CN112386705A - 一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒及其制备方法和作为纳米药物载体的应用 - Google Patents

一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒及其制备方法和作为纳米药物载体的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学生物学领域，具体涉及一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体及其制备方法和应用。该基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体具有如下通式：

Description

一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒及其制备方法和作为纳 米药物载体的应用
技术领域
本发明属于化学生物学技术领域，具体涉及一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒及其制备方法和作为纳米药物载体的应用。
背景技术
金纳米颗粒具有大的表面积及球形形状，纳米颗粒能用作许多染料分子封装载体，已被主要用于荧光免疫分析的信号记录以提高检测灵敏度。金纳米颗粒作为一种新型的纳米材料，最近，科学家的注意力转向金纳米颗粒用于医疗的可能性。鉴于金纳米颗粒光电特性易被修饰等特点，其可用于细胞检测、基因调节药物合成、药物运输、光化学治疗等方面。金纳米颗粒可以使一些特殊物质进入细胞，如多价药物和反义因子。这些物质可以控制细胞功能，调节基因表达，也可以检测细胞内分析物。
透明质酸(HA)作为天然来源的大分子，由于其具有良好的生物相容性、生物降解性、低毒性和低免疫原性，在生物医学应用中得到了广泛的应用，尤其是在化妆品，关节炎治疗，药物传递上运用广泛。最近研究表明发现癌细胞表面有过度表达CD44受体，而透明质酸是一种重要的与其结合并表达的结合物质，因此在肿瘤靶向给药中被研究探索为靶向配体。我们可对HA的结构进行改造，生成各种透明质酸的衍生物，不但保持了其稳定性，进而曾强了其生物相容性。HA具有丰富的羟基和羧基，可提供很多的化学修饰位点，因此透明质酸可以和纳米金颗粒结合作为靶向分子，特异性靶向CD44高表达肿瘤细胞内。
聚乙二醇(PEG)作为粘接剂，具有无毒、良好的水溶性等优点已被美国食品药品监督管理局批准用于食用和各种临床用途，它与许多有机物形成良好的生物相容性，与水溶性不好的化合物合成可增加其一定的溶解性，当化合物经PEG修饰进入血液中时，可抑制转氨酶***的吸附，减少***对其清除，从而延长血液循环时间，影响给药***的转运。因此，PEG在控制释药、伤口愈合、药物传递等领域获得了广泛的研究。又由于普通合成的纳米金颗粒虽然在水溶液中可以很好的分散，但是持续时间不够长，容易聚沉在一起。为了克服上述的缺陷，本申请将透明质酸和纳米金材料结合作为一种传递药物小分子的载体，可以改善药物的分散状态，达到比较好的吸收效果，减小毒副作用，增强药物的疗效。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒及其制备方法和作为纳米药物载体的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒，其结构式如下所示：
Figure BDA0002783495240000021
Au为巯基丙酸修饰的纳米金颗粒。
上述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的制备方法，其包括如下步骤：
1)制备化合物4或7：
将透明质酸(HA)溶解于PBS中，然后加入己二酸二酰肼(ADH)、1,2-二氯乙烷(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，在室温条件氮气保护下反应20-30h，反应结束后，加入聚乙二醇(PEG)继续在氮气保护下反应20-30h；反应结束后，经透析、减压蒸馏得到PEG-HA-ADH化合物4；
或者，将透明质酸(HA)溶解于PBS中，然后加入聚乙二醇(PEG)、1,2-二氯乙烷(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，在室温条件氮气保护下反应20-30h，反应结束后，经透析、减压蒸馏得到PEG-HA化合物7；
