CN113845485B - 氨基酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氨基酸衍生物及其制备方法和应用。该氨基酸衍生物具有如下结构式中的一种：
该氨基酸衍生物具有良好的水溶性，良好的与靶标蛋白结合力，以吉非替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼相比具有良好的活性，为氨基酸衍生物的进一步改造并发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。本发明还提出了上述氨基酸衍生物的制备方法以及其在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及氨基酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
氨基酸是构成蛋白质的基本单位，具有良好的生物相容性和亲和性，将其引入药物分子，不仅可以增加药物的溶解度，加强小肠对药物的吸收速率，促进药物在体内的主动转运过程，提高生物利用度，还能提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低对正常细胞的毒性，提高抗肿瘤活性和代谢稳定性，为寻求高效、低毒的抗肿瘤药物开辟途径。
喹唑啉一直是EGFR抑制剂的重要母核，是设计NSCLC靶向治疗药物的一种优势结构。但现有技术中，以喹唑啉环为骨架制备的抗肿瘤药物中，溶解性较差，吸收效果不如意。
发明内容
基于上述存在的技术问题，本发明提出了氨基酸衍生物及其制备方法和应用。
本发明提出的氨基酸衍生物，具有如下结构式中的一种：
式中，-R1选自氢或C1-C6烷烃中的一种；-R2选自二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种；-R3选自氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种。
进一步地，所述氨基酸衍生物的结构式选自如下结构式中的一种：
本发明还提出一种上述任一项所述的氨基酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物A1或B1溶解在氢氧化钠溶液，常温下滴加酸酐进行酰化反应，分别得到化合物A2、B2，所述化合物A1的结构式为
所述化合物B1的结构式为
所述化合物A2的结构式为
所述化合物B2的结构式为
其中，-R3选自乙酰基、丙酰基、丁酰基中的一种；
2)将所述化合物A2分批次加入混酸溶液中进行硝化反应，分别得化合物A3、B3，所述化合物A3的结构式为
所述化合物B3的结构式为
3)将所述化合物A3或B3溶解在醇溶液中，升温，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，分别得到化合物A4、B4，所述化合物A4的结构式为
所述化合物B4的结构式为：
其中，-R1选自C1-C6烷烃中的一种；
4)将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基，分别得到化合物A5、B5，所述化合物A5的结构式为
所述B5的结构式为：
5)将化合物C3与所述化合物A5或B5发生取代反应，得化合物A6或B6，所述化合物A6的结构式为
所述B6的结构式为：
所述化合物C3的结构式为
6)将所述化合物A6或B6与氨水发生水解反应，得化合物A7或B7，所述化合物A7的结构式为
所述化合物B7的结构式为：
7)将所述化合物A7或B7与含有-R2的化合物M发生取代反应，分别得到化合物A8、B8，所述化合物A8的结构式为
所述化合物B8的结构式为：
当-R1为氢、-R3为氢时，将所述化合物A8或B8与盐酸和冰醋酸发生水解反应，分别得化合物A9、B9，所述化合物A9的结构式为
所述化合物B9的结构式为
当-R1为氢，-R3为乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种，将所述化合物A8或B8与盐酸进行反应；
当-R1为C1-C6烷烃中的一种，-R3为氢，将化合物A9或B9按步骤4)的方式发生酯化反应。
优选地，在步骤5)之前，还包括所述化合物C3的制备：将化合物C1与醋酐发生酰化反应，得化合物C2，所述化合物C1的结构式为
所述化合物C2的结构式为
将所述化合物C2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物C3。优选地，将所述化合物B1与乙酸酐、吡啶及DMAP(4-二甲基氨基吡啶)发生所述酰化反应得到所述化合物C2；将所述化合物C2与氯化亚砜发生卤化反应生成所述化合物C3。
优选地，步骤1)中所述化合物A1或B1与所述醋酐溶液中的醋酐的用量摩尔比为1:1.5～1.8，反应时间为3～4h。
优选地，步骤2)中所述硝化反应所用的混酸为98％硫酸与68％硝酸以体积比例1.2:1相混合的酸液，控温-20℃。
优选地，步骤3)中将所述化合物A3或B3用甲醇做溶剂，硫酸催化进行酯化，所述化合物A3或B3与甲醇用量摩尔比为1:0.65～0.8，反应温90～95℃，反应时间7～8h。
优选地，步骤4)中将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基的方法采用铁粉还原法，具体为：将铁粉、氯化铵、无水乙醇、水和冰醋酸与化合物A4或B4混合进行还原反应；所述化合物A4或B4与铁粉用量摩尔比为1:10～11，反应温度90～95℃，反应时间4～6h。
优选地，所述化合物C1与醋酐发生酰化反应的反应温度为95～100℃，时间为4～5h。
优选地，步骤5)中所述化合物A5或B5与所述化合物B3发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度为90℃～100℃，反应时间4～6h。
优选地，在步骤6)中所述化合物A6或B6与所述氨水的摩尔比为1:4～7，反应温度为70℃～75℃，反应时间5～6h。
优选地，步骤7)中所述化合物A7或B7与所述化合物M发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度90～95℃；反应时间6～8h。
优选地，步骤8)中所述化合物A8或B8与冰醋酸发生水解反应的用量摩尔比为1:30～38；反应温度110℃；反应时间6～8h。
此外，本发明还提出了上述所述的氨基酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述为抗肺癌药物。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：
本发明提出的氨基酸衍生物，采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入不同氨基酸衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物，以吉非替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼相比具有良好的活性，为发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。本发明的氨基酸衍生物还具有溶解性好、易被吸收的优点。
