CN114349684B

CN114349684B - 一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN114349684B
Application number: CN202210060255.1A
Authority: CN
Inventors: 张莲鹏; 杜官本; 杨龙
Original assignee: Southwest Forestry University
Current assignee: Southwest Forestry University
Priority date: 2022-01-19
Filing date: 2022-01-19
Publication date: 2023-03-28
Anticipated expiration: 2042-01-19
Also published as: CN114349684A

Abstract

本发明公开了一种多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，首先将8‑卤‑1‑萘胺类化合物、异腈类衍生物、催化剂和添加剂置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8‑卤‑1‑萘胺类化合物完全溶解，然后在氮气氛围中加热进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物。本发明采用“一锅一步法”合成多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物，使用高效的过渡金属作为催化剂，反应条件简单，操作方便，底物普适性广泛，反应原料简单易得，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化大规模生产。该反应有利于多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物化合物库的建立，为抗肿瘤，抗菌和治疗心脑血管疾病等活性筛选提供了很简便的方法。

Description

一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法。

背景技术

苯并[c,d]吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，该类化合物由于具有很好的生物活性和光学性能被广泛的应用于生物医药(J.Med.Chem.1991,34,1925；Bioorg.Med.Chem.2012,20,789；J.Med.Chem.1992,35,663.)、荧光染料(Org.Lett.2015,17,278.)、有机配体(Tetrahedron 1996,52,7277.)和材料(Dyes Pigm.2016,129,163；Dyes Pigm.2017,141,457.)等方向。苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物是一类特殊的苯并[c,d]吲哚类化合物，对抑制肿瘤细胞增殖具有良好的活性和选择性(中国发明专利,101602707,16Dec 2009.)，而且还被用作心脑血管药物(Eur.Pat.Appl.,446603,18Sep 1991)。

构建苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的方法主要有两种：一种是以苯并[c,d]吲哚-2-酮为原料，首先对氮原子进行基团修饰，然后和五硫化二磷反应生成苯并[c,d]吲哚-2-硫酮衍生物，最后在***或醋酸汞的催化下与伯胺类化合物反应生成苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物。该反应步骤多，使用剧毒性催化剂，具有一定危害性。另一种方法也是以苯并[c,d]吲哚-2-酮为原料，以三氯氧膦为脱水剂，首先和伯胺类化合物进行脱水缩合反应形成亚胺，最后对氮原子进行基团修饰得到多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物。通过上述两种方法，我们得知苯并[c,d]吲哚-2-酮的固有结构不容易进行修饰，导致目前报道的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物数量较少。因此，该项发明旨在发明一种简单的方法使用高效金属作为催化剂制备一类新型苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：在催化剂和添加剂的作用下，8-卤-1-萘胺类化合物和异腈类衍生物在溶剂中氮气氛围一定温度下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物；

所述的8-卤-1-萘胺类化合物的结构如式(I)所示：

所述的异腈类衍生物的结构如式(II)所示：

R₄-NC (II)

所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的结构如式(III)所示：

式(I)～(III)中，R₁选自H、芳基、烷基、磺酸基或酰基；

R₂选自H、烷基、酰基、硝基或氨基；

R₃选自H、烷基、酰基、硝基或氨基；或者R₂、R₃和与其相连的萘环上的碳共同形成五元环或六元环；

R₄选自烷基、苯基或萘基；

X选自卤素原子；

其中，苯基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、硝基或卤素。

作为优选，R₁选自H、苯基、甲基、乙基、正丁基、苯磺酰基、萘磺酰基、噻吩磺酰基或苯甲酰基；

R₂选自H、硝基或氨基；

R₃选自H、硝基或氨基；或者R₂、R₃都为亚甲基，并且这两个亚甲基以化学键相连；或者R₂、R₃都为甲酰基，并且这两个甲酰基都和氮以化学键相连形成己内二酰胺；

R₄选自叔丁基、环己基、正丁基、苯基、萘基、对甲苯基、对硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、3,4-二氯苯基、对甲氧苯基或邻氯苯基；

X选自碘、溴。

该方法具体为：按照1:1.0～2.0:0.05～0.2:1.0～3.0的摩尔比取8-卤-1-萘胺类化合物、异腈类衍生物、催化剂和添加剂，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-卤-1-萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于25-120℃下氮气氛围中搅拌反应0-24h，冷却至室温后，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物。

进一步地，所述8-卤-1-萘胺类化合物可以为8-碘-1-萘胺类化合物(即X为碘)、8-溴-1-萘胺类化合物(即X为溴)；溶剂采用非质子性溶剂。

进一步地，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。

进一步地，所述非质子性溶剂为1,2-二氯乙烷。

进一步地，所述催化剂为Pd(OAc)₂、Pd(PPh)₄、PdCl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(TFA)₂或Pd₂(dba)₃，所述催化剂优选为Pd(TFA)₂。

