CN113861223B - 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 - Google Patents
一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113861223B CN113861223B CN202111046151.7A CN202111046151A CN113861223B CN 113861223 B CN113861223 B CN 113861223B CN 202111046151 A CN202111046151 A CN 202111046151A CN 113861223 B CN113861223 B CN 113861223B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- thiazolo
- hydrogen
- ligand
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供一种噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的合成方法，该合成方法炔烃不需要预先官能团化，合成步骤简单；反应条件温和，在室温下即可反应，大大降低反应过程中产生的能耗；同时还具有良好的官能团兼容性的优点。利用所述方法还可以为合成药物分子噻氯咪索提供一条新的路径。
Description
技术领域
本发明属于化学物质及其制备技术领域。更具体地，涉及一种噻唑并[3,2-a] 苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用。
背景技术
噻唑并[3,2-a]苯并咪唑是构成许多天然产物及具有生物活性分子的核心结构单元，因其含有硫和氮等电负性比较强的杂原子，与很多生物大分子之间具有较强的分子间作用力，是一类结构特殊的活性化合物，在药物设计中广受关注(Chem.Rev.2016,116,7818；Chem.Rev.2014,114,10369)。噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物是多种药物分子的合成原料，如对结肠癌细胞具有良好抑制作用的药物分子噻氯咪索(Tilomisole)(J.Med.Chem.1976,19,524)；具有高选择性谷氨酸受体拮抗剂化合物B(Neuroscience2009,163,933)；具有良好的抗氧化活性的化合物C(J.Med.Chem.2011,54,949)；可应用于阿尔兹海默病人的脑部成像的化合物D(Bioorg.Med.Chem.2015,23,6317)，其分子结构如下所示：
合成化学家已经发展了多种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法，如Subhajit Mishra等人通过以2-巯基苯并咪唑为起始原料，通过与炔烃、活泼烯烃和羰基化合物发生环化反应制得(Org.Lett.2014,16,6084；Green Chem.2017,19, 4294；Chem.Commun.2019,55,1813；J.Org.Chem.2014,79,10367；Adv.Synth. Catal.2018,360,2402；Org.Lett.2020,22,8261)。但此反应起始原料局限于2-巯基苯并咪唑，不利于产物多样性修饰；所用的炔烃和烯烃需要预先官能团化，合成步骤较长；反应过程中需要高温加热，反应条件苛刻，官能团兼容性受到限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法合成步骤复杂、反应条件苛刻、官能团兼容性受到限制的缺陷和不足，提供一种合成步骤简单、反应条件温和以及具有良好官能团兼容性的噻唑并[3,2-a] 苯并咪唑类化合物的合成方法。
本发明的另一目是提供一种噻氯咪索的合成方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法，包括如下步骤：
将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性气体氛围下反应完全后分离即得，所述合成步骤如式 (Ⅰ)所示：
其中R1为氢、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基中的一种；R2为甲基、乙基、苄基中的一种；R3为氢、甲基和苯基中的一种。
优选地，所述邻碘苯基异硫氰酸酯1与炔丙胺类化合物2的摩尔比为 1:1～1:3。
优选地，所述有机溶剂为DMF，DMSO，EtOH，MeOH，MeCN中的任意一种。
更优选地，所述有机溶剂为DMSO。
优选地，所述催化剂为CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOTf，CuSO4，CuCl2， Cu(OAc)2中的任意一种。
更优选地，所述催化剂为CuI。
优选地，所述催化剂的摩尔量为邻碘苯基异硫氰酸酯摩尔量的5～20％。
优选地，所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CSOH、CsF 中的任意一种。
更优选地，所述碱为K3PO4。
优选地，所述碱的摩尔量为邻碘苯基异硫氰酸酯的2～4倍。
优选地，所述配体为2,2’-联吡啶或1,10-菲罗啉。
更优选地，所述配体为1,10-菲罗啉。
优选地，所述配体的摩尔量为邻碘苯基异硫氰酸酯的5～20％。
优选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
优选地，所述反应的温度为25～100℃。
优选地，所述反应的时间为1～24h。
更优选地，所述反应的温度为25℃。
更优选地，所述反应的时间为8h。
优选地，所述分离的方法为柱色谱分离法。
本发明还保护一种噻氯咪索(Tilomisole)的合成方法，包括如下步骤：
S1.噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物3a进行溴代氧化反应生成化合物4；
S2.化合物4在钯催化剂的条件下和4-氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到化合物5；
S3.化合物5与三氯乙酸钠缩合反应，水解得到药物分子噻氯咪索；
所述合成步骤如式(Ⅱ)所示：
所述噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物3a为将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性气体氛围下反应后分离即得，
其中R1为氢；R2为甲基；R3为氢。
优选地，在步骤S1.中，所述溴代氧化采用N-溴代琥珀酰亚胺作为试剂。
优选地，在步骤S2.中，所述钯催化剂为零价钯催化剂或二价钯催化剂。作为一种列举，所述钯催化剂可以是Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2或PdCl2中的一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法，该合成方法炔烃不需要预先官能团化，合成步骤简单；反应条件温和，在室温下即可反应，大大降低反应过程中产生的能耗；同时还具有良好的官能团兼容性的优点。利用所述方法还可以为合成药物分子噻氯咪索提供一条新的路径。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形 式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