本发明实施例还提供了一种氨基酸衍生物的制备方法，其采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入不同氨基酸衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。该方法可高效高品质地得到多种氨基酸衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合规模化生产与应用。
附图说明
图1为实施例19制备的化合物与2ITY靶蛋白对接示意图及对接结果。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本具体实施方式提出氨基酸衍生物，具有如下结构式中的一种：
式中，-R1选自氢或C1-C6烷烃中的一种；-R2选自二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种；-R3选自氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种。氨基酸衍生物的结构式可选取上述结构式中的任意一种，为进一步说明本发明提出的氨基酸衍生物的制备方法和性能，现列举其中的部分结构式的制备方法和性能研究进行详细说明。
本具体实施例方式中的7-甲氧基-6-乙酰氧基-4-氯喹唑啉(即化合物C3)通过以下方法制备
将6-羟基-7-甲氧基-4-酮喹唑啉(10g，0.052mol，即化合物C1)、乙酸酐(108mL，1.14mol)和吡啶(22.4mL，0.278mol)依次加入到500mL的圆底烧瓶中，升温至100℃回流反应1h后，加入4-二甲氨基吡啶(1.4g，0.0115mol)，继续反应4h，停止反应，将滤液倒入大量冰水搅拌，抽滤，滤饼烘干，得黄白色固体(即化合物C2)。将其与氯化亚砜(107mL，1.47mol)依次加入到500mL的三口圆底烧瓶中，升温至80℃回流反应30min，自恒压滴液漏斗缓慢将N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL，0.059mol)滴加到反应液中。反应4h，停止反应，冷却，减压回收氯化亚砜，向反应物中加入冰水(250mL)搅拌约1h后，抽滤，烘干滤饼，得灰白色固体10.5g，收率:80.0％。
实施例1
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸(即一种化合物A2)的制备
将L-苯丙氨酸(15g,0.091mol，即一种化合物A1)和水(200mL)室温搅拌10min，缓慢滴加饱和NaOH水溶液，调节溶液的pH值至苯丙氨酸全溶，缓慢滴加乙酸酐(15mL,0.159mol)；乙酸酐滴加过程中，由于pH值的改变，L-苯丙氨酸析出，滴加饱和NaOH水溶液维持反应液的弱碱性环境(pH＝8.0)；室温反应3h，TLC检测反应完全后，滴加盐酸调节反应液的pH值至2，产物完全析出，抽滤，干燥得白色固体16.6g，收率:88.2％。
(2)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(即一种化合物A3)的制备
在250mL烧瓶中缓慢加入98％硫酸(9.6mL)和硝酸(8.0mL)，控温-20℃搅拌0.5h，取出，置于室温冰浴搅拌，分批加(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸(10g,0.048mol)；搅拌反18h，TLC检测反应完全后，停止反应；将反应液倒入200mL冰水中，搅拌，产物析出，抽滤，干燥得白色固体6.9g，收率:56.7％。
(3)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A4)的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(6g，0.024mol)溶于甲醇(60mL)85℃搅拌0.5h，缓慢滴加98％浓硫酸(0.843mL)，回流反应7h，停止反应，冷却至室温；减压蒸除甲醇，加乙酸乙酯(100mL)提取，滴加饱和Na2CO3溶液，调节pH值至7，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，加水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相4h；过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体5.8g，收率:91.6％。
(4)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A5)的制备
将还原铁粉(11.1g，0.199mol)、氯化铵(0.68g，0.013mol)、乙醇(56mL)、水(14mL)和冰醋酸(3.4mL)，依次加入装有干燥管装置的250mL三口瓶中，升温至90℃回流反应，机械搅拌1.5h，加入(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(5.1g，0.019mol)继续反应3h，趁热抽滤，滤液减压浓缩，加二氯甲烷(150mL)提取，加水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相4h；过滤，滤液减压浓缩，得黄白色固体3.4g，收率:75.2％。
(5)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A6)的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(3.7g,0.016mol)溶于异丙醇(37mL)，95℃搅拌0.5h，加入7-甲氧基-6-乙酰氧基-4-氯喹唑啉(4.8g，0.014mol)；继续回流反应4h，TLC检测反应完全后，停止反应，趁热抽滤，烘干滤饼，得白色固体5.0g，收率:70.6％。
(6)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A7)的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(3g,0.007mol)溶于甲醇(20mL)，升温至65℃回流反应0.5h，加入氨水(5.2mL)。继续反应5h，TLC检测反应完全后，停止反应，冷却至室温，反应液减压浓缩，得黄色油状物；加入乙酸乙酯(30mL)搅拌，出现黄色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄色固体2.5g，收率:91.9％。
(7)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.5g,0.006mol)溶于DMF(10mL)，升温至75℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.0g，0.017mol)、碘化钾(0.02g)和1,3-溴氯丙烷(0.78mL，0.008mol)；继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品，加丙酮洗涤，烘干滤饼，得黄色固体2.3g，收率:77.4％。
