CN113957075B - 突变的遗传性心律失常基因及其应用 - Google Patents

突变的遗传性心律失常基因及其应用 Download PDF

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    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material

Abstract

本发明涉及人类遗传学和内科心血管技术领域，具体涉及了突变的遗传性心律失常基因，与野生型CASQ2基因编码DNA的参考序列相比，突变基因的核苷酸序列为SEQ ID NO:3；在基因组位置chr1:116283425处，碱基A突变为碱基G；在基因组位置chr1:116283372处，碱基G突变为碱基T；参考基因组版本是GRCh37。本发明还涉及上述突变基因在制备检测试剂盒中的应用。本发明提供的突变基因可以作为临床辅助诊断的生物标志物；检测该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生，对儿茶酚胺敏感性室性心动过速的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义。

Description

突变的遗传性心律失常基因及其应用
技术领域
本发明涉及人类遗传学和内科心血管技术领域，尤其涉及突变的遗传性心律失常基因及其应用。
背景技术
儿茶酚胺敏感性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventriculartachycardia,CPVT)是一种遗传性心律失常疾病，是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。主要临床表现为：体力活动、压力或儿茶酚胺注射诱发的多形性室性心动过速，晕厥，猝死，窦房结功能障碍，房室结功能障碍，心房颤动，心房停搏，左室功能不全，左室扩张，癫痫。
目前已发现2个与CPVT有关的致病基因，分别为常染色体显性遗传，编码心脏兰尼碱受体2型的RYR2基因(称为CPVT1型)和常染色体隐性遗传，编码心脏肌贮钙蛋白的CASQ2基因(称为CPVT2型)。在已知2个CPVT致病基因中，约65％先证者存在RYR2突变，3-5％先证者为CASQ2突变。65％诊断为CPVT患者基因筛查为阳性。
CPVT专家共识建议:CPVT1(RYR2)和CPVT2(CASQ2)的基因检测推荐：基于病史，家族史，以及运动或儿茶酚胺应激诱发的ECG阳性表型，具有CPVT临床证据的患者，都推荐进行基因检测。
CASQ2基因编码的蛋白质指定肌钙蛋白家族的心肌家族成员。钙依赖蛋白定位于心肌和慢骨骼肌细胞中的肌浆网。该蛋白为钙结合蛋白，其存储钙用于肌肉功能。目前发现大量CASQ2基因突变位点，例如c.4478C>T、c.4504C>T、c.5266C>T和:c.5368G>A等等，但是仍有未知的CASQ2基因突变位点，进一步发现新的CASQ2基因的突变位点对于研究儿茶酚胺敏感性室性心动过速的发病机制，对儿茶酚胺敏感性室性心动过速的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对儿茶酚胺敏感性室性心动过速，提供一种突变的遗传性心律失常基因及其应用。
本发明提供的技术方案如下：
一A突变为碱基G；在基因组位置chr1:116283372处，碱基G突变为碱基T；参考基因组版本、本发明提供突变的遗传性心律失常基因，与野生型CASQ2基因编码DNA的参考序列相比，突变基因的核苷酸序列为SEQ ID NO:3；在基因组位置chr1:116283425处，碱基是GRCh37。
二、本发明还提供了上述突变的遗传性心律失常基因在制备检测试剂盒中的应用。
优选地，所述检测试剂盒包括引物SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。
优选地，所述检测试剂盒还包括Taq DNA聚合酶和PCR缓冲液。
三、本发明的原理和有益效果在于：
本发明公开的突变基因及其检测试剂盒可以作为临床辅助诊断儿茶酚胺敏感性室性心动过速的生物标志物，对儿茶酚胺敏感性室性心动过速的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义，检测出携带突变基因的患者，可为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生。
附图说明
图1为实施例3的家系图；
图2为实施例3中携带c.344A>G杂合错义的先证者、先证者父亲、先证者姐姐等人的Sanger测序图；
图3为实施例3家系中未携带c.344A>G杂合错义的先证者母亲、先证者外婆等人的Sanger测序图；
图4为实施例3中携带c.397G>T杂合错义的先证者、先证者母亲等人的Sanger测序图；
图5为实施例3中未携带c.397G>T杂合错义的先证者父亲、先证者爷爷等人的Sanger测序图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例1-突变的遗传性心律失常基因
突变的遗传性心律失常基因，具体突变如下表1所示：
表1突变的遗传性心律失常基因的具体检测结果
Figure BDA0003365981830000021
(1)在基因组位置chr1:116283363-chr1:11628346处，野生型CASQ2基因的序列为：
Figure BDA0003365981830000022
Figure BDA0003365981830000023
Figure BDA0003365981830000024
为野生型CASQ2基因在基因组chr1:116283425处的碱基，
Figure BDA0003365981830000025
为野生型CASQ2基因在基因组chr1:116283372处的碱基。
在基因组位置相应位置处，突变基因CASQ2的序列为：
Figure BDA0003365981830000026
Figure BDA0003365981830000027
Figure BDA0003365981830000028
为突变基因CASQ2在基因chr1:116283425处的碱基，
Figure BDA0003365981830000029
为突变基因CASQ2在基因组chr1:116283372处的碱基。
(2)野生型CASQ2基因编码DNA的参考序列为：
Figure BDA0003365981830000031
Figure BDA0003365981830000032
Figure BDA0003365981830000033
为野生型CASQ2基因编码DNA参考序列的第344位突变前碱基，
Figure BDA0003365981830000034
为野生型CASQ2基因编码DNA参考序列的第397位突变前碱基。
c.344A>G表示：与野生型CASQ2基因编码DNA的参考序列相比，突变基因CASQ2的第344位的碱基A突变为碱基G，c.397G>T表示：与野生型CASQ2基因编码DNA的参考序列相比，突变基因CASQ2的第397位点的碱基G突变为碱基T。
突变基因CASQ2的具体核苷酸序列为SEQ ID NO:3。
(4)野生型CASQ2基因编码蛋白为：
Figure BDA0003365981830000035
Figure BDA0003365981830000041
Figure BDA0003365981830000042
Figure BDA0003365981830000043
为野生型CASQ2基因编码蛋白的第115位氨基酸络氨酸(Tyr,Y)。
Figure BDA0003365981830000044
为野生型CASQ2基因编码蛋白的第133位氨基酸缬氨酸(Val,V)。
p.Tyr115Cys表示：与野生型CASQ2基因编码蛋白的氨基酸序列相比，突变基因CASQ2编码蛋白的氨基酸第115位的络氨酸(Tyr,Y)突变为半胱氨酸(Cys,C)。p.Val133Phe表示：与野生型CASQ2基因编码蛋白的氨基酸序列相比，突变基因CASQ2编码蛋白的氨基酸第133位的缬氨酸(Val,V)突变为苯丙氨酸(Phe,F)。
突变基因CASQ2编码蛋白的具体氨基酸序列为SEQ ID NO:4。
(5)本实施例还对CASQ2基因c.344A>G杂合错义变异(CASQ2:p.Tyr115Cys het)进行了多个生物信息预测软件(包括SIFT和Polyphen-2等)交叉预测，结果多为有害(SIFT为“D”，Polyphen-2为“D”，M utationTaster_pred为“D”，VEST3评分为“0.918”，其他为“4个D/1个M/1个T”)，氨基酸由极性不带电荷的酪氨酸变为极性不带电荷的半胱氨酸，提示该变异所致的氨基酸改变可能会对蛋白功能产生影响。查询数据库发现该位置的氨基酸在脊椎动物中保守性好。查询ClinVar、HGMD数据库未发现该变异，文献检索未发现该变异与疾病相关的报导。根据现有证据：该变异为罕见变异、软件预测该变异可能会对蛋白功能产生影响、该位置氨基酸在脊椎动物中保守性好，但缺乏家系连锁及功能学证据支持，所以该变异为可疑致病变异。
本实施例对CASQ2基因c.397G>T杂合错义变异(CASQ2:p.Val133Phe het)进行了多个生物信息预测软件(包括SIFT和Polyphen-2等)交叉预测，结果发现该变异多为有害(SIFT为“D”，Polyphen-2为“D”，M utationTaster_pred为“D”，VEST3评分为“0.766”，其他为“3个T/2个D/1个M”)，提示该变异所致的氨基酸改变可能会对蛋白功能产生影响。氨基酸由非极性的缬氨酸变为非极性的苯丙氨酸。查询数据库发现该位置的氨基酸在脊椎动物中保守性好。查询ClinVar、HGMD数据库未发现该变异，文献检索未发现该变异与疾病相关的报导。根据现有证据：该变异为罕见变异、软件预测该变异可能会对蛋白功能产生影响、该位置氨基酸在脊椎动物中保守性好，但缺乏家系连锁及功能学证据支持，所以该变异为可疑致病变异。
实施例2-突变的遗传性心律失常基因的检测试剂盒
突变的遗传性心律失常基因的检测试剂盒，包括Taq DNA聚合酶、PCR缓冲液和引物等。具体引物如下：
上游引物(CASQ2-E3F，SEQ ID NO:1)：5'GTTCCACTAATCCTGACCCCA 3'；
下游引物(CASQ2-E3R，SEQ ID NO:2)：5'ACAGTGCAATAATATAGGTGCTC 3'；
长度：378bp。
利用本试剂盒筛选突变的致病基因CASQ2的具体步骤为：提取待测者DNA，然后使用经设计的引物组合(SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2)对CASQ2基因进行扩增，得到PCR产物，使用1.5％的琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物，选用1000bp Marker作为参考，检测验证扩增产物为预期的大小，最后对PCR产物进行测序。从NCBI(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)数据库获得参考序列和测序结果进行比对，判断待测者CASQ2基因是否携带c.397G>T、c.344A>G杂合错义变异，协助临床确诊儿茶酚胺敏感性室性心动过速患者。
实施例3-家系验证实验
本实施例采用家系连锁分析方法验证突变的遗传性心律失常基因的致病性。
具体地，选取一个家族性儿茶酚胺敏感性室性心动过速家系中的三代成员，该家系中的先证者(男，9岁)临床被诊断为儿茶酚胺敏感性室性心动过速。
在先证者及其家属自愿签署知情同意书的前提下，寄送5-10mL全血样本，建立病历资料库，详细记录先证者病情、家系情况等资料。本研究已得到本单位伦理委员会批准。
先证者临床概况描述：
表3先证者临床概况
Figure BDA0003365981830000051
Figure BDA0003365981830000061
采用实施例2提供的体外检测试剂盒对先证者及其家属的CASQ2基因进行基因检测，结果如图1-图5所示，图1为实施例3的家系图；图2为实施例3中携带c.344A>G杂合错义的先证者、先证者父亲、先证者姐姐等人的Sanger测序图；图3为实施例3家系中未携带c.344A>G杂合错义的先证者母亲、先证者外婆等人的Sanger测序图；图4为实施例3中携带c.397G>T杂合错义的先证者、先证者母亲等人的Sanger测序图；图5为实施例3中未携带c.397G>T杂合错义的先证者父亲、先证者爷爷等人的Sanger测序图。
如图1-图5所示，家系中临床诊断出儿茶酚胺敏感性室性心动过速的先证者携带了CASQ2基因c.344A>G杂合错义变异(CASQ2:p.Tyr115Cys het)和c.397G>T杂合错义变异(CASQ2:p.Val133Phe het)，儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)属于常染色体隐性遗传，
先证者携带的可疑致病变异CASQ2基因c.344A>G杂合错义变异(CASQ2:p.Tyr115Cys het)和CASQ2基因c.397G>T杂合错义变异(CASQ2:p.Val133Phe het)分别遗传自先证者母亲和先证者父亲，以上变异具备导致先证者出现临床表型的条件。
实施例4-针对家系外正常人的验证实验
采用实施例2的检测试剂盒，对1600例家系外正常人进行CASQ2基因检测，结果均未能检测到该突变。
实施例5-针对家系外家族遗传性儿茶酚胺敏感性室性心动过速患者的验证实验
在中国范围内，对患有儿茶酚胺敏感性室性心动过速、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、长QT等单基因常染色体遗传病的患者中检测CASQ2基因，患者总共1900例，每种疾病的患病人数不等，结果显示，除实施例3提供的家系外，仅在临床诊断患有儿茶酚胺敏感性室性心动过速的1例患者中检测到突变CASQ2基因。
本实验再次验证说明突变的CASQ2致病基因的会导致儿茶酚胺敏感性室性心动过速，支持临床诊断。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
序列表
<110> 百世诺（北京）医学检验实验室有限公司
<120>突变的遗传性心律失常基因及其应用
<160> 4
<170> Patentln version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 1
gttccactaa tcctgacccc a 21
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 2
acagtgcaat aatataggtg ctc 23
<210> 3
<211> 1200
<212> DNA
<213> homo sapiens
<400> 3
atgaagagaa ctcacttgtt tattgtgggg atttattttc tgtcctcttg cagggcagaa 60
gaggggctta atttccccac atatgatggg aaggaccgag tggtaagtct ttccgagaag 120
aacttcaagc aggttttaaa gaaatatgac ttgctttgcc tctactacca tgagccggtg 180
tcttcagata aggtcacgca aaaacagttc caactgaaag aaatcgtgct tgagcttgtg 240
gcccaggtcc ttgaacataa agctataggc tttgtgatgg tggatgccaa gaaagaagcc 300
aagcttgcca agaaactggg ttttgatgaa gaaggaagcc tgtgtattct taagggtgat 360
cgcacaatag agtttgatgg cgagtttgca gctgatttct tggtggagtt cctcttggat 420
ctaattgaag acccagtgga gatcatcagc agcaaactgg aagtccaagc cttcgaacgc 480
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gcttttgaag aagcagctga acacttccag ccttacatca aattctttgc cacctttgac 600
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ggctacgaat tcctggagat cctgaaacag gttgcccggg acaatactga caaccccgat 900
ctgagcatcc tgtggatcga cccggacgac tttcctctgc tcgttgccta ctgggagaag 960
actttcaaga ttgacctatt caggccacag attggggtgg tgaatgtcac agatgctgac 1020
agtgtctgga tggagattcc agatgatgac gatcttccaa ctgctgagga gctggaggac 1080
tggattgagg atgtgctttc tggaaagata aacactgaag atgatgatga agatgatgat 1140
gatgatgata attctgatga agaggataat gatgacagtg atgacgatga tgatgaatag 1200
<210> 4
<211> 399
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 4
MKRTHLFIVG IYFLSSCRAE EGLNFPTYDG KDRVVSLSEK NFKQVLKKYD LLCLYYHEPV 60
SSDKVTQKQF QLKEIVLELV AQVLEHKAIG FVMVDAKKEA KLAKKLGFDE EGSLCILKGD 120
RTIEFDGEFA ADFLVEFLLD LIEDPVEIIS SKLEVQAFER IEDYIKLIGF FKSEDSEYYK 180
AFEEAAEHFQ PYIKFFATFD KGVAKKLSLK MNEVDFYEPF MDEPIAIPNK PYTEEELVEF 240
VKEHQRPTLR RLRPEEMFET WEDDLNGIHI VAFAEKSDPD GYEFLEILKQ VARDNTDNPD 300
LSILWIDPDD FPLLVAYWEK TFKIDLFRPQ IGVVNVTDAD SVWMEIPDDD DLPTAEELED 360
WIEDVLSGKI NTEDDDEDDD DDDNSDEEDN DDSDDDDDE 399

Claims (4)

1.突变的遗传性心律失常基因，其特征在于，与野生型CASQ2基因编码DNA的参考序列相比，突变基因的核苷酸序列为SEQ ID NO:3；在基因组位置chr1:116283425处，碱基A突变为碱基G；在基因组位置chr1:116283372 处，碱基G突变为碱基T；参考基因组版本是GRCh37。
2.根据权利要求1所述的突变的遗传性心律失常基因在制备检测试剂盒中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述检测试剂盒包括引物SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述检测试剂盒还包括Taq DNA聚合酶和PCR缓冲液。
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