分别依次向装有52.0mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1a和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3a(29.4mg，收率：78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.73 (d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.0 Hz,1H),7.01(s,1H),2.67(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ146.7,133.3,131.9,130.6,125.8,124.3,124.2,124.1,112.5,11.14；HRMS calcd for C10H9N2S+ (M+H)+189.0481,found 189.0481.
实施例2
分别依次向装有56.0mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1b和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ba(33.0mg，收率：80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.63 (q,J＝4.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.09(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.99 (s,1H),2.63(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ159.2(d,J＝243.0Hz),146.3, 132.0(d,J＝10.0Hz),131.9,129.8,124.1,113.3(d,J＝23.0Hz),113.1(d,J＝7.0Hz),111.2(d,J＝27.0Hz),10.9；HRMS calcd for C10H8FN2S+(M+H)+,207.0387, found207.0382.
实施例3
分别依次向装有59.0mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1c和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ca(37.3mg，收率：84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.58 (m,2H),7.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.98(s,1H),2.61(s,3H)；13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ146.3,132.1,132.0,131.7,129.6,126.0,124.2,123.9,113.0,10.9； HRMS calcd for C10H8ClN2S+(M+H)+223.0091,found 223.0087.
实施例4
分别依次向装有67.6mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1d和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3da(39.9mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.75 (d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.00(s, 1H),2.69(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ146.3,132.4,132.2,132.1,128.8, 126.7,124.2,116.8,113.4,11.0；HRMS calcd for C10H8BrN2S+(M+H)+266.9586, found 266.9581.
实施例5
分别依次向装有65.6mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1e和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ea(34.8mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.94 (s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),2.68(s, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ147.0,135.3,132.7,131.3,126.6(q,J＝33.0Hz),124.4,123.7(q,J＝270.0Hz),123.1(q,J＝4.0Hz),121.6(q,J＝4.0Hz),112.4,11.1；HRMS calcd for C11H8F3N2S+(M+H)+257.0355,found 257.0353.
实施例6
分别依次向装有54.8mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1f和13.2mg (0.24mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02 mmol)碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3fa(28.2mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3), δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.96(s,1H), 2.61(s,3H),2.40(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ146.4,134.1,131.5,131.1,130.5,126.6,124.2,123.9,112.0,21.1,11.0；HRMS calcd for C11H11N2S+(M+H)+203.0637,found 203.0633.
实施例7
分别依次向装有58.2mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1g和13.2mg (0.24mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02 mmol)碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ga(29.2mg，收率：67％)1H NMR(400MHz,CDCl3), δ7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.4z,1H),6.97(s,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4 Hz),3.86(s,3H),2.64(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ156.60,146.09,131.97,131.42,127.54,123.89,113.00(d,J＝16.7Hz),108.71,77.32,77.00,76.68,55.84,11.00；HRMS calcd for C11H11N2OS+(M+H)+219.0687,found 219.0587.
