CN103059076A - 一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法 - Google Patents
一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,属于药物生产领域,该方法包括:L-岩藻糖经过羟基保护和溴代两步反应得到1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖;将1-溴-2,3,4-三乙酰-L-岩藻糖与乙硫醇反应得到乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷;将乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷与2-氯-4-硝基苯酚反应得到2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷;将2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷脱保护基得到2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷。该方法得到的产物中α构型产物比例高,具有很好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法。
背景技术
2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷是诊断试剂的一种重要原料。目前该产品市场用量较大,单价很高。由于合成上有较大难度,国内市场主要以进口为主。
最早报道该化合物合成的文献是1994年发表的一篇日文专利(JP 06-179690)。作者(Koichi)用到的合成方法经过我们的实验验证,发现该路线很难重复、产品中有较多β-异构体。所得产品不能正常使用于公司自产试剂盒中。2004年,中科院生态环境研究中心杜宇国等人又报道了一种从乙基-1-巯-β-L-岩藻糖苷为起始原料的合成路线。我们重复该路线能够得到满足纯度要求的产品。但是该条路线所采用的起始原料价格昂贵,用到的保护基价格也不便宜,收率很低,成本上不能接受。因此需要有一种更加实用的制备方法出现。
发明内容
本发明提供了一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的新方法。该方法所用的起始原料价格更为低廉,反应产物中α构型产物比例更高,选择性更好。实验结果重现性好,适用于工业化生产。
本发明提供的制备方法的反应路线如下:
本发明提供的制备方法包括以下步骤:
步骤一、以L-岩藻糖为起始原料,经过羟基保护和溴代两步反应,制备得到1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖;
步骤二、将1-溴-2,3,4-三乙酰-L-岩藻糖与乙硫醇反应,制备得到乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷;
步骤三、将乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷与2-氯-4-硝基苯酚反应,制备得到2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷;
步骤四、将2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷脱保护基,制备得到2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷。
其中,
步骤一中的羟基保护反应在酸性条件下进行,其中所述酸选自乙酸、高氯酸、甲酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种,优选高氯酸,所用保护基试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸中的任意一种,优选乙酸酐,反应温度为0℃-100℃,优选30℃-70℃。溴代反应的溶剂选自乙酸、丙酸和丁酸中的任意一种,优选乙酸,溴代试剂选自溴化氢和液溴中的任意一种,优选溴化氢,当溶剂为乙酸,溴代试剂为溴化氢的时候,溴化氢在乙酸中的浓度为20-50%,优选30%,反应温度为0℃-50℃,优选室温。
步骤二的反应在碱性条件下进行,所述碱选自无机碱或有机碱,其中无机碱选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的任意一种,有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶和DBU中的任意一种,反应温度为0℃-50℃,优选0℃。
步骤三的反应在有催化剂存在的条件下进行,其中催化剂由三氟甲磺酸银、碳酸银和4A分子筛组成,三者的重量比为0.1-10:1-50:1-50,优选1-10:20-50:20-50,更优选1:30-50:30-50,最优选1:42:30;反应温度为0℃-50℃。
步骤四的反应在碱性条件下进行,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种,碱性条件优选pH≈9。
本发明提供的制备方法选用的起始原料L-岩藻糖价格较低;各步反应的中间体的后处理方法简单;最终产物基本上为α构型糖苷,其副产品β构型糖苷很少,因此,该制备方法具有很好的工业化生产的前景。
具体实施方式
一、实验材料:
1、试剂类:L-岩藻糖(sigma公司)、乙酸酐(国药集团)、高氯酸(国药集团)、二氯甲烷(国药集团)、30%溴化氢醋酸(山东潍坊希乐伯尔雅)、氢化钠(国药集团)、三氟甲磺酸银(国药集团)、碳酸银(国药集团)、4A分子筛(国药集团)、甲醇钠(国药集团)、甲醇(国药集团)、氯仿(国药集团)。
2、仪器设备类:电动搅拌器、三口瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、循环水式真空泵、旋转蒸发仪、安捷伦液质联用仪、三色紫外分析仪、Bruker核磁共振仪(400M)、磁力搅拌器、恒压滴液漏斗、温度计、层析柱。
二、实验方法和数据
实施例1:1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖的合成:
将30ml乙酸酐加入到100ml三口瓶中,开启电动搅拌器,将50mgL-岩藻糖加入到三口瓶,不全溶,开启水浴加热至温度计示数为40℃,用1ml注射器缓慢加入0.18g高氯酸,反应液马上变澄清,温度计示数上升,立即撤去热水浴,保持温度计示数40℃左右,上下不超过2℃,缓慢加入7.5gL-岩藻糖,用时约40分钟,自然冷却至室温,将30ml30%的溴化氢醋酸溶液加入到上述三口瓶中,继续搅拌1.5小时,TLC检测反应完毕,倾入70ml二氯甲烷中,用冰水洗涤两次(30ml×2),再用5%碳酸氢钠洗涤两次(50ml×2),分出有机相,干燥,蒸干,得黄色糖浆15.96g,用乙醇重结晶,得13.49g类白色固体,收率83%。
LC-MS:【M】(正电离)=352、354。
实施例2:1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖的合成:
将30ml乙酸加入到100ml三口瓶中,开启电动搅拌器,将50mgL-岩藻糖加入到三口瓶,开启水浴加热至温度计示数为40℃,用1ml注射器缓慢加入0.5g硫酸,保持温度计示数70℃左右,缓慢加入7.5gL-岩藻糖,用时约40分钟,自然冷却至室温,将30ml30%的溴化氢醋酸溶液加入到上述三口瓶中,继续搅拌1.5小时,TLC检测反应完毕,倾入70ml二氯甲烷中,用冰水洗涤两次(30ml×2),再用5%碳酸氢钠洗涤两次(50ml×2),分出有机相,干燥,蒸干,得黄色糖浆16.53g,用乙醇重结晶,得13.9g类白色固体,收率85.5%。
LC-MS:【M】(正电离)=352、354。
实施例3:1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖的合成:
将30ml乙酸酐加入到100ml三口瓶中,开启电动搅拌器,将50mgL-岩藻糖加入到三口瓶,开启水浴加热至温度计示数为40℃,用1ml注射器缓慢加入2.5g对甲苯磺酸,撤去热水浴,保持温度计示数40℃左右,缓慢加入7.5gL-岩藻糖,用时约40分钟,自然冷却至室温,将30ml30%的溴化氢丙酸溶液加入到上述三口瓶中,继续搅拌2.0小时,TLC检测反应完毕,冷却至室温,倾入70ml二氯甲烷中,用冰水洗涤两次(30ml×2),再用5%碳酸氢钠洗涤两次(50ml×2),分出有机相,干燥,蒸干,得黄色糖浆14.86g,用乙醇重结晶,得12.6g类白色固体,收率77%。
LC-MS:【M】(正电离)=352、354。
实施例4:乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷的合成:
将20ml***加入到100ml三口瓶中,冰盐浴降温至0℃。加入0.45g氢化钠,形成灰色浆状物,维持0℃,用注射器缓慢加入1.6ml乙硫醇,搅拌0.5小时,体系变成白色浆状物,将2.64g 1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖溶解在10ml***中,经过恒压滴液漏斗缓慢加入三口瓶中,移除冰盐浴,自然升至室温,搅拌过夜,TLC检测反应完毕,硅藻土过滤,***洗涤硅藻土,***相旋干得2.87g糖浆,柱层析,得1.77g浅黄色油状物,有臭味,收率71%。
LC-MS:【M+1】(正电离)=335。
实施例5:乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷的合成:
将20ml***加入到100ml三口瓶中,冰盐浴降温至0℃。加入1.67g叔丁醇钾,维持0℃,用注射器缓慢加入1.6ml乙硫醇,搅拌0.5小时,体系变成白色浆状物,将2.64g 1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖溶解在10ml***中,经过恒压滴液漏斗缓慢加入三口瓶中,移除冰盐浴,自然升至室温,搅拌过夜,TLC检测反应完毕,硅藻土过滤,***洗涤硅藻土,***相旋干得2.95g糖浆,柱层析,得1.78g浅黄色油状物。有臭味。收率71.4%。
LC-MS:【M+1】(正电离)=335。
实施例6:乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷的合成:
将20ml***加入到100ml三口瓶中,冰盐浴降温至0℃。加入2.1g 2,2,6,6-四甲基哌啶,维持0℃,用注射器缓慢加入1.6ml乙硫醇,搅拌0.5小时,将2.64g 1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖溶解在10ml***中,经过恒压滴液漏斗缓慢加入三口瓶中,移除冰盐浴,自然升至室温,搅拌过夜,TLC检测反应完毕,硅藻土过滤,***洗涤硅藻土,***相旋干得2.75g糖浆,柱层析,得1.65g浅黄色油状物,有臭味,收率66%。
LC-MS:【M+1】(正电离)=335。
实施例7:2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷的合成:
100ml三口瓶做避光处理,氮气保护,置于0℃冰盐浴下。加入0.13g三氟甲磺酸银,5.51g碳酸银,4.0g磨碎的4A分子筛,0.87g 2-氯-4-硝基苯酚,用注射器加入30ml干燥的二氯甲烷,开启搅拌,0.5小时后温度计示数0℃,将1.67g乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷溶于20ml干燥的二氯甲烷中,经恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶,保持温度在0℃左右,滴加完毕,移除冰盐浴,自然升至室温,搅拌过夜,TLC检测反应完毕,硅藻土过滤,二氯甲烷洗涤硅藻土,二氯甲烷相旋干,得3.37g黄色糖浆,柱层析,得1.43g浅黄色糖浆,收率64%。
LC-MS:【M+23】(正电离)=468。
实施例8:2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷的合成:
100ml三口瓶做避光处理,氮气保护,置于0℃冰盐浴下。加入0.04g三氟甲磺酸银,6.55g碳酸银,6.70g磨碎的4A分子筛,0.87g 2-氯-4-硝基苯酚,用注射器加入50ml干燥的二氯甲烷,开启搅拌,0.5小时后温度计示数0℃,将1.67g乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷溶于20ml干燥的二氯甲烷中,经恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶,保持温度在0℃左右,滴加完毕,移除冰盐浴,自然升至室温,搅拌过夜。TLC检测反应完毕,硅藻土过滤,二氯甲烷洗涤硅藻土,二氯甲烷相旋干,得3.01g黄色糖浆,柱层析,得1.21g浅黄色糖浆,收率54%。