进一步地，所述的添加剂为三苯基膦、Cs₂CO₃、K₂CO₃、KOH、K₃PO₄、Na₂CO₃、NaHCO₃、NaOAc、NaOH、DBU、哌啶和吡啶中的一种或多种。

所述添加剂优选为K₂CO₃。

进一步地，所述反应温度可以为25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。

所述反应温度优选为70℃。

进一步地，所述8-卤-1-萘胺类化合物、异腈类衍生物、催化剂和添加剂的摩尔比为1.0:1.5:0.1:2.0。

同现有技术相比，本发明的有益效果为：有利于多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物化合物库的建立，为抗肿瘤，抗菌和治疗心脑血管疾病等活性筛选提供了很简便的方法。本发明采用“一锅一步法”合成多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物，反应原料简单易得，使用高效的过渡金属作为催化剂，反应条件简单，操作方便，催化量的催化剂就能取得优良的产率，底物普适性广泛，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，还适用于工业化大规模生产。进一步的，可以将多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物转化为更多有药用价值和生物活性的分子。

具体实施方式

本发明的多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物结构如下所示：

其中：R₁＝CH₃,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝Et,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝p-chlorobenzenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝p-fluorobenzenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝p-nitrobenzenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝o-bromobenzenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝2-naphthalenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝2-thiophenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝H,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝H,R₂＝CH₂,R₃＝CH₂,R₄＝t-Bu；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝CH₂,R₃＝CH₂,R₄＝t-Bu；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝NO₂,R₃＝H,R₄＝t-Bu；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝NO₂,R₃＝NO₂,R₄＝t-Bu；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝cyclohexyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝n-Bu；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝p-nitrophenyl；R₁＝H,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝p-nitrophenyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝phenyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝2-naphthyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝3,4-dichlorophenyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝p-tolyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝p-chlorophenyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝p-methoxyphenyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝p-methoxyphenyl；R₁＝p-toluenesulfonyl,R₂＝H,R₃＝H,R₄＝o-chlorophenyl.

本发明的合成方法是采用“一锅一步法”的合成方式，具体为：按照1.0:1.5:0.1:2.0的摩尔比取8-卤-1-萘胺类化合物、异腈类衍生物、催化剂和添加剂，将它们置于反应容器中，再在反应容器中加入溶剂至8-卤-1-萘胺类化合物完全溶解；将反应容器置于25-120℃下氮气氛围搅拌反应0-24h，冷却至室温后，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物。

本合成方法中，8-卤-1-萘胺类化合物可以为8-碘-1-萘胺类化合物、8-溴-1-萘胺类化合物；溶剂可以采用非质子性溶剂，如乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。其中最好的为1,2-二氯乙烷。催化剂可以为Pd(OAc)₂、Pd(PPh)₄、PdCl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(TFA)₂或Pd₂(dba)₃中的一种或多种，其中最好的催化剂为Pd(TFA)₂。所述添加剂可以为三苯基膦、Cs₂CO₃、K₂CO₃、KOH、K₃PO₄、Na₂CO₃、NaHCO₃、NaOAc、NaOH、DBU、哌啶和吡啶中的一种或多种，其中最好的添加剂为K₂CO₃。8-卤-1-萘胺类化合物、异腈类衍生物、催化剂和添加剂的摩尔比为1.0:1.5:0.1:2.0。

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例之中。

表1给出了实施例1-5中多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的结构。

表1实施例1-5中多取代苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的结构

实施例1～6的原料由已知化合物8-碘(溴)-1-萘胺衍生物制备而来，通过与磺酰氯化合物反应一步制得。

实施例1

室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-碘萘胺(0.5mmol)，叔丁基异腈(0.75mmol)，Pd(TFA)₂(0.05mmol)，碳酸钾(1.0mmol)和DCE(3ml)，之后在70℃下氮气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-碘萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为87％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97–7.85(m,5H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝4.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.40(s,9H)；¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ148.1,143.8,138.3,137.0,130.6,128.9,128.7,128.6,128.5,128.2,127.8,126.4,122.9,119.9,109.0,54.4,28.7,21.6；IR(neat)3132,1645,1340,1170,781cm^-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₂₂H₂₃N₂O₂S 379.1480；Found 379.1478.

实施例2

室温下在圆底烧瓶中依次加入8-碘萘胺(0.3mmol)，叔丁基异腈(0.3mmol)，Pd(OAc)₂(0.06mmol)，碳酸铯(0.9mmol)和CH₃CN(2ml)，之后在100℃下氮气氛围中搅拌反应直至8-碘萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为78％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.58–7.50(m,1H),7.49–7.35(m,2H),7.32(d,J＝6.3Hz,1H),1.63(s,9H)；¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ133.0,131.2,129.9,129.2,129.1,128.9,127.0,124.3,120.0,119.8,114.5,52.8,29.2；IR(neat)3312,3129,1651,752cm^-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₁₅H₁₇N₂225.1392；Found 225.1395.

