CN113845504A - 一种槲皮万寿菊素的酯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种槲皮万寿菊素的酯化方法。所述酯化反应以槲皮万寿菊素为起始原料，经选择性羟基保护反应、酰化反应、选择性羟基脱保护反应制得3‑酯基槲皮万寿菊素；其中，所述选择性羟基保护反应所采用的羟基保护剂为二氯二苯甲烷。本发明方法能够定点在槲皮万寿菊素的3位羟基引入酯键，具有选择性高，目标产物收率高的优点。本发明方法操作简单，成本低，适用于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种槲皮万寿菊素的酯 化方法。
背景技术
槲皮万寿菊素是万寿菊提取物的主要成分之一，属黄酮醇类化合 物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒以及调节脂质代谢等 重要的生物活性，同时还具有无毒、无害、无残留以及抗耐药性等优 点，是一种理想的动物饲料添加剂。然而由于槲皮万寿菊素的多羟基 结构，使得槲皮万寿菊素的脂溶性差，这限制了其在油脂和饲料中作 为抗氧化剂的使用效果，难以达到有效的抗氧化浓度阈值。另外较低 的脂溶性还导致了槲皮万寿菊素分子不易透过细胞膜脂双层，使得其 生物利用度较低，难以到达靶点而大大降低其应有的活性。
因此，对槲皮万寿菊素的改性方法进行研究以增强其脂溶性，同 时保留其抗氧化能力，对于开发出新型抗氧化剂产品，扩大其在饲料 中的使用范围有着重要的意义。
发明内容
本发明探究并提供了一种槲皮万寿菊素的酯化方法，通过选择性 羟基保护后，3位羟基氧酰化成酯键，再选择性脱去羟基保护基，可 以定位引入酯键，目标酯化产物收率高。
本发明提供了一种槲皮万寿菊素的酯化方法，以槲皮万寿菊素为 起始原料，经选择性羟基保护反应、酰化反应、选择性羟基脱保护反 应制得3-酯基槲皮万寿菊素；其中，所述选择性羟基保护反应在无溶 剂下进行，且采用二氯二苯甲烷作为羟基保护剂。
本发明经过大量研究意外发现，在无溶剂存在的条件下，上述羟 基保护剂可以选择性地与槲皮万寿菊素的3’,4’位羟基以及6,7位羟基 进行反应，进而使3’,4’以及6,7位羟基得到保护，具有选择性高的优点， 从而有利于提高目标酯化产物的收率。
具体的，上述方法包括如下步骤：
1)以槲皮万寿菊素为起始原料，通过选择性羟基保护反应得到 式(II)所示化合物；
2)使得式(II)所示化合物进行酰化反应得到式(III)所示化合物；
式(III)中，R为取代或未取代的C2-C22的直链或支链酰基；
3)使得式(III)所示化合物进行选择性羟基脱保护反应得到式(I) 所示化合物；
式(I)中，R与式(III)中R的定义相同。
上述方法中，所述选择性羟基保护反应的温度为80-100℃。本发 明进一步发现，在上述反应温度下，可进一步提高槲皮万寿菊素与二 氯二苯甲烷的反应选择性，以有利于提高式(III)所示化合物的收率， 进而有利于提高目标酯化产物的收率。
作为优选，步骤1)中，所述选择性羟基保护反应为：槲皮万寿 菊素与羟基保护剂反应得到式(II)所示化合物；
槲皮万寿菊素与羟基保护剂的摩尔比为1：(2-100)。
上述方法步骤2)中，所述酰化反应为：在缚酸剂的作用下，式 (II)所示化合物与酰化剂RX反应得到式(III)所示化合物；其中，R的 定义同上述式(III)中R的定义，X为卤素；所述缚酸剂选自三乙胺、 吡啶、DMAP、碳酸氢钠中的一种或多种，优选为三乙胺；
式(II)所示化合物、缚酸剂和酰化剂的摩尔比为1：(1-50)：(1-50)， 优选为1:1.5:1.5。
所述酰化反应的温度为0-40℃。
所述酰化反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自二氯甲 烷、DMF、THT、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选为二 氯甲烷。
上述方法步骤3)中，所述选择性羟基脱保护反应为：式(III)所 示化合物与羟基脱保护剂反应得到式(I)所示化合物；
式(III)所示化合物与羟基脱保护剂的摩尔比为1：(5-100)；所述 羟基脱保护剂选自三氟乙酸、冰乙酸、甲酸中的一种或多种，优选为 三氟乙酸。
所述选择性羟基脱保护反应的温度为0-40℃。
所述选择性羟基脱保护反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶 剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、 水中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
所述羟基脱保护剂与所述有机溶剂的体积比为(0.1-10)：1，优 选为(1-2)：1。
基于上述方案，本发明的有益效果如下：
本发明方法能够定点在槲皮万寿菊素的3位羟基引入酯键，具有 选择性高，目标产物收率高的优点。本发明方法操作简单，成本低， 适用于工业化生产应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述 的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生 产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