LC-MS:【M+23】(正电离)=468。
实施例9:2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷的合成:
100ml三口瓶做避光处理,氮气保护,置于0℃冰盐浴下。加入0.3g三氟甲磺酸银,9.80g碳酸银,9.0g磨碎的4A分子筛,1.64g 2-氯-4-硝基苯酚,用注射器加入90ml干燥的二氯甲烷,开启搅拌,0.5小时后温度计示数0℃,将3.35g乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷溶于20ml干燥的二氯甲烷中,经恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶,保持温度在0℃左右,滴加完毕,移除冰盐浴,自然升至室温,搅拌过夜。TLC检测反应完毕,硅藻土过滤,二氯甲烷洗涤硅藻土,二氯甲烷相旋干,得6.20g黄色糖浆,柱层析,得2.55g浅黄色糖浆,收率约为57.2%。
LC-MS:【M+23】(正电离)=468。
实施例10:2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的合成:
向100ml三口瓶中加入1.43g(3.2mmol)2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷,加入20ml体积比1:1的三氯甲烷/甲醇,全溶,加入约30mg甲醇钠,至pH=9,室温搅拌3小时,析出大量浅黄色粉末,过滤,滤饼烘干,用甲醇重结晶,得0.84g白色固体,收率82%。
熔点:156-157℃。LC-MS:【M+23】(正电离)=342。
HNMR:H-1 J=2.0Hz(α-构型的偶合常数特征)。
实施例11:2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的合成:
向100ml三口瓶中加入1.43g(3.2mmol)2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷,加入20ml体积比1:1:0.1的三氯甲烷/甲醇/水,全溶,加入约70mg氢氧化钠,室温搅拌3小时,析出大量浅黄色粉末,过滤,滤饼烘干,用甲醇重结晶,得0.80g白色固体,收率78%。
Claims (10)
1.一种制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于包括下列步骤:
步骤一:以L-岩藻糖为起始原料,经过羟基保护和溴代两步反应,制备得到1-溴-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖;
步骤二:将1-溴-2,3,4-三乙酰-L-岩藻糖与乙硫醇反应,制备得到乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷;
步骤三:将乙基-1-巯-2,3,4-三乙酰-β-L-岩藻糖苷与2-氯-4-硝基苯酚反应,制备得到2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷;
步骤四:将2-氯-4-硝基苯-2,3,4-三乙酰-α-L-岩藻糖苷脱保护基,制备得到2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷。
2.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,步骤一中的羟基保护反应在酸性条件下进行,所用保护基试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸中的任意一种,反应温度为0℃-100℃。
3.根据权利要求2所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,其中所述酸选自乙酸、高氯酸、甲酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种,优选高氯酸,所用保护基试剂选自乙酸酐,反应温度为30℃-70℃。
4.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,溴代反应的溶剂选自乙酸、丙酸和丁酸中的任意一种,溴代试剂选自溴化氢和液溴中的任意一种,反应温度为0℃-50℃。
5.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,步骤二的反应在碱性条件下进行。
6.根据权利要求5所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,所述碱选自无机碱或有机碱,其中无机碱选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的任意一种,有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶和DBU中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,步骤三的反应在有催化剂存在的条件下进行,其中催化剂由三氟甲磺酸银、碳酸银和4A分子筛组成,三者的重量比为0.1-10:1-50:1-50。
8.根据权利要求7所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,催化剂中三氟甲磺酸银、碳酸银和4A分子筛的重量比为1:30-50:30-50。
9.根据权利要求1所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,步骤四的反应在碱性条件下进行,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的制备2-氯-4-硝基苯-α-L-岩藻糖苷的方法,其特征在于,碱性条件优选pH≈9。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130424 |