CN112920066A - 一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑取代‑α‑氨基酸酯类化合物及其制备方法。在反应器中加入芳香胺和烯基醚溶于溶剂中，在钯催化剂、配体和氧化剂的作用下进行反应，经分离纯化，得到α‑取代‑α‑氨基酸酯类化合物，上述制备方法的反应式如式(I)所示。本发明的方法以简单易得的烯基醚、芳香胺作为反应原料合成一系列α‑取代‑α‑氨基酸酯化合物，该方法具有原料简单易得、操作方便、条件温和、步骤原子经济性高、底物适用性广、官能团容忍性好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物及其制备方法。
背景技术
氨基酸酯类化合物由于其结构上具有空间较近的氨基与酯基官能团，并且具有多个不同化学环境的氮和氧原子，其在医药、农业或者精细化工等领域应用广泛。目前，多取代、多官能团化的复杂胺类化合物的精准合成一直是极具挑战性的课题。
目前，合成α-取代-α-氨基酸酯类化合物的方法相对较少，通常采取三种合成策略，一是α-取代-α-氨基酸的酯化(Org.Lett.2019,21，4873.；J.Med.Struc.2020,1209,127974.；Synthesis.2017,49,770.；Org.Biomol.Chem.2020,18,6949.)，第二种常用的策略是在酯基的α-位用胺进行亲核取代(J.Am.Chem.Soc.2004,126,10846.；RSC Adv.2013,3,17527.；New J.Chem.2015,39,2657.)，第三种是在α-氨基酸酯的α-C上进行亲电取代(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10808.)。尽管上述的合成方法在构建α-取代-α-氨基酸酯取得了显著的研究进展，但是上述的三种合成方法也存在一定的不足之处，比如原料需要预官能团化(Org.Lett.2013,13,3222.；J.Am.Chem.Soc.2004,126,10846.)，体系会引入卤素原子(Org.Lett.2010,12,1936.；)，反应条件苛刻(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10808.)，胺基需要脱保护(Org.Biomol.Chem.2012,10,1565.)，因此发展α-取代-α-氨基酸酯的高效便捷的合成方法是十分重要的。我们课题组在2017年开发了一种合成α-氨基酸酯的无导向基团的钯催化富电子烯烃串联的胺化/氧化新方法(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15926.)。但是，该反应的条件不适用于内烯醚，无法合成α-取代-α-氨基酸酯。并且，从现有的合成技术中可见，内烯烃的活性往往低于末端烯烃，这是一个普遍存在的局限性(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1238.；Org.Lett.2017,19,5717.；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14911.)。
另一方面，种类丰富多样的离子液体可以提高金属催化反应中的均相催化效率(Nature.2006,439,831.；Science.2003,302,792.；Chem.Commun.2006,1049.)。值得一提的是，离子液体的阳离子更容易进入带电中心(Chem.Commun.2018,54,2296.)，而该过程往往可以促进许多化学反应顺利进行。在钯催化的反应中，离子液体通常可以起到溶剂或配体等作用(Catal.Sci.Technol.2021,DOI:10.1039/D0CY01941K.；Catal.A.2020,599,117599.；Org.Lett.2014,16,3008.；Org.Lett.2006,8,5199.)。在此过程中，若将离子液体的纯离子环境应用于钯催化的偶联反应中，其机理和途径可能不同于传统的分子溶剂，从而为复杂的多官能团化分子的合成提供了新的合成策略。因此，将钯催化烯烃双官能团化过程与离子液体的优势相结合，可以在合成方法上实现对于传统技术工艺的突破，克服某些反应原本存在的壁垒。综上，以内烯基醚衍生物为底物，发展操作简单、原料简单易得的合成方法构建结构多样化的α-取代-α-氨基酸酯类化合物仍然是具有挑战性的研究课题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物及其制备方法。本发明以芳香胺为底物，将烯基醚与芳香胺进行反应，获得结构多样化的α-取代-α-氨基酸酯类化合物。该方法原料易得、操作简单、官能团容忍性强，为具有潜在生物和药理活性的α-取代-α-氨基酸酯衍生物的高效合成提供重要的技术支撑。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物，其结构式为：
其中，R1为氢、甲基、乙基、戊基、烯丙基、苄基；
R2为苯、邻甲基苯、间甲基苯、对甲基苯、4-氟苯、4-氯苯、4-溴苯、4-叔丁基苯、4-甲氧基苯、4-三氟甲基苯、2,4-二氯苯、均三甲苯、萘、苄基、苯并七元环；
R3为甲基、乙基、苯基、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基；
R4为甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己烷、羟乙基、2-氯乙基、苯基、苄基、烯丙基、噻吩甲基。
上述的α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中，将芳香胺、烯基醚在钯催化剂、配体和氧化剂的作用下进行反应，获得α-取代-α-氨基酸酯类化合物。
所述芳香胺为
烯基醚为
其中，R1为氢、甲基、乙基、戊基、烯丙基、苄基；
R2为苯、邻甲基苯、间甲基苯、对甲基苯、4-氟苯、4-氯苯、4-溴苯、4-叔丁基苯、4-甲氧基苯、4-三氟甲基苯、2,4-二氯苯、均三甲苯、萘、苄基、苯并七元环；
R3为甲基、乙基、苯基、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基；
R4为甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己烷、羟乙基、2-氯乙基、苯基、苄基、烯丙基、噻吩甲基。
优选的，所述芳香胺为苯胺、均三甲基苯胺、3,4-二氯苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-戊基苯胺、N-烯丙基苯胺、对甲氧基-N-甲基苯胺、对三氟甲基-N-甲基苯胺、邻甲基-N-甲基、间甲基-N-甲基苯胺、对甲基-N-甲基苯胺、二苄胺、N-甲基萘胺；
优选的，所述烯基醚为乙烯基乙基醚、乙烯基正丁基醚、乙烯基环己基醚、乙烯基苯基醚、乙烯基苄基醚、乙烯基-2-羟基乙基醚、乙烯基烯丙基醚、丙烯基乙基醚、1-丁烯乙基醚、苯乙烯基乙基醚、2-苄基乙烯基乙基醚。
优选的，所述催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯(即二(三苯基膦)二氯化钯)、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯(即烯丙基氯化钯二聚体)或醋酸钯；
优选的，所述配体为2,2-联吡啶、4,4-二甲氧基-2,2-联吡啶、4,4-二甲基-2,2-联吡啶、6,6-二甲基-2,2-联吡啶、菲罗啉、5,5-二甲基-2,2-联吡啶或4,5-二氮芴-9-酮。
优选的，所述氧化剂为苯醌、邻四氯苯醌、萘醌、醋酸碘苯、二氧化锰、高碘酸钠、过氧化苯甲酰中的一种。
优选的，所述溶剂为有机溶剂或离子液体，优选为离子液体；