实施例8
分别依次向装有55.8mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1h和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ha(31.3mg，收率：76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.59 (dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.08～6.98(m,2H),2.65(s, 3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ161.1(d,J＝243.0Hz),147.8,133.6(d,J＝ 11.0Hz),132.2,125.6,125.0(d,J＝9.0Hz),124.0,111.8(d,J＝34.0Hz),100.8(d,J＝38.0Hz),10.9；HRMS calcd for C10H8FN2S+(M+H)+207.0387,found 207.0384.
实施例9
分别依次向装有58.9mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1i和13.2mg (0.24mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02 mmol)碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ia(35.9mg，收率：81％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)，δ7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.26～7.23(m,1H),7.00 (s,1H),2.63(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ147.1,133.7,132.3,131.7, 128.8,124.9,124.3,124.1,112.8,11.0；HRMS calcd for C10H8ClN2S+(M+H)+ 223.0091,found223.0089.
实施例10
分别依次向装有67.6mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1j和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ja(39.9mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.79 (d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.99(s, 1H),2.63(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ146.8,133.9,132.3,129.4,127.1, 125.2,124.1,119.0,115.6,11.0；HRMS calcd for C10H8BrN2S+(M+H)+266.9586, found 266.9584.
实施例11
分别依次向装有55.0mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1k和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ka(28.6mg，收率：71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ 7.54～7.48(m,2H),7.10(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.98(d,J＝1.2Hz,1H),2.66(d,J ＝1.2Hz,3H),2.47(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ147.1,136.1,133.4,131.8,127.2,125.2,124.0,123.8,113.0,21.6,11.2；HRMS calcd for C11H11N2S+ (M+H)+203.0637,found 203.0638.
实施例12
在氮气氛围下，分别依次向装有58mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1l 和13.2mg(0.24mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8 mg(0.02mmol)碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol) 1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3la(29.6mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)，δ7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.87(dd,J ＝8.8,2.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.65(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ158.4, 147.9,134.0,131.9,124.6,123.9,121.7,110.4,99.4,55.8,11.1；HRMS calcdfor C11H11N2OS+(M+H)+219.0587,found 219.0586.
实施例13
分别依次向装有55.0mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1l和13.2mg(0.24 mmol)炔丙胺2a的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ma(25.8mg，收率：64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.54 (d,J＝8.4Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H), 2.64(s,3H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ146.7,133.8,133.0,131.7, 130.4,125.7,124.7,124.1,109.9,19.9,11.0；HRMS calcd for C11H11N2S+(M+H)+203.0637,found 203.0635.
实施例14
分别依次向装有54mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1a和16.8mg(0.24 mmol)炔丙胺2b的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ab(29.4mg，收率：73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.71 (d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.0 Hz,1H),2.60(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ144.9,139.6,133.5,130.2,125.7,124.2,123.8,119.3,112.1,13.0,10.3；HRMS calcd for C11H11N2S+(M+H)+203.0637,found 203.0638.
实施例15
分别依次向装有54mg(0.2mmol)邻碘苯基异硫氰酸酯1a和31.4mg(0.24 mmol)炔丙胺2c的反应瓶中加入2mL干燥的二甲亚砜、3.8mg(0.02mmol) 碘化亚铜、127.2mg(0.6mmol)磷酸钾和7.2mg(0.04mmol)1,10-菲咯啉配体在25℃氮气氛围下搅拌8小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体3ac(32.2mg，收率：61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ7.78 (d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48～7.31(m,7H),7.28～7.23(m,1H), 4.12(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)，δ156.4,147.4,137.3,129.4,128.9,128.6, 127.9,127.3,123.1,120.8,119.1,114.1,110.0,35.0；HRMS calcd forC16H13N2S+(M H)+265.0794,found 265.0795.