(8)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.3g,0.005mol)溶于DMF(10mL)，升温至95℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.2g,0.0085mol)、碘化钾(0.02g)和二乙胺(0.8mL，0.007mol)；继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品；将粗产品溶于甲醇(10mL)，缓慢滴加盐酸，有白色固体产生，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体1.0g，收率:40.4％。m.p.176.3～177.9℃。
在其他实施例中，也可通过将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯与N,N-二乙基-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A8)。
实施例2
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.3g,0.005mol)溶于DMF(10mL)，升温至95℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.2g,0.0085mol)、碘化钾(0.02g)和二己胺(1.53mL，0.007mol)。继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品；将粗产品溶于甲醇(10mL)，缓慢滴加盐酸，有白色固体产生，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体1.4g，收率:45.4％。m.p.186.3～188.9℃。
在其他实施例中，也可通过将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯与N-(3-氯丙基)-二己基胺化合物直接发生取代反应生成(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A8)。
实施例3
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二辛基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.3g,0.005mol)溶于DMF(10mL)，升温至95℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.2g,0.0085mol)、碘化钾(0.02g)和二辛胺(1.5g，0.006mol)。继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品；将粗产品溶于甲醇(10mL)，缓慢滴加盐酸，有白色固体产生，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体1.4g，收率:43.3％。m.p.202.6～204.1℃。
在其他实施例中，也可通过将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯与N-(3-氯丙基)-二辛基胺化合物直接发生取代反应生成(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二辛基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A8)。
实施例4
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.8g,0.007mol)溶于DMF(14mL)，升温至95℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.2g,0.0085mol)、碘化钾(0.02g)和N,N-二甲基-3-氯丙胺(1.5mL，0.011mol)；继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，加入冰水(70mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品；将粗产品溶于甲醇(10mL)搅拌，缓慢滴加盐酸，有白色固体产生，抽滤，烘干滤饼，得白色固体1.4g，收率:41.6％。m.p.165.1～167.5℃。
实施例5
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.8g,0.007mol)溶于DMF(14mL)，升温至95℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.2g,0.0085mol)、碘化钾(0.02g)和N-(3-氯丙基)-吗啉(1.3mL，0.008mol)；继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，加入冰水(70mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品；将粗产品溶于甲醇(10mL)搅拌，缓慢滴加盐酸，有白色固体产生，抽滤，烘干滤饼，得白色固体1.4g，收率:36.7％。m.p.168.0～170.2℃。
实施例6
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二丁基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(2.8g,0.007mol)溶于DMF(14mL)，升温至95℃回流反应0.5h后，加入碳酸钾(1.2g,0.0085mol)、碘化钾(0.02g)和N-(3-氯丙基)-二丁基胺(1.9mL，0.008mol)；继续反应8h，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，加入冰水(70mL)，搅拌2h，抽滤得粗产品。将粗产品溶于甲醇(10mL)搅拌，缓慢滴加盐酸，有白色固体产生，抽滤，烘干滤饼，得白色固体1.8g，收率:46.2％。m.p.180.4～182.1℃。
实施例7
(S)-2-氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸的制备
将(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(1g,0.002mol)溶于冰醋酸(4mL,0.07mol)，并加入HCl(12mL)，升温至110℃回流反应7h后，TLC检测反应完全后，停止反应；冷却至室温，反应液减压浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.4g，收率:44.9％。m.p.156.5～157.3℃。