进一步优选的，所述有机溶剂为聚乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；所述离子液体优选为咪唑型离子液体；
更进一步优选的，所述咪唑型离子液体优选为1-丁基-3-甲基咪唑型离子液体，包括1-丁基基-3-甲基咪唑氯盐，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐中一种以上。
优选的，所述反应的条件：反应的温度为0～120℃；更优选为20～35℃。
优选的，所述反应的时间为8～24h。
优选的，所述反应在空气氛围中进行。
优选的，所述芳香胺与烯基醚的摩尔比为1:(2～4)。
优选的，所述催化剂与芳香胺的摩尔比为(0.05～0.2):1。
优选的，所述氧化剂与芳香胺的摩尔比为(1～6):1。
优选的，所述反应完成后进行后续处理(分离纯化)：将反应完后的产物进行萃取，浓缩，柱层析提纯。
进一步优选的，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(50～500):1。
本发明的合成方法的反应方程式：
本发明的原理是空气氛围中以钯为催化剂，以芳香胺和烯基醚为原料，通过钯催化的胺化氧化反应“一步”法合成系列α-取代-α-氨基酸酯类化合物。本发明的方法中所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的应用价值。
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明成功合成α-取代-α-氨基酸酯类化合物，本发明的方法原料价格低廉、容易得到，操作安全简单，官能团容忍性强，底物普适性范围广，反应条件温和，产率高。
附图说明
图1是实施例15所得产物氢谱图；
图2是实施例15所得产物碳谱图；
图3是实施例16所得产物氢谱图；
图4是实施例16所得产物碳谱图；
图5是实施例17所得产物氢谱图；
图6是实施例17所得产物碳谱图；
图7是实施例18所得产物氢谱图；
图8是实施例18所得产物碳谱图；
图9是实施例19所得产物氢谱图；
图10是实施例19所得产物碳谱图；
图11是实施例20所得产物氢谱图；
图12是实施例20所得产物碳谱图；
图13是实施例21所得产物氢谱图；
图14是实施例21所得产物碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地描述，但本发明的实施方式和保护范围不限于此。反应官能团容忍性强是指对易于转化的基团如卤素，氯、溴均能保留；对含氮、含硫、含氧的杂环也能适用；对于含有烯烃的取代基，烯基也能保留而未被氧化或转化。
实施例1
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)二氯化钯、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]PF6，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率19％。
实施例2
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]PF6，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率28％。
实施例3
空气氛围中，在15mL试管中加入10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)乙酸钯、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]PF6，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率28％。
实施例4
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL DMF，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率9％。
实施例5
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率38％。
实施例6
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率46％。
实施例7
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)4,4-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率44％。
实施例8
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率75％。
实施例9
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL DMF，0.2mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率40％。
实施例10
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.1mmol双氧水，0.1mmol苯醌在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率49％。
实施例11
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.3mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率86％。
实施例12
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.3mmol双氧水，在50℃下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率67％。
实施例13
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.3mmol双氧水，在120℃下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率31％。
实施例14
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.3mmol双氧水，在室温下搅拌反应24小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率87％。
实施例15
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲氧基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.30mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.3mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为100:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率91％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图1(氢-谱图)和图2(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t，J＝7.6Hz,2H),6.70(t,J＝7.2Hz,1H)，6.64(d,J＝7.6Hz,2H)，4.18(q,J＝7.2Hz,2H)，4.00(s，2H),3.46(q,J＝7.2Hz,2H)，1.25(t,J＝7.0Hz,3H)，1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,147.8,129.2,116.8,112.0,60.8,52.3,46.0,14.2,12.4ppm.