实施例16
化合物4的合成：在氧气氛围下，分别依次向装有38mg(0.2mmol)化合物3a、107mg(0.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和3.2mg(0.02mmol) 偶氮二异丁腈(AIBN)的反应瓶中加入2mL四氯化碳在80℃反应12小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体4(18mg，收率： 32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ9.84(s,1H),9.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.59～7.52(m,1H),7.50～7.44(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)， 176.6,153.9,135.5,133.4,129.0,127.1,126.7,126.3,123.5,118.6；HRMScalcd for C10H6BrN2OS+(M+H)+280.9379,found 280.9382.
化合物5的合成：在氩气氛围下，分别依次向装有56mg(0.2mmol)化合物4、31mg(0.2mmol)对氯苯硼酸和23mg(0.02mmol)四三苯基膦钯的反应瓶中加入2mL甲醇、39mg(0.3mmol)碳酸钾在室温下反应6小时，然后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过柱色谱分离得到白色固体5(52mg，收率：83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ9.65(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.72～7.66(m, 4H),7.41～7.35(m,1H),7.14～7.08(m,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)，δ182.5,155.6,149.3,142.1,138.5,131.3,129.9,129.7,126.4,125.2, 124.2,121.9,119.9,111.9；HRMS calcd for C16H10ClN2OS+(M+H)+313.0197,found313.0195.
噻氯咪索(Tilomisole)的合成：依次向装有62.4mg(0.2mmol)化合物5 和56.1mg(0.3mmol)三氯乙酸钠的反应瓶中加入2mL叔丁醇在35℃搅拌8 小时，然后滴加氢氧化钠水溶液至pH为8～9，随后加入19mg(0.5mmol)硼氢化钠，搅拌半小时，待反应结束后，用醋酸溶液将反应液调至弱酸性，乙酸乙酯萃取，浓缩、干燥有机相，最后柱色谱分离得到黄色固体6(噻氯咪索)(27.4mg，收率：40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)，δ12.95(s,1H),7.75～7.65(m,5H),7.26 (t,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)，δ170.7,154.6,147.5,135.3,131.9,129.5,129.4,128.8, 126.4,123.0,120.5,118.6,117.8,110.8,32.8；HRMS calcd for C17H12ClN2O2S+ (M+H)+343.0303,found 343.0301.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性氛围下反应后分离即得，所述合成步骤如式（Ⅰ）所示：
式 （Ⅰ）；
其中R1为氢、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基中的一种；化合物2中，所述R2为氢、甲基、苯基中的一种；化合物3中，R2为甲基、乙基、苄基中的一种；R3为氢、甲基和苯基中的一种；
所述铜催化剂为CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOTf中的至少一种；
所述配体为2,2’-联吡啶或1,10-菲罗啉；
所述有机溶剂为DMF，DMSO, EtOH , MeOH , MeCN中的至少一种；
所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4中的至少一种。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述惰性氛围为氮气或氩气。
3.一种噻氯咪索的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1. 噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物3a进行溴代氧化反应生成化合物4；
S2. 化合物4在钯催化剂的条件下和4-氯苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到化合物5；
S3. 化合物5与三氯乙酸钠缩合反应，水解得到药物分子噻氯咪索；
所述合成步骤如式（Ⅱ）所示：
式 （Ⅱ）。
4.根据权利要求3所述合成方法，其特征在于，所述噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物3a为将邻碘苯基异硫氰酸酯1和炔丙胺类化合物2溶于有机溶剂中，然后加入铜催化剂、碱和配体在惰性气体氛围下反应后分离即得，
式 （Ⅰ）；
其中R1为氢；化合物2中，所述R2为氢，化合物3a中，R2为甲基；R3为氢；
所述铜催化剂为CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOTf中的至少一种；
所述配体为2,2’-联吡啶或1,10-菲罗啉；
所述有机溶剂为DMF，DMSO, EtOH , MeOH , MeCN中的至少一种；
所述碱为K2CO3、Cs2CO3、K3PO4中的至少一种。
5.根据权利要求3所述合成方法，其特征在于，在步骤S1.中，所述溴代氧化采用N-溴代琥珀酰亚胺作为试剂。
6.根据权利要求3所述合成方法，其特征在于，在步骤S2.中，所述钯催化剂为零价钯催化剂或二价钯催化剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111046151.7A CN113861223B (zh) | 2021-09-07 | 2021-09-07 | 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111046151.7A CN113861223B (zh) | 2021-09-07 | 2021-09-07 | 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113861223A CN113861223A (zh) | 2021-12-31 |
| CN113861223B true CN113861223B (zh) | 2022-09-16 |
Family
