CN113952465A - 一种喜树碱前药及其制备方法和应用 - Google Patents

一种喜树碱前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喜树碱前药及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。本发明利用前药策略，将喜树碱化学键合至低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）分子链上形成前药，借助喜树碱的疏水性及低分子量肝素的亲水性使合成的LMWH‑CPT自组装形成纳米粒。该喜树碱前药LMWH‑CPT不仅具有高分子前药的优势，同时处于纳米粒核内的喜树碱分子依靠自身独特的疏水相互作用而使平衡常数pKa显著升高，保证其在中性环境下的储存及注射给药后均具有较高的闭环率。

Description

一种喜树碱前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种氧化还原敏感的喜树碱-低分子量肝素前药自组装纳米传递***。
背景技术
肿瘤转移一直是困扰科研人员的一大难题，实体瘤每天可“释放”数量为百万级别的肿瘤细胞进入血液循环，即使早期手术切除肿瘤，仍会有大量的肿瘤细胞进入血液。为了避免肿瘤转移所导致的癌症复发，目前主要的解决方法有两种：一是术后治疗、二是单独加大化疗药物的剂量。加大化疗药物剂量可以显著降低循环肿瘤细胞的数目甚至杀灭残存的肿瘤细胞，但往往伴随着严重的毒副作用。因此，设计一种低毒有效的方法具有一定意义。
喜树碱(Camptothecin，CPT)是上个世纪60年代在我国特有植物喜树中提炼并分离出的一类色氨酸-萜烯生物碱，是继紫杉醇后的又一具有临床应用价值的植物性抗癌药物，主要用于肝癌，白血病等疾病的治疗。喜树碱可以抑制拓扑异构酶I从而发挥抗癌作用。然而，喜树碱类药物在临床应用中却面临着水溶性差，以及生理条件下活性酯结构不稳定所导致的低闭环率的问题。近年来，研究者提出了两种策略以解决喜树碱结构不稳定的问题：即将药物用酸性介质处理使其在给药初期具有高闭环率，或利用高分子载体的阻隔作用降低其在生理条件下的水解速率，然而这些策略未从根本上解决喜树碱类药物结构不稳定的问题。因此，通过剂型设计以更加安全有效的递送喜树碱具有一定意义。
喜树碱类抗肿瘤药物的两种结构形式(闭环形式和开环形式)中，仅有闭环形式具有药效，开环形式仅具有毒副作用，在生理条件下，这种转变的半衰期约为20min，平衡闭环率仅为10％-20％。喜树碱类药物可以和某些聚合物发生特定的疏水作用，提高喜树碱开环过程中的平衡常数，使平衡向闭环方向移动，闭环率上升。这类反应从本质上改变了喜树碱类药物的水解过程，改变此类药物的化学性质。例如，磷酸盐缓冲液中10-羟基喜树碱的pKa是6.6(平衡闭环率在15％左右)，10wt％的P123胶束溶液中其pKa为7.5(平衡闭环率在45％左右)。
前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小的化合物，在体内代谢释放出母体生物活性物质的药物。利用高分子载体修饰药物得到的高分子前药***具有前药修饰和微纳米载药的双重优势，可以增强药物在体内、体外的稳定性，增加药物的靶向性，提高药物的生物利用度、降低药物不良反应和提高治疗效果。将喜树碱类药物制成高分子前药可以很好地改善其溶解度，提高载药量，目前这个方向的工作已经很多，然而，对于将喜树碱类药物制成高分子前药以提高自身闭环率，增加其在体内的稳定性的研究少有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤转移的喜树碱前药，通过将喜树碱化学键合至低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)的分子链上，借助喜树碱的疏水性及低分子量肝素的亲水性使合成的分子LMWH-CPT自组装形成纳米粒。该喜树碱前药LMWH-CPT不仅具有高分子前药的优势，同时处于纳米粒核内的CPT分子依靠自身独特的疏水相互作用而使平衡常数pKa显著升高，保证其在中性环境下的储存及注射给药后均具有较高的闭环率。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种喜树碱前药，由喜树碱和低分子量肝素通过酰胺键连接形成。
上述喜树碱前药的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中加入己二酸二酰肼ADH、碳二亚胺盐酸盐EDCI、羟基苯丙***HOBT和低分子量肝素LMWH，室温下反应，得到中间产物LMWH-ADH；