IR(KBr):3554,3304,3073,2976,1747,1605,1508,1192,1027,751cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C11H15NO2+Na]+:216.0995，found 216.0996.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例16
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲基-2,2-联吡啶、0.10mmol 4-溴-N-甲基苯胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.4mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为200:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率50％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图3(氢-谱图)和图4(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H)，4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,2H),3.03(s,3H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,147.9,131.8,113.9,109.3,61.0,54.4,39.6,14.2ppm.
IR(KBr):3366,2950,1738,1493,1199,805cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C11H14NO2Br+Na]+:294.0100，found 294.0104.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例17
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲基-2,2-联吡啶、0.10mmol二苄胺、0.20mmol乙烯基***，1mL[Bmim]BF4，0.4mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为500:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率72％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图5(氢-谱图)和图6(碳-谱图)所示)：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.0Hz,4H),7.30(t,J＝7.5Hz,4H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,4H),3.27(s,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.3,139.0,128.8,128.2,127.0,60.1,57.7,53.5,14.2ppm.
IR(KBr):2843,1724,1466,1190,723cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C18H21NO2+H]+:284.1645，found 284.1650.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例18
空气氛围中，在15mL试管中加入10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)乙酸钯、10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)5,5-二甲基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基苯基醚，1mL[Bmim]BF4，0.4mmol双氧水，在室温下搅拌反应16小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为50:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率52％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图7(氢-谱图)和图8(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.9Hz,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.83-6.68(m,3H),4.26(s,2H),3.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝5.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,150.5,147.6,129.4,129.4,125.9,121.3,117.2,112.2,52.6,46.2,29.7,12.6ppm.
IR(KBr):3371,2975,1751,1487,1146,738cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C16H17NO2+Na]+:278.1151，found 278.1150.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例19
空气氛围中，在15mL试管中加入5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)乙酸钯、5％(N-乙基苯胺摩尔用量的5％)5,5-二甲基-2,2-联吡啶、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol乙烯基烯丙基醚，1mL[Bmim]BF4，0.4mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为500:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率56％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图9(氢-谱图)和图10(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝7.4Hz,2H),6.71(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),5.90(ddt,J＝16.7,11.2,5.7Hz,1H),5.26(dd,J＝26.1,13.8Hz,2H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(s,2H),3.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,147.7,131.8,129.2,118.5,116.9,112.1,65.5,52.2,46.0,12.4ppm.