在10ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二氯二苯甲烷 (3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器 上，加热至90℃，搅拌反应12h，冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调 成中性，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含3’,4’,6,7-二苯甲烷保护 槲皮万寿菊素的红色油状粗品5g，收率85％，纯度34.51％。
在150ml三口瓶中将上述粗品溶解在二氯甲烷(75mL)中，依次滴 加三乙胺(0.625mL)和棕榈酰氯(1.37mL)，在25℃条件下搅拌反应0.5h， 待反应结束后加入水(50ml)，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液中 加入甲醇(100ml)，浓缩除去二氯甲烷，产品析出进行过滤后滤饼再 用甲醇(30ml)进行洗涤、滤饼进行真空干燥后得到3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素2.5g，收率90％，纯度85％。
将上述3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素加入 二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(25mL)脱保护处理，在25℃条件下搅拌 反应4h，反应结束后将体系中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液至不 再产生气泡后，用50ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸 钠进行，干燥浓缩，经柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝15:5:1) 分离得到3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素1.24g，收率91.08％，纯度98％， 总收率为69.68％。
结构鉴定：
1HNMR(DMSO-d6):δ12.04(s,1H),10.68(br,1H),9.84(br,1H), 9.50(br,1H),8.90(br,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3, 2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(s,1H),2.62(t,J＝7.4,2H), 1.62(m,2H),1.22(m,24H),0.83(m,3H)。
13CNMR(DMSO-d6):175.059,170.612,155.738,153.922,149.095, 149.051,146.397,145.457,129.387,129.168,120.368,119.886,115.854, 114.957,103.787,93.908,33.142,31.312,29.073,29.044,28.950, 28.862,28.738,28.643,28.293,24.327,22.118,13.959ppm。
质谱显示主成分的去氢分子离子峰555.28。
实施例2
在10ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二氯二苯甲烷 (3.28mL)，加入磁子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加 热至90℃，搅拌反应18h，冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性， 用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿 菊素的红色油状粗品4.5g，收率85％，纯度38.34％。
在150ml三口瓶中将上述粗品溶解在二氯甲烷(75mL)中，依次滴 加三乙胺(0.625mL)和棕榈酰氯(1.37mL)，在25℃条件下搅拌反应0.5h， 待反应结束后加入50ml水，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液中 加入甲醇(100ml)，浓缩除去二氯甲烷，产品析出进行过滤后滤饼再 用甲醇(30ml)进行洗涤、滤饼进行真空干燥后得到3-棕榈酸酯基 -3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素2.5g，收率90％，纯度85％。
将上述3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素加入 二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(50mL)脱保护处理，在25℃条件下搅拌 反应3h，反应结束后将体系中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液至不 再产生气泡后，用50ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸 钠进行，干燥浓缩，经柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝15:5:1) 分离得到3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素1.28g，收率94.02％，纯度98％， 总收率为71.93％。
实施例3
在10ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二氯二苯甲烷 (2.39mL)，加入磁子后将反应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加 热至90℃，搅拌反应24h，冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性， 用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后得到含3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿 菊素的红色油状粗品3.5g，收率82％，纯度47.56％。
在150ml三口瓶中将上述粗品溶解在二氯甲烷(75mL)中，依次滴 加三乙胺(0.625mL)和棕榈酰氯(1.37mL)，在25℃条件下搅拌反应0.5h， 待反应结束后加入50ml水，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液中 加入甲醇(100ml)，浓缩除去二氯甲烷，产品析出进行过滤后滤饼再 用甲醇(30ml)进行洗涤、滤饼进行真空干燥后得到3-棕榈酸酯基 -3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素2.4g，收率90％，纯度88.54％。
将上述3-棕榈酸酯基-3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素加入 二氯甲烷(25mL)和三氟乙酸(25mL)脱保护处理，在25℃条件下搅拌 反应4h，反应结束后将体系中加入过量的饱和碳酸氢钠水溶液至不 再产生气泡后，用50ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸 钠进行，干燥浓缩，经柱层析(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝15:5:1) 分离得到3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素1.2g，收率91.08％，纯度98％， 总收率为67.21％。
对比例1
将槲皮万寿菊素(1g)加入丙酮叉(10mL)，再加入对甲苯磺酸 (100mg)，25℃条件下搅拌反应0.5h，薄层层析(TLC)点板，无明 显产物生成；60℃条件下搅拌反应过夜，TLC点板，反应副产物较多、 产物点不明显，说明丙酮叉作为羟基保护剂的选择性较差。
对比例2
将槲皮万寿菊素(3.2g)加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50ml) 进行溶解后加入氯甲酸苄酯(CBZ)(5.1g)，再加入吡啶(2.4g)、DMAP (0.12g)，25℃条件下搅拌反应3h，TLC点板，监控反应存在较多的 点，通过质谱检测同时存在上1/2/3/4个CBZ基团的产物，体系杂乱， 选择性差。
对比例3
将槲皮万寿菊素(48mg)加入DMF(2ml)进行溶解后加入加入丙 酸酐(87ul)，最后加入三乙胺(94ul)，25℃反应2h，TLC点板，并 通过质谱检测，通过质谱分析，质谱信号较乱，其中丙酸酐反应体系 中取代3个羟基的产物较多，取代2个羟基的产物较少，体系进行萃 取旋干后，加入乙酸乙酯(2ml)、棕榈酰氯(67.5ug)、三乙胺(30ug) 进行酯化反应，反应体系较杂，TLC点板，监控反应存在较多的点， 并进行脱保护，找到槲皮万寿菊素原料信号，未找到酯化后产品信号。 说明丙酸酐选择性较差，因丙酸酐成酯后酯键与酰氯成酯的酯键性质 接近，水解掉丙酸酐保护基会导致棕榈酰氯的酯键水解，丙酸酐上保 护不可行。
对比例4
在25ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和DMF(10ml)进 行溶解，最后加入二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应 瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应12h，通 过薄层进行监控，反应体系大部分为槲皮万寿菊素，继续反应12h后 冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液调成中性，用乙酸乙酯萃取，干燥浓 缩后得到含槲皮万寿菊素和3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素的 粗品5g，进行硅胶纯化，流动性为乙酸乙酯：石油醚＝1:10，得到 3’,4’,6,7-二苯甲烷保护槲皮万寿菊素53.4mg，纯度95％，收率为2.5％。
对比例5
在25ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和二苯醚(10ml) 进行溶解，最后加入二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反 应瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至90℃，搅拌反应12h， 通过薄层进行监控，反应体系中为槲皮万寿菊素，无产物生成。继续 升温至180℃，搅拌反应12h，通过薄层进行监控，反应副产物较多， 产物点不明显。
对比例6
在25ml玻璃反应瓶中加入槲皮万寿菊素(1g)和甲苯(10ml)进 行溶解，最后加入二氯二苯甲烷(3.94mL)，加入磁力搅拌子后将反应 瓶放置小型模块加热磁力搅拌器上，加热至110℃，搅拌反应12h， 通过薄层进行监控，反应体系中主要为槲皮万寿菊素，产物点不明显。
测试例
脂溶性测定：
20℃下，槲皮万寿菊和3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素在大豆油中溶 解度分别为10μg/ml和500μg/ml，与槲皮万寿菊相比，3-棕榈酸酯槲 皮万寿菊素的脂溶性提高了50倍。
DPPH自由基清除能力测定：
用无水乙醇配置2×10-4mol/L的DPPH溶液，配置3-棕榈酸酯基 槲皮万寿菊素样品溶液，取DPPH溶液和样品溶液2ml，30℃避光反 应30min后在519nm测试吸光度，并计算半数清除率，其中对其进 行自由基DPPH清除能力测定，叔丁基对苯二酚(TBHQ)和槲皮万 寿菊素做阳性对照，其中3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素的IC50值为 18.74μmol/ml；TBHQ的IC50值为34.53μmol/ml；槲皮万寿菊素的IC50值为17.57μmol/ml，结果表明：3-棕榈酸酯基槲皮万寿菊素具有较优 异的自由基清除能力。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而 非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领 域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技 术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修 改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方 案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种槲皮万寿菊素的酯化方法，其特征在于，以槲皮万寿菊素为起始原料，经选择性羟基保护反应、酰化反应、选择性羟基脱保护反应制得3-酯基槲皮万寿菊素；其中，所述选择性羟基保护反应在无溶剂下进行，且采用二氯二苯甲烷作为羟基保护剂。
2.根据权利要求1所述的酯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以槲皮万寿菊素为起始原料，通过选择性羟基保护反应得到式(II)所示化合物；
2)使得式(II)所示化合物进行酰化反应得到式(III)所示化合物；
式(III)中，R为取代或未取代的C2-C22的直链或支链酰基；
3)使得式(III)所示化合物进行选择性羟基脱保护反应得到式(I)所示化合物；
式(I)中，R与式(III)中R的定义相同。
3.根据权利要求1或2所述的酯化方法，其特征在于，所述选择性羟基保护反应的温度为80-100℃。
4.根据权利要求3所述的酯化方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述选择性羟基保护反应为：将槲皮万寿菊素与羟基保护剂在无溶剂下进行混合，反应得到式(II)所示化合物；
槲皮万寿菊素与羟基保护剂的摩尔比为1：(2-100)。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的酯化方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述酰化反应为：在缚酸剂的作用下，式(II)所示化合物与酰化剂RX反应得到式(III)所示化合物；其中，R的定义同权利要求2中式(III)中R的定义，X为卤素；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸氢钠中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的酯化方法，其特征在于，式(II)所示化合物、缚酸剂和酰化剂的摩尔比为1：(1-50)：(1-50)；
和/或，所述酰化反应的温度为0-40℃。
7.根据权利要求5或6所述的酯化方法，其特征在于，所述酰化反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、DMF、THT、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的一种或多种。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的酯化方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述选择性羟基脱保护反应为：式(III)所示化合物与羟基脱保护剂反应得到式(I)所示化合物；
式(III)所示化合物与羟基脱保护剂的摩尔比为1：(5-100)；所述羟基脱保护剂选自三氟乙酸、冰乙酸、甲酸中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的酯化方法，其特征在于，所述选择性羟基脱保护反应的温度为0-40℃。
10.根据权利要求8或9所述的酯化方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、水中的一种或多种；
所述羟基脱保护剂与所述有机溶剂的体积比为(0.1-10)：1。
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