2)制备化合物6：将四氯金酸(HAuCl4)溶解于三蒸水中，避光加热至沸腾，沸腾10-20min后注入柠檬酸钠溶液，在沸腾状态下搅拌30-50min，冷却到室温，得到金溶液，离心，获得纳米金颗粒；将纳米金颗粒均匀溶于三蒸水中，用0.1M的KOH调pH至10-12，然后加入巯基丙酸的乙醇溶液反应2-3h，离心，得到化合物6，即巯基丙酸包裹的纳米金颗粒(Au@MPA)；
3)将化合物6均匀溶于三蒸水中，用乙磺酸调节pH至6-7，随后加入1,2-二氯乙烷(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，搅拌反应30-50min；然后加入化合物4或7，室温下搅拌20-30h，离心，即得。
上述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的制备方法中，化合物6与化合物4或7的质量比为1：10。
具体的，步骤1)中，透析时透析袋截留分子量为2000，透析48h。
本发明还提供了上述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒作为纳米药物载体在载药方面的应用。
本发明还提供了上述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体在细胞生物活性方面的应用。
和现有技术相比，本发明的有益效果：
1)本发明把透明质酸和聚乙二醇结合在一起，可以改善药物的水溶性和生物性能，制成具有生物靶向性的纳米材料，从而实现纳米药物的靶向作用；
2)本发明通过有效的方法将透明质酸-聚乙二醇修饰到金纳米颗粒表面，使得这些金纳米颗粒具有较好的水溶性，稳定性和生物相容性，制成具有生物靶向性和生物相容性高的纳米材料，实现其在化学生物学领域中作为纳米药物载体的作用；
3)本发明基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体的制备方法简单易行，成本较低。
附图说明
图1为实施例1中巯基丙酸包裹的纳米金颗粒(Au@MPA)的透射电镜图谱；
图2为实施例1中透明质酸修饰的金纳米颗粒产品(Au@MPA-PEG-HA-ADH)的透射电镜图谱；
图3为实施例1中透明质酸修饰的金纳米颗粒作为纳米药物载体负载Dox(Au@MPA-PEG-HA-ADH-Dox)的透射电镜图谱；
图4为实施例1中产品巯基丙酸包裹的纳米金颗粒(Au@MPA)、透明质酸修饰的金纳米颗粒产品(Au@MPA-PEG-HA-ADH)以及透明质酸修饰的金纳米颗粒作为纳米药物载体负载Dox(Au@MPA-PEG-HA-ADH-Dox)的紫外吸收图谱；
图5是实施例2中透明质酸修饰的金纳米颗粒作为纳米药物载体负载Dox(Au@MPA-PEG-HA-ADH-Dox)的透射电镜图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实验仪器名称与型号：
美国Perkin-Elmer Lambda-850紫外分光光度计；
美国Perkin-Elmer Ls55荧光分光光度计；
日本JEOL JEM-200CX透射电子显微镜；
美国BioTek多功能酶标仪。
实施例1
配体为4(PEG-HA-ADH)时，制备基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体时的合成步骤如下：
Figure BDA0002783495240000041
1)制备化合物4：在250mL圆底烧瓶中，将1.0g透明质酸1(HA，Mw＝403.31，molecule weight，普通市售产品)溶解于30mL PBS(磷酸盐缓冲液，pH＝5.0)中，然后加入1.742g己二酸二酰肼2(ADH)、0.192g的1,2-二氯乙烷(EDC)和0.119g N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，在室温条件氮气保护下反应24h。反应结束后，加入40mg聚乙二醇3(PEG，Mw＝2000，普通市售产品)继续在氮气的保护下反应24h。反应结束后，每6mL装于一个透析袋中，取500mL的烧杯加入500mL三蒸水，三蒸水中滴入浓盐酸调至pH为6-7，然后将透析袋(截留分子量为2000)置于其中并放入磁子，用磁子搅拌器搅拌透析48h(每6h更换一次)。透析后用旋转蒸发仪进行减压蒸馏，得到化合物4(PEG-HA-ADH)；