IR(KBr):2948,1743,1600,1501,1368,1179,981,747cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C13H17NO2+Na]+:242.1151,found 242.1156.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例20
空气氛围中，在15mL试管中加入10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)乙酸钯、10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)4,5-二氮芴-9-酮、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol丙烯基乙基醚，1mL[Bmim]BF4，0.6mmol双氧水，在室温下搅拌反应12小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为200:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率86％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图11(氢-谱图)和图12(碳-谱图)所示)：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.9Hz,2H),6.80(dd,J＝8.0Hz,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,1H),4.22(dd,J＝3.8,2H),3.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝6.1Hz,3H),1.27(t,J＝5.7Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.7,148.1,129.1,117.2,113.6,60.7,57.1 41.5,15.9,14.4,14.1ppm.
IR(KBr):2973,1732,1598,1500,1190,750cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C13H19NO2+H]+:222.1489,found 222.1493.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
实施例21
空气氛围中，在15mL试管中加入10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)乙酸钯、10％(N-乙基苯胺摩尔用量的10％)4,5-二氮芴-9-酮、0.10mmol N-乙基苯胺、0.20mmol苯乙烯基乙基醚，1mL[Bmim]BF4，0.6mmol双氧水，在室温下搅拌反应20小时后停止搅拌，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过薄层层析分离纯化，得到目标产物，所用的薄层层析展开剂为体积比为400:1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率51％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图13(氢-谱图)和图14(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝4.9Hz,5H),7.25(t,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),5.52(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.33(d,J＝7.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.0,148.5,136.1,129.2,128.9,128.5,128.1,118.2,114.5,66.3,61.1,42.5,14.2,13.4ppm.
IR(KBr):2955,1735,1592,1493,1173,748cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calculated for[C18H21NO2+H]+:284.1640,found 284.1645.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种α-取代-α-氨基酸酯类化合物，其特征在于，其结构式为：
其中，R1为氢、甲基、乙基、戊基、烯丙基、苄基；
R2为苯、邻甲基苯、间甲基苯、对甲基苯、4-氟苯、4-氯苯、4-溴苯、4-叔丁基苯、4-甲氧基苯、4-三氟甲基苯、2,4-二氯苯、均三甲苯、萘、苄基、苯并七元环；
R3为甲基、乙基、苯基、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基；
R4为甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己烷、羟乙基、2-氯乙基、苯基、苄基、烯丙基、噻吩甲基。
2.权利要求1所述的α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在溶剂中，将芳香胺、烯基醚在钯催化剂、配体和氧化剂的作用下进行反应，获得α-取代-α-氨基酸酯类化合物；
所述芳香胺为
烯基醚为
其中，R1为氢、甲基、乙基、戊基、烯丙基、苄基；
R2为苯、邻甲基苯、间甲基苯、对甲基苯、4-氟苯、4-氯苯、4-溴苯、4-叔丁基苯、4-甲氧基苯、4-三氟甲基苯、2,4-二氯苯、均三甲苯、萘、苄基、苯并七元环；
R3为甲基、乙基、苯基、2,4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基；
R4为甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环己烷、羟乙基、2-氯乙基、苯基、苄基、烯丙基、噻吩甲基。
3.根据权利要求2所述α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，
所述钯催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯或醋酸钯；
所述配体为2,2-联吡啶、4,4-二甲氧基-2,2-联吡啶、4,4-二甲基-2,2-联吡啶、6,6-二甲基-2,2-联吡啶、菲罗啉、5,5-二甲基-2,2-联吡啶或4,5-二氮芴-9-酮；
所述氧化剂为苯醌、邻四氯苯醌、萘醌、醋酸碘苯、二氧化锰、高碘酸钠、过氧化苯甲酰中的一种。
4.根据权利要求2所述α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂或离子液体。
5.根据权利要求4所述α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为聚乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；所述离子液体为咪唑型离子液体。
6.根据权利要求5所述合成α-取代-α-氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述咪唑型离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑型离子液体。
7.根据权利要求6所述α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述1-丁基-3-甲基咪唑型离子液体为1-丁基基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐中一种或多种。
8.根据权利要求2所述α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，
所述反应在空气氛围中进行；
所述反应的温度为0～120℃，反应的时间为8～24h；
所述芳香胺和烯基醚的摩尔比为1:(2～4)；
所述钯催化剂与芳香胺的摩尔比为(0.05～0.2):1；
所述氧化剂与芳香胺的摩尔比为(1～6):1。
9.根据权利要求8所述合成α-取代-α-氨基酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述反应的温度为20～35℃。
10.根据权利要求2所述α-取代-α-氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应完成后进行后续处理：将反应完后的产物进行萃取，浓缩，柱层析提纯。
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