ID=78994756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111046151.7A Active CN113861223B (zh) | 2021-09-07 | 2021-09-07 | 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113861223B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1812966A (zh) * | 2003-06-04 | 2006-08-02 | 辛根塔有限公司 | 作为杀真菌剂的n－炔基－2－(取代的芳氧基)烷基硫代酰胺衍生物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4007535A1 (de) * | 1990-03-09 | 1991-09-12 | Hoechst Ag | Wasserunloesliche azofarbmittel, ihre herstellung und verwendung |
| US9605004B2 (en) * | 2013-08-05 | 2017-03-28 | Syngenta Limited | Chemical compounds |
| US9902702B2 (en) * | 2014-07-15 | 2018-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocycloheptanes as inhibitors of rock |
| WO2016015638A1 (zh) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | 南京圣和药业股份有限公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用 |
| US10017487B2 (en) * | 2015-03-27 | 2018-07-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
| CN106543204A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-03-29 | 清华大学 | 一种合成多取代吡咯并[1,2‑c]噻唑衍生物的方法 |
| CN106866707B (zh) * | 2017-04-14 | 2018-10-19 | 山西大学 | 一种苯并咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法 |
| CN108929337B (zh) * | 2018-08-07 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉-2-胺的制备方法 |
-
2021
- 2021-09-07 CN CN202111046151.7A patent/CN113861223B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1812966A (zh) * | 2003-06-04 | 2006-08-02 | 辛根塔有限公司 | 作为杀真菌剂的n－炔基－2－(取代的芳氧基)烷基硫代酰胺衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113861223A (zh) | 2021-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108299423B (zh) | 一种二氢吡咯并2-氨基喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN107973779B (zh) | 一种n-（2-吡啶/嘧啶基）吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN113698325B (zh) | 一种制备烷基磺酰氟的方法 | |
| CN110981877B (zh) | 一种吲哚并[1,2-a]喹喔啉衍生物的合成方法 | |
| CN112920066A (zh) | 一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物及其制备方法 | |
| CN115947668A (zh) | 一种多取代茚衍生物的制备方法 | |
| CN113861223B (zh) | 一种噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法及其应用 | |
| CN111808023B (zh) | 一种制备3-芳基异喹啉衍生物的方法 | |
| CN107935925B (zh) | 一种多取代菲啶化合物的制备方法 | |
| EP1754739A1 (en) | Deuterated polyimides and derivatives thereof | |
| CN115260135B (zh) | 一种氧化吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN115043788B (zh) | 一种三氟甲基噁唑-2-酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN114920702A (zh) | 不对称共轭加成合成光学活性咪唑酮类化合物的方法 | |
| CN111925319B (zh) | 一种γ-酮砜类化合物的合成方法 | |
| CN110590690B (zh) | 一种通过铜催化的sp2杂化碳氢键的烯基化反应方法 | |
| CN111004164A (zh) | 一种多取代2-芳基吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN114349684B (zh) | 一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法 | |
| CN114644629B (zh) | 一种[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法 | |
| CN113636968B (zh) | 一种3-酰基吡咯类化合物的合成方法 | |
| CN113603693B (zh) | 一种2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的制备方法 | |
| CN113735832B (zh) | 一种7-琥珀酰亚胺吲哚类化合物的制备方法 | |
| Kar et al. | Iron (iii)-catalyzed synthesis of indole–xanthydrol hybrid through oxidative cycloisomerization/hydroxylation reaction | |
| CN109734610B (zh) | 一种间位取代苯酚化合物及其制备方法与应用 | |
| CN113754544B (zh) | 一种多取代(e)-三氟甲基烯烃的制备方法 | |
| CN111533717B (zh) | 一种蓝光激发下合成3-芳甲基苯并[b]呋喃化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |