CN103059076A - 一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法 - Google Patents

一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，属于药物生产领域，该方法包括：L-岩藻糖经过羟基保护和溴代两步反应得到1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖；将1-溴-2,3,4-三乙酰-L-岩藻糖与乙硫醇反应得到乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷；将乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷与2-氯-4-硝基苯酚反应得到2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷；将2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷脱保护基得到2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷。该方法得到的产物中α构型产物比例高，具有很好的工业化生产前景。

Description

一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法。
背景技术
2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷是诊断试剂的一种重要原料。目前该产品市场用量较大，单价很高。由于合成上有较大难度，国内市场主要以进口为主。
最早报道该化合物合成的文献是1994年发表的一篇日文专利（JP 06-179690）。作者（Koichi）用到的合成方法经过我们的实验验证，发现该路线很难重复、产品中有较多β-异构体。所得产品不能正常使用于公司自产试剂盒中。2004年，中科院生态环境研究中心杜宇国等人又报道了一种从乙基-1-巯-β-L-岩藻糖苷为起始原料的合成路线。我们重复该路线能够得到满足纯度要求的产品。但是该条路线所采用的起始原料价格昂贵，用到的保护基价格也不便宜，收率很低，成本上不能接受。因此需要有一种更加实用的制备方法出现。
发明内容
本发明提供了一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的新方法。该方法所用的起始原料价格更为低廉，反应产物中α构型产物比例更高，选择性更好。实验结果重现性好，适用于工业化生产。
本发明提供的制备方法的反应路线如下：
Figure BDA0000259598081
本发明提供的制备方法包括以下步骤：
步骤一、以L-岩藻糖为起始原料，经过羟基保护和溴代两步反应，制备得到1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖；
步骤二、将1-溴-2,3,4-三乙酰-L-岩藻糖与乙硫醇反应，制备得到乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷；
步骤三、将乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷与2-氯-4-硝基苯酚反应，制备得到2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷；
步骤四、将2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷脱保护基，制备得到2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷。
其中，
步骤一中的羟基保护反应在酸性条件下进行，其中所述酸选自乙酸、高氯酸、甲酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种，优选高氯酸，所用保护基试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸中的任意一种，优选乙酸酐，反应温度为0℃-100℃，优选30℃-70℃。溴代反应的溶剂选自乙酸、丙酸和丁酸中的任意一种，优选乙酸，溴代试剂选自溴化氢和液溴中的任意一种，优选溴化氢，当溶剂为乙酸，溴代试剂为溴化氢的时候，溴化氢在乙酸中的浓度为20-50%，优选30%，反应温度为0℃-50℃，优选室温。
步骤二的反应在碱性条件下进行，所述碱选自无机碱或有机碱，其中无机碱选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的任意一种，有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶和DBU中的任意一种，反应温度为0℃-50℃，优选0℃。
步骤三的反应在有催化剂存在的条件下进行，其中催化剂由三氟甲磺酸银、碳酸银和4A分子筛组成，三者的重量比为0.1-10:1-50：1-50，优选1-10:20-50:20-50，更优选1:30-50:30-50，最优选1:42:30；反应温度为0℃-50℃。
步骤四的反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种，碱性条件优选pH≈9。
本发明提供的制备方法选用的起始原料L-岩藻糖价格较低；各步反应的中间体的后处理方法简单；最终产物基本上为α构型糖苷，其副产品β构型糖苷很少，因此，该制备方法具有很好的工业化生产的前景。
具体实施方式
一、实验材料：
1、试剂类：L-岩藻糖（sigma公司）、乙酸酐（国药集团）、高氯酸（国药集团）、二氯甲烷（国药集团）、30%溴化氢醋酸（山东潍坊希乐伯尔雅）、氢化钠（国药集团）、三氟甲磺酸银（国药集团）、碳酸银（国药集团）、4A分子筛（国药集团）、甲醇钠（国药集团）、甲醇（国药集团）、氯仿（国药集团）。
2、仪器设备类：电动搅拌器、三口瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、循环水式真空泵、旋转蒸发仪、安捷伦液质联用仪、三色紫外分析仪、Bruker核磁共振仪（400M）、磁力搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、层析柱。
二、实验方法和数据
实施例1：1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖的合成：
将30ml乙酸酐加入到100ml三口瓶中，开启电动搅拌器，将50mgL-岩藻糖加入到三口瓶，不全溶，开启水浴加热至温度计示数为40℃，用1ml注射器缓慢加入0.18g高氯酸，反应液马上变澄清，温度计示数上升，立即撤去热水浴，保持温度计示数40℃左右，上下不超过2℃，缓慢加入7.5gL-岩藻糖，用时约40分钟，自然冷却至室温，将30ml30%的溴化氢醋酸溶液加入到上述三口瓶中，继续搅拌1.5小时，TLC检测反应完毕，倾入70ml二氯甲烷中，用冰水洗涤两次（30ml×2），再用5%碳酸氢钠洗涤两次（50ml×2），分出有机相，干燥，蒸干，得黄色糖浆15.96g，用乙醇重结晶，得13.49g类白色固体，收率83%。
LC-MS：【M】（正电离）=352、354。
实施例2：1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖的合成：
将30ml乙酸加入到100ml三口瓶中，开启电动搅拌器，将50mgL-岩藻糖加入到三口瓶，开启水浴加热至温度计示数为40℃，用1ml注射器缓慢加入0.5g硫酸，保持温度计示数70℃左右，缓慢加入7.5gL-岩藻糖，用时约40分钟，自然冷却至室温，将30ml30%的溴化氢醋酸溶液加入到上述三口瓶中，继续搅拌1.5小时，TLC检测反应完毕，倾入70ml二氯甲烷中，用冰水洗涤两次（30ml×2），再用5%碳酸氢钠洗涤两次（50ml×2），分出有机相，干燥，蒸干，得黄色糖浆16.53g，用乙醇重结晶，得13.9g类白色固体，收率85.5%。
LC-MS：【M】（正电离）=352、354。
实施例3：1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖的合成：
将30ml乙酸酐加入到100ml三口瓶中，开启电动搅拌器，将50mgL-岩藻糖加入到三口瓶，开启水浴加热至温度计示数为40℃，用1ml注射器缓慢加入2.5g对甲苯磺酸，撤去热水浴，保持温度计示数40℃左右，缓慢加入7.5gL-岩藻糖，用时约40分钟，自然冷却至室温，将30ml30%的溴化氢丙酸溶液加入到上述三口瓶中，继续搅拌2.0小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，倾入70ml二氯甲烷中，用冰水洗涤两次（30ml×2），再用5%碳酸氢钠洗涤两次（50ml×2），分出有机相，干燥，蒸干，得黄色糖浆14.86g，用乙醇重结晶，得12.6g类白色固体，收率77%。
LC-MS：【M】（正电离）=352、354。
实施例4：乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷的合成：
将20ml***加入到100ml三口瓶中，冰盐浴降温至0℃。加入0.45g氢化钠，形成灰色浆状物，维持0℃，用注射器缓慢加入1.6ml乙硫醇，搅拌0.5小时，体系变成白色浆状物，将2.64g 1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖溶解在10ml***中，经过恒压滴液漏斗缓慢加入三口瓶中，移除冰盐浴，自然升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，硅藻土过滤，***洗涤硅藻土，***相旋干得2.87g糖浆，柱层析，得1.77g浅黄色油状物，有臭味，收率71%。
LC-MS：【M+1】（正电离）=335。
实施例5：乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷的合成：
将20ml***加入到100ml三口瓶中，冰盐浴降温至0℃。加入1.67g叔丁醇钾，维持0℃，用注射器缓慢加入1.6ml乙硫醇，搅拌0.5小时，体系变成白色浆状物，将2.64g 1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖溶解在10ml***中，经过恒压滴液漏斗缓慢加入三口瓶中，移除冰盐浴，自然升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，硅藻土过滤，***洗涤硅藻土，***相旋干得2.95g糖浆，柱层析，得1.78g浅黄色油状物。有臭味。收率71.4%。
LC-MS：【M+1】（正电离）=335。
实施例6：乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷的合成：
将20ml***加入到100ml三口瓶中，冰盐浴降温至0℃。加入2.1g 2,2,6,6-四甲基哌啶，维持0℃，用注射器缓慢加入1.6ml乙硫醇，搅拌0.5小时，将2.64g 1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖溶解在10ml***中，经过恒压滴液漏斗缓慢加入三口瓶中，移除冰盐浴，自然升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，硅藻土过滤，***洗涤硅藻土，***相旋干得2.75g糖浆，柱层析，得1.65g浅黄色油状物，有臭味，收率66%。
LC-MS：【M+1】（正电离）=335。
实施例7：2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷的合成：
100ml三口瓶做避光处理，氮气保护，置于0℃冰盐浴下。加入0.13g三氟甲磺酸银，5.51g碳酸银，4.0g磨碎的4A分子筛，0.87g 2-氯-4-硝基苯酚，用注射器加入30ml干燥的二氯甲烷，开启搅拌，0.5小时后温度计示数0℃，将1.67g乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷溶于20ml干燥的二氯甲烷中，经恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶，保持温度在0℃左右，滴加完毕，移除冰盐浴，自然升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应完毕，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤硅藻土，二氯甲烷相旋干，得3.37g黄色糖浆，柱层析，得1.43g浅黄色糖浆，收率64%。
LC-MS：【M+23】（正电离）=468。
实施例8：2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷的合成：
100ml三口瓶做避光处理，氮气保护，置于0℃冰盐浴下。加入0.04g三氟甲磺酸银，6.55g碳酸银，6.70g磨碎的4A分子筛，0.87g 2-氯-4-硝基苯酚，用注射器加入50ml干燥的二氯甲烷，开启搅拌，0.5小时后温度计示数0℃，将1.67g乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷溶于20ml干燥的二氯甲烷中，经恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶，保持温度在0℃左右，滴加完毕，移除冰盐浴，自然升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应完毕，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤硅藻土，二氯甲烷相旋干，得3.01g黄色糖浆，柱层析，得1.21g浅黄色糖浆，收率54%。
LC-MS：【M+23】（正电离）=468。
实施例9：2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷的合成：
100ml三口瓶做避光处理，氮气保护，置于0℃冰盐浴下。加入0.3g三氟甲磺酸银，9.80g碳酸银，9.0g磨碎的4A分子筛，1.64g 2-氯-4-硝基苯酚，用注射器加入90ml干燥的二氯甲烷，开启搅拌，0.5小时后温度计示数0℃，将3.35g乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷溶于20ml干燥的二氯甲烷中，经恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶，保持温度在0℃左右，滴加完毕，移除冰盐浴，自然升至室温，搅拌过夜。TLC检测反应完毕，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤硅藻土，二氯甲烷相旋干，得6.20g黄色糖浆，柱层析，得2.55g浅黄色糖浆，收率约为57.2%。
LC-MS：【M+23】（正电离）=468。
实施例10：2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的合成：
向100ml三口瓶中加入1.43g（3.2mmol）2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷，加入20ml体积比1:1的三氯甲烷/甲醇，全溶，加入约30mg甲醇钠，至pH=9，室温搅拌3小时，析出大量浅黄色粉末，过滤，滤饼烘干，用甲醇重结晶，得0.84g白色固体，收率82%。
熔点：156-157℃。LC-MS：【M+23】（正电离）=342。
HNMR：H-1 J=2.0Hz（α-构型的偶合常数特征）。
实施例11：2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的合成：
向100ml三口瓶中加入1.43g（3.2mmol）2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷，加入20ml体积比1:1:0.1的三氯甲烷/甲醇/水，全溶，加入约70mg氢氧化钠，室温搅拌3小时，析出大量浅黄色粉末，过滤，滤饼烘干，用甲醇重结晶，得0.80g白色固体，收率78%。

Claims (10)

1.一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于包括下列步骤:
步骤一：以L-岩藻糖为起始原料，经过羟基保护和溴代两步反应，制备得到1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖;
步骤二：将1-溴-2,3,4-三乙酰-L-岩藻糖与乙硫醇反应，制备得到乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷;
步骤三：将乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷与2-氯-4-硝基苯酚反应，制备得到2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷;
步骤四：将2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷脱保护基，制备得到2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷。
2.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，步骤一中的羟基保护反应在酸性条件下进行，所用保护基试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸中的任意一种，反应温度为0℃-100℃。
3.根据权利要求2所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，其中所述酸选自乙酸、高氯酸、甲酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种，优选高氯酸，所用保护基试剂选自乙酸酐，反应温度为30℃-70℃。
4.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，溴代反应的溶剂选自乙酸、丙酸和丁酸中的任意一种，溴代试剂选自溴化氢和液溴中的任意一种，反应温度为0℃-50℃。
5.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，步骤二的反应在碱性条件下进行。
6.根据权利要求5所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，所述碱选自无机碱或有机碱，其中无机碱选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的任意一种，有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶和DBU中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，步骤三的反应在有催化剂存在的条件下进行，其中催化剂由三氟甲磺酸银、碳酸银和4A分子筛组成，三者的重量比为0.1-10:1-50：1-50。
8.根据权利要求7所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，催化剂中三氟甲磺酸银、碳酸银和4A分子筛的重量比为1:30-50:30-50。
9.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，步骤四的反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法，其特征在于，碱性条件优选pH≈9。
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