实施例3

室温下在反应瓶中依次加入8-溴-3,4-环乙基-1-萘胺(1.0mmol)，叔丁基异腈(1.2mmol)，PdCl₂(0.05mmol)，碳酸钠(1.0mmol)和DMF(4ml)，之后在120℃下氮气氛围中搅拌反应直至8-溴-3,4-环乙基-1-萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为71％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝6.7Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),3.50–3.37(m,4H),1.62(s,9H)；¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.8,159.3,149.0,138.6,136.6,127.3,123.3,121.4,120.6,119.0,115.6,52.8,33.3,32.0,29.2；IR(neat)3315,3128,1653,1471,762cm^-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₁₇H₁₉N₂251.1548；Found 251.1546.

实施例4

室温下在圆底烧瓶中依次加入N-Ts-8-溴萘胺(0.2mmol)，环己基异腈(0.26mmol)，Pd(PPh)₄(0.04mmol)，NaOH(0.5mmol)和DMAc(3ml)，之后在110℃下氮气氛围中搅拌反应直至N-Ts-8-溴萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为65％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.24–7.13(m,3H),3.73(t,J＝6.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.71–1.62(m,2H),1.38–1.28(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.5,144.3,138.5,136.2,130.5,129.1,129.0,128.8,128.6,128.2,127.1,124.8,124.1,120.1,109.3,50.7,33.3,21.6,20.6,14.0；IR(neat)3128,1635,1346,1176,755cm^-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₂₄H₂₅N₂O₂S 405.1637；Found 405.1639.

实施例5

室温下在反应瓶中依次加入N-Ts-4-硝基-8-碘萘胺(0.6mmol)，叔丁基异腈(1.2mmol)，Pd₂(dba)₃(0.09mmol)，NaHCO₃(1.8mmol)和DMSO(3ml)，之后在90℃下氮气氛围中搅拌反应直至N-Ts-4-硝基-8-碘萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为72％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝6.7Hz,1H),6.79–6.66(m,1H),4.24–4.08(m,2H),4.04–3.83(m,2H),1.75–1.65(m,4H),1.58(s,9H),1.48–1.33(m,4H),1.00–0.97(m,2H),0.97–0.93(m,4H)；¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.9,163.8,161.8,135.5,130.9,130.7,130.6,129.4,128.8,127.8,126.3,126.2,126.0,40.9,40.0,30.5,30.2,29.7,29.4,20.4,20.1,13.9,13.8；IR(neat)3129,1632,1535,1345,1163,756cm^-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₂₂H₂₂N₃O₄S424.1331；Found 424.1330.

实施例6

室温下在反应瓶中依次加入8-碘萘胺(0.4mmol)，对硝基苯基异腈(0.7mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.06mmol)，K₂CO₃(0.7mmol)和DMSO(2ml)，之后在100℃下氮气氛围中搅拌反应直至8-碘萘胺反应完全。反应结束后，冷却至室温，加入与溶剂5倍体积的水后，再用乙酸乙酯萃取2-4次；合并滤液减压蒸馏除去溶剂；经硅胶色谱柱分离，减压蒸馏，即得产物，产率为56％。鉴定结果为：

黄色固体。

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.10(s,1H),8.58–8.37(m,3H),8.34–7.84(m,5H),7.81–7.66(m,1H),7.66–7.36(m,1H)；13C{1H}NMR(100MHz,d6-DMSO)δ157.6,144.6,141.4,133.0,129.9,129.6,129.4,128.3,127.3,126.8,125.6,125.4,123.6,122.8,112.8；IR(neat)3130,1636,1351,758cm^-1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₁₇H₁₂N₃O₂290.0930；Found 290.0929，CAS号：1203674-69-4。

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在催化剂和添加剂的作用下，8-卤-1-萘胺类化合物和异腈类衍生物在溶剂中氮气氛围下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物；

所述的8-卤-1-萘胺类化合物的结构如式（I）所示：

（I）

所述的异腈类衍生物的结构如式（II）所示：

（II）

所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的结构如式（III）所示：

（III）

式（I）~（III）中，R₁选自H、苯基、甲基、乙基、正丁基、苯磺酰基、萘磺酰基、噻吩磺酰基或苯甲酰基；

R₂选自H、硝基或氨基；

X选自卤素原子；

所述催化剂为Pd(OAc)₂、Pd(PPh)₄、PdCl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(TFA)₂、Pd₂(dba)₃中的一种或多种；

所述的添加剂为三苯基膦、Cs₂CO₃、K₂CO₃、KOH、K₃PO₄、Na₂CO₃、NaHCO₃、NaOAc、NaOH、DBU、哌啶和吡啶中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，X选自碘、溴。

3.根据权利要求1所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为非质子性溶剂。

4.根据权利要求3所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺或二甲亚砜。

5.根据权利要求1所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为25~120^oC。

6.根据权利要求1所述的苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述8-卤-1-萘胺类化合物、异腈衍生物、催化剂和添加剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.05~0.2:1.0~3.0。