2)制备化合物6：取156μL 150mM HAuCl4(四氯金酸)溶解在80mL三蒸水中，避光加热至沸腾，沸腾10min后注入柠檬酸钠溶液(由92mg柠檬酸钠溶解在3mL三蒸水中获得)，在沸腾状态下搅拌30min，冷却到室温，得到金溶液。8000rpm转速下离心15min，获得纳米金颗粒(可将离心所得纳米金颗粒5溶于2mL三蒸水中，存于4℃冰箱中备用)。在100mL圆底烧瓶内，将纳米金颗粒5均匀溶于50mL的三蒸水中，用0.1M的KOH调pH至11，然后加入3mL 0.01M的MPA(巯基丙酸)乙醇溶液反应2h。9000rpm转速下离心5min，得到化合物6，即巯基丙酸包裹的纳米金颗粒(Au@MPA)；
3)制备化合物产品a：将1mg化合物6加入到100mL圆底烧瓶中，均匀溶于50mL的三蒸水中，然后用MES(乙磺酸、50mM)调节至pH＝6.5，随后加入EDC(7mg)，NHS(10.5mg)搅拌反应30min。然后加入10mg的化合物4(PEG-HA-ADH)，室温下搅拌24h。10000rpm离心5min，得到最终产品a(Au@MPA-PEG-HA-ADH)。
4)制备载药化合物产品b：取化合物a 6.8mg，盐酸阿霉素(Dox)5mg，在100mL的圆底烧瓶中溶于15mL无水乙醇中，反应30min，然后加入50μL的三氟乙酸，在氮气保护下室温反应过夜，12000rpm离心，收集沉淀并用无水乙醇洗涤六遍以除去未被负载的Dox，得到最终产品载药化合物b(Au@MPA-PEG-HA-ADH-Dox)。
利用透射电镜对巯基丙酸包裹的纳米金颗粒(Au@MPA)及透明质酸修饰的金纳米颗粒(Au@MPA-PEG-HA-ADH)的粒径大小、分散程度进行表征，结果见图1和2。图1和2可以看出：修饰后的纳米金颗粒具有很好的分散性，接近于球形。
透明质酸修饰的纳米金颗粒作为纳米药物载体负载药物Dox(Au@MPA-PEG-HA-ADH-Dox)的透射电镜图谱见图3。图3可以看出：透明质酸修饰的纳米金颗粒作为纳米药物载体负载Dox后粒径变大，并且在纳米金表面形成一层薄膜。
紫外光谱对金纳米颗粒及透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体载药前后进行表征，结果见图4。图4可以看出：纳米金颗粒在520nm处有紫外吸收峰，经过MPA改性后在530nm处有紫外吸收峰。本发明透明质酸修饰的纳米金颗粒作为纳米药物载体负载药物Dox后的紫外吸收峰由450nm移至480nm，可以说明药物Dox负载到了纳米金颗粒上。
实施例2
配体为7(PEG-HA)时，制备基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体时的合成步骤如下：
Figure BDA0002783495240000051
1)制备化合物7：在250mL圆底烧瓶中，将透明质酸1(HA，1.0g)溶解在30mL PBS(pH＝5.0)中，然后加入PEG 3(22mg)、EDC(7mg)和NHS(10.5mg)，在室温条件氮气保护下反应24h。反应结束后，每6mL装于一个透析袋中，取500mL的烧杯加入500mL三蒸水，三蒸水中滴入浓盐酸调至pH为6-7，然后将透析袋(截留分子量为2000)置于其中放入磁子，用磁子搅拌器搅拌透析48h(每6h更换一次透析液)。透析后用旋转蒸发仪进行减压蒸馏，得到化合物7(PEG-HA)；
2)制备化合物6：参照实施例1；
3)制备产品a：将1mg化合物6加入到100mL圆底烧瓶中，均匀溶于50mL的三蒸水中，然后用MES(乙磺酸、50mM)调节至pH＝6.5，随后加入EDC(7mg)和NHS(10.5mg)搅拌反应30min。然后加入10mg的化合物7(PEG-HA)，室温下搅拌24h。10000rpm离心5min，得到最终产品a(Au@MPA-PEG-HA)。
4)制备载药化合物产品b(Au@MPA-PEG-HA-Dox)：参照实施例1。
利用透射电镜对透明质酸修饰的金纳米颗粒作为纳米药物载体载药Dox后的粒径大小、分散程度进行表征，结果见图5。图5可以看出：本发明透明质酸修饰的纳米金颗粒作为纳米药物载体负载药物Dox后粒径变大，分散均匀接近于球形。
活性实验
细胞培养：HL-7702(人肝细胞)、HeLa(***细胞)、HepG2(肝癌细胞)和HCT-116(人结直肠腺癌细胞)，细胞用含10％(v/v)胎牛血清且含1％(v/v)青链霉素混合液的1640培养基于培养瓶中培养。培养瓶置于37℃，含5％CO2且湿度为90％的培养箱中进行培养。