步骤二：将喜树碱CPT、4-二甲氨基吡啶DMAP、碳二亚胺盐酸盐EDCI、油酸OA溶于无水二氯甲烷中反应，经分离纯化得到中间产物CPT-OA；
步骤三：将CPT-OA、碳二亚胺盐酸盐EDCI和羟基苯丙***HOBT在甲酰胺溶液中反应并过滤，收集沉淀后投入LMWH-ADH的甲酰胺溶液中，反应得到最终产物LMWH-CPT。
LMWH-CPT的结构式如下式所示：
Figure BDA0003312541760000021
其中：R1为H or SO3Na、R2为SO3Na or COCH3；当CPT-OA投料比为LWMH-ADH的20％时，n-m/n为3％。
一种纳米制剂，是上述喜树碱前药在溶剂中自组装形成纳米粒后制成。
进一步地，所述溶剂为纯水、缓冲溶液、体液、组织培养液或其他不以有机溶剂为主体的溶剂介质。
本发明利用前药策略，将喜树碱化学键合至低分子量肝素(low molecularweight heparin，LMWH)分子链上形成前药，再借助喜树碱的疏水性及低分子量肝素的亲水性使合成的LMWH-CPT自组装形成纳米粒。合成的LMWH-CPT不仅具有高分子前药的优势，同时处于纳米粒核内的CPT分子依靠自身独特的疏水相互作用而使平衡常数pKa显著升高，保证其在中性环境下的储存及注射给药后均具有较高的闭环率。LMWH-CPT通过LMWH介导粘附的肿瘤细胞表面的P-选择素，对循环肿瘤细胞具有高靶向性，同时，LMWH-CPT纳米粒利用还原性敏感键如二硫键实现CPT在肿瘤细胞内的快速释放并杀灭肿瘤细胞，具有高闭环率，比起普通的喜树碱类前药，其减少毒副作用效果更佳。
附图说明
图1为本发明中LMWH-CPT纳米粒的电镜图。
图2为本发明中LMWH-CPT纳米粒的储存稳定性结果。
图3为本发明中LMWH-CPT纳米粒的血清稳定性结果。
图4为本发明中LMWH-CPT纳米粒的体外累计释放结果。
图5为本发明中细胞毒性实验的各组细胞存活率对比结果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1
喜树碱前药LMWH-CP的合成
1、中间产物LMWH-ADH的合成
精密称取LMWH(MW＝4500Da，南京南大药业责任有限公司)30mL(4mg/mL)加入适量的pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，待其充分溶解后，加入ADH 141.10mg、EDCI 155.28mg、HOBT109.59mg，室温下搅拌，用0.1M的盐酸调节反应体系使其pH值为6.7左右，反应至少24h以上。为了除去剩余的反应物以及小分子副产物，将制得的粗产物用蒸馏水透析。将透析后的滤液过滤并冻干得到中间产物LMWH-ADH。
2、中间产物CPT-OA的合成
精密称取喜树碱100mg(0.3mmol)、DMAP 73.30mg(0.6mmol)、EDCI 93.17mg(0.6mmol)、OA 104.52mg(0.6mmol)于干燥的圆底烧瓶，加入无水二氯甲烷使其溶解，在氮气保护(抽三次放三次)下，加热回流36h，使其逐滴滴下。动态监测反应过程，确定反应终点。将所得产物先用0.01M稀盐酸洗涤3次，再用0.9％氯化钠溶液洗涤三次，加入硫酸镁干燥过夜并过滤，滤液用旋蒸仪除掉溶剂，复溶。用硅胶柱将上述溶液分离、纯化得到中间产物CPT-OA。
3、终产物LMWH-CPT的合成
将CPT-OA 30mg溶于甲酰胺溶液中，加入EDCI 575mg和HOBT 405.39mg，室温下避光搅拌24h，冰浴，加入15倍的冰***，搅拌30min，过滤，收集沉淀后投入含有LWMH-ADH100mg的甲酰胺溶液中，加热至38℃反应48h。采用DMF透析12h以上，除掉未反应的CPT-OA，期间注意更换DMF。观察透析袋中的产物溶液的颜色或者将其置于254nm的荧光灯下观察现象。
实施例2
LMWH-CPT纳米粒的制备
精密称取10mg的喜树碱前药LMWH-CPT，将其溶解在2mL的四氢呋喃溶液中，使用磁力搅拌器进行搅拌的同时逐滴滴入10mL的超纯水中，搅拌至四氢呋喃完全挥发后，冰浴下探头超声30min(功率200W，工作1s，间歇2s)，随后将其通过0.45μm滤膜，得到呈淡黄色具有丁达尔效应的LMWH-CPT纳米粒溶液。
试验例
1、粒径、电位、载药量测定
量取适量LMWH-CPT纳米粒溶液，采用动态光散射粒径仪测定载药纳米粒的粒径大小及分布。
量取适量LMWH-CPT纳米粒溶液，用蒸馏水稀释后滴加在铜网上，用磷钨酸对样品进行负染。晾干后用TEM观察其形态并拍照。
精密量取适量纳米粒溶液，加入DMSO破坏纳米粒的结构使其释放出CPT，再加入DMSO稀释至适当浓度。利用UV-vis分光光度计测定该溶液在喜树碱的最大吸收波长处的吸光度，并计算出聚合物中CPT的质量，根据以下公式算出载药量：
Figure BDA0003312541760000041
其中，Wloaded是纳米粒中CPT的量，Wtotal是纳米粒总质量。
表1纳米粒粒径、电位、载药量测定结果
Figure BDA0003312541760000042
由上表可知，本发明提供的纳米粒的载药量为8.2％，粒径为148.08nm左右。PDI表明为0.152，小于0.2，说明LMWH-CPT纳米粒较为稳定。zeta电位为-21.72mV，其绝对值小于25，进一步表明该体系较为稳定。
LMWH-CPT纳米粒的形态外观学见图1，从形态上来看，纳米粒外观呈比较规整的圆球形，粒径分布较为均匀。
2、纳米粒的储存稳定性
将LMWH-CPT纳米粒于放置室温、一定湿度的环境下，监测纳米粒放置0d、1d、2d、4d、9d的粒径以及PDI的变化来评价其储存稳定性。
结果如图2所示，LMWH-CPT纳米粒的粒径在9天内基本没有变化，表明其作为制剂有良好的储存稳定性。
3、纳米粒的血清稳定性
取LMWH-CPT纳米粒溶液与胎牛血清溶液按照9:1体积比混合，在37℃下孵育24h，监测第0h、2h、6h、12h、24h纳米粒粒径的变化来评价其的血清稳定性。
结果如图3所示，LMWH-CPT纳米粒的粒径在24h内基本没有变化；这表明喜树碱的易失活等缺点得到一定的改善，可以作为纳米药物用于后期关于细胞毒性等的后续研究。
4、释放度考察
精密称取5mg CPT溶解于含有0.05％(w/v)吐温80的PBS(pH7.5)并稀释得到CPT母液，再将其逐级稀释至0.02、0.05、0.1、0.25、0.5、1μg/mL，依次测定上述各个浓度的荧光吸收I，以荧光强度I对CPT的浓度C进行线性回归并绘制标准曲线。
采用动态透析研究法研究LMWH-CPT纳米粒在磷酸盐缓冲溶液(100mmol/l，pH7.4)介质中的体外释放。取1mL纳米粒溶液作为样品溶液加入透析袋中，然后将其放入30mL上述释放介质中。在设定的时间点取5mL样并立即补充等体积的释放介质。以游离的CPT溶液作为对照，用荧光分光光度计测量测定各个时间点释放的CPT并绘制图线，计算24h内的累积释药量。
结果如图4所示，与游离的CPT溶液相比，LMWH-CPT纳米粒表现出较好的缓释特征。
5、细胞毒性实验
将对数生长期CT-26细胞用胰酶消化，制备成细胞悬液并接种于96孔细胞培养板中，每孔加入200μL，待细胞贴壁后吸弃上层培养液；加入用培养基稀释的一系列不同浓度的CPT、LMWH-CPT纳米粒溶液，使样品的最终浓度为0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10μg/mL，未加药物的培养基作为空白对照，每组设6个复孔。培养24h后，每个孔中加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h后吸弃培养基；每孔再加入150μL的二甲基亚砜，用微型振荡器振摇10min，使甲瓒充分溶解。然后用酶标仪测定各孔在570nm波长处的吸光度A，以空白培养基为对照，计算细胞生存率。
结果如图5所示，CPT以及LMWH-CPT纳米粒溶液都随着CPT浓度的增加，对结肠癌细胞CT-26的毒性显著增加，表明LMWH-CPT纳米粒对结肠癌细胞具有显著的杀伤能力。

Claims (4)

1.一种喜树碱前药，其特征在于：由喜树碱和低分子量肝素通过酰胺键连接形成。
2.权利要求1所述喜树碱前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中加入己二酸二酰肼ADH、碳二亚胺盐酸盐EDCI、羟基苯丙***HOBT和低分子量肝素LMWH，室温下反应，得到中间产物LMWH-ADH；
步骤二：将喜树碱CPT、4-二甲氨基吡啶DMAP、碳二亚胺盐酸盐EDCI、油酸OA溶于无水二氯甲烷中反应，经分离纯化得到中间产物CPT-OA；
步骤三：将CPT-OA、碳二亚胺盐酸盐EDCI和羟基苯丙*** HOBT在甲酰胺溶液中反应并过滤，收集沉淀后投入LMWH-ADH的甲酰胺溶液中，反应得到最终产物LMWH-CPT。
3.一种纳米制剂，由权利要求1所述喜树碱前药在溶剂中自组装形成纳米粒后制成。
4.根据权利要求3所述的纳米制剂，其特征在于：所述溶剂为纯水、缓冲溶液、体液、组织培养液或其他不以有机溶剂为主体的溶剂介质。
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