保温反应10h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入乙酸乙酯和乙酸异丙酯1：6的混合溶剂200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至3.3后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为0.3％，邻氯扁桃酸纯度99.5％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例4
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸丁酯500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％氢氧化钾溶液(质量分数)100L，将体系升温至115℃保温反应10h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入乙酸丁酯200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至3.3后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为0.9％，邻氯扁桃酸纯度97.7％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例5
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸丙酯500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％氢氧化钾溶液(质量分数)100L，将体系升温至100℃保温反应10h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入乙酸丙酯200L，用磷酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至3.3后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为1.3％，邻氯扁桃酸纯度97.1％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例6
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸乙酯和乙酸异丙酯1：10的混合溶剂500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％氢氧化钾溶液(质量分数)100L，将体系升温至120℃保温反应10h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入乙酸乙酯和乙酸异丙酯1：10的混合溶剂200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～10℃，将溶液pH调至4.5后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为1.8％，邻氯扁桃酸纯度90.7％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例7
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸乙酯和乙酸异丙酯1：10的混合溶剂500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至90℃，继续搅拌5小时，开始自然降温至27℃，继续搅拌1.5小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、35℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％氢氧化钾溶液(质量分数)100L，将体系升温至120℃保温反应9h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入乙酸乙酯和乙酸异丙酯1：10的混合溶剂200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～10℃，将溶液pH调至4.5后，升温至20℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥8h，测ee值为1.9％，邻氯扁桃酸纯度87.8％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例8
将邻氯扁桃酸100kg、二氯甲烷500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入20％氢氧化钾溶液(质量分数)100L，将体系升温至120℃保温反应10h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入二氯甲烷200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在10℃，将溶液pH调至4.5后，升温至15℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为2.0％，邻氯扁桃酸纯度85.5％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例9
将邻氯扁桃酸100kg、乙酸异丙酯500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入二甘醇与20kg氢氧化钠，将体系升温至195℃保温反应2.5h，反应完毕，减压蒸除溶剂二甘醇，蒸除完毕加入纯化水400L将体系降温至3℃，加入乙酸异丙酯200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至4.5后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为4.8％，邻氯扁桃酸纯度80.2％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例10
将邻氯扁桃酸100kg、二氯甲烷500L依次投入反应釜，开启搅拌，25℃搅拌溶解30min后，溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至38℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入二甘醇与20kg氢氧化钠，将体系升温至195℃保温反应2.5h，反应完毕，减压蒸除溶剂二甘醇，蒸除完毕加入纯化水400L将体系降温至8℃，加入二氯甲烷200L，用盐酸调节溶液pH至4.5后，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为5.2％，邻氯扁桃酸纯度67.1％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例11
将邻氯扁桃酸100kg、二氯甲烷500L依次投入反应釜，开启搅拌，升温至33℃，溶解30min后，基本溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至85℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入200L纯化水，30kg氢氧化钠，将体系升温至80℃，于-0.08MPa下减压回流消旋反应9h，反应完毕，将体系降温至3℃，加入二氯甲烷200L，用盐酸调节溶液pH，调节过程维持体系温度在0℃～5℃，将溶液pH调至3后，升温至22℃，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为3.7％，邻氯扁桃酸纯度80.3％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
实施例12
将邻氯扁桃酸100kg、二氯甲烷500L依次投入反应釜，开启搅拌，25℃搅拌溶解30min后，溶解完毕；再次加入R(+)-N-苄基-α-苯乙胺66kg，搅拌升温至37℃，继续搅拌4小时，开始自然降温至23℃，继续搅拌1小时后离心过滤，收集滤饼用于后续制备步骤，将滤液于-0.09MPa、40℃下浓缩至干，向剩余物中加入200L纯化水，30kg氢氧化钠，将体系升温至80℃，于-0.08MPa下减压回流消旋反应9h，反应完毕，将体系降温至室温，加入二氯甲烷200L，用盐酸调节溶液pH至3后，继续搅拌30min后静置分层，弃去水相，有机相用无水硫酸钠20kg干燥6h，测ee值为4.3％，邻氯扁桃酸纯度69.4％(HPLC测定)，干燥完毕后滤液即可直接用于后续硫酸氢氯吡格雷制备过程。
本发明虽然以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (6)

1.一种S-邻氯扁桃酸的回收利用方法，其特征在于，包含如下步骤：将邻氯扁桃酸拆分得到R-邻氯扁桃酸，剩余的含有S-邻氯扁桃酸的脂类溶液浓缩至干后，加入浓度为质量分数20~40%的无机碱溶液，升温至115℃，高温消旋化，反应完毕，加入C2-C8脂类溶剂并用无机酸调节溶液pH为3~4，分离水相和有机相，有机相经干燥后直接与拆分剂进行反应制备R-邻氯扁桃酸；其中，以摩尔计，邻氯扁桃酸用量摩尔量与固体无机碱用量mol比为10:6~8；所述C2-C8脂类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或者多种。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，无机碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，C2-C8脂类溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述乙酸乙酯与乙酸异丙酯的体积比为1：4~8。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，调节pH为酸性时，维持体系温度在0~10℃，将溶液pH调至酸性后，升温至22~26℃。
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