细胞毒性测试：实施例1至2制备得到的透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体a及载药后的产品b在HepG2，HL-7702，HeLa和HCT-116细胞中的细胞毒性采用MTT法测定：细胞传代培养3、4次后，当细胞生长到对数期时，将细胞用0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬液，采用血球计数板进行活细胞计数，调整活细胞浓度为5×104/mL接种于96孔培养板中，每孔100μL，于37℃、含5％CO2且湿度为90％的培养箱中培养24h后，吸出旧培养基，再分别加入用培养基稀释的不同浓度的实施例1和2制备得到的产物a及b样品。加入样品后的96孔板置于37℃、含5％CO2的培养箱中孵育48h，然后加入MTT 20μL/孔(2.5mg/mL)，4h后弃上清液，加入DMSO 100μL/孔，振荡10min左右，用M200酶标仪测定OD值，波长设置为570nm和690nm双波长。没有加入样品的孔的细胞存活率作为对照，设为100％，计算细胞存活率，评价样品的细胞毒性。结果见下表1。
表1实施例1至2制备得到的产物及中间体的细胞毒性
Figure BDA0002783495240000061
Figure BDA0002783495240000071
表1测试了实施例1至2制备得到的透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体a及载药后的产品b对HepG2、HeLa、HCT-116和HL-7702细胞的体外生长抑制活性。IC50值为能使正常***生长的细胞数抑制到50％水平时的样品浓度值(μg/mL)，IC50值越大表明样品的细胞毒性越弱。实验结果表明：本发明基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体a对细胞的毒性比较小，而载药后的产品b对于肿瘤细胞具有很强的抑制作用，并且对HCT-116细胞和HepG2细胞表现出来更好的抑制活性，这是由于HTC-116及HepG2细胞表面有较多的CD44表达受体，HA可以特异性识别该受体，而其对正常肝细胞HL-7702的抑制活性较小，说明其具有一定的癌细胞选择性。
综上说明：本发明透明质酸修饰的金纳米颗粒的纳米药物载体a可以作为纳米药物载体使用，应用于化学生物学领域，其可为更好地设计纳米药物载体奠定基础。

Claims (5)

1.一种基于透明质酸修饰的金纳米颗粒，其特征在于，结构式如下所示：
Figure 135128DEST_PATH_IMAGE001
Au为巯基丙酸修饰的纳米金颗粒。
2.权利要求1所述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备化合物4或7：
将透明质酸(HA)溶解于PBS（磷酸盐缓冲液)中，然后加入己二酸二酰肼(ADH）、1,2-二氯乙烷（EDC）和N-羟基丁二酰亚胺（NHS），在室温条件氮气保护下反应20-30 h，反应结束后，加入聚乙二醇 (PEG)继续在氮气保护下反应20-30 h；反应结束后，经透析、减压蒸馏得到PEG-HA-ADH化合物4；
或者，将透明质酸(HA)溶解于PBS中，然后加入聚乙二醇(PEG)、1,2-二氯乙烷（EDC）和N-羟基丁二酰亚胺(NHS），在室温条件氮气保护下反应20-30 h，反应结束后，经透析、减压蒸馏得到PEG-HA化合物7；
2）制备化合物6：将四氯金酸溶解于三蒸水中，避光加热至沸腾，沸腾10-20 min后注入柠檬酸钠溶液，在沸腾状态下搅拌30-50 min，冷却到室温，得到金溶液，离心，获得纳米金颗粒；将纳米金颗粒均匀溶于三蒸水中，调pH至10-12，然后加入巯基丙酸的乙醇溶液反应2-3 h，离心，得到化合物6，即巯基丙酸包裹的纳米金颗粒；
3）将化合物6均匀溶于三蒸水中，用乙磺酸调节pH至6-7，随后加入1,2-二氯乙烷（EDC）和N-羟基丁二酰亚胺（NHS），搅拌反应30-50 min；然后加入化合物4或7，室温下搅拌20-30h，离心，即得。
3.如权利要求2所述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，化合物6与化合物4或7的质量比为1：10。
4.如权利要求2所述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤1）中，透析时透析袋截留分子量为2000，透析48 h。
5.权利要求1所述基于透明质酸修饰的金纳米颗粒作为纳米药物载体在载药方面的应用。
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