实施例8
(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)(R)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)L-苯丙氨酸替换为D-苯丙氨酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得黄色固体产物，收率:85.1％。
(2)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸替换为(R)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得黄色固体产物，收率:60.1％。
(3)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(3)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(3)相同，得黄色固体，收率:90.9％。
(4)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(4)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得黄白色固体，收率:78.8％。
(5)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(5)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率:72.5％。
(6)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(6)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄色固体，收率:89.5％。
(7)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中(7)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(7)相同，得淡黄色固体，收率:70.8％。
(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯
将实施例4中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例4相同，得白色固体，收率:38.9％。m.p.153.3～154.5℃。
实施例9
(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例5中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例5相同，得白色固体，收率:41.6％。m.p.153.0～155.2℃。
实施例10
(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二丁基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例6中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例6相同，得白色固体，收率:46.2％。m.p.171.9～173.8℃。
实施例11
2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)2-乙酰氨基-3-苯基丙酸的制备
将实施例1中步骤(1)L-苯丙氨酸替换为DL-苯丙氨酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(1)相同，得黄色固体产物，收率:84.0％。
(2)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸替换为2-乙酰氨基-3-苯基丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得黄色固体产物，收率:64.3％。
(3)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(3)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸替换为2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(3)相同，得黄色固体，收率:92.0％。
(4)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(4)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得黄白色固体，收率:76.7％。
(5)2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(5)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率:70.5％。
(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(6)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄色固体，收率:90.5％。
(7)2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中(7)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(7)相同，得淡黄色固体，收率:72.5％。
(8)2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中(8)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(8)相同，得黄白色固体，收率:48.8％。m.p.179.9～181.8℃。
实施例12
2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二己氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例2中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例2相同，得白色固体，收率:40.5％。m.p191.1～193.6℃。
实施例13
2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二辛基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例2中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例3相同，得白色固体，收率:44.5％。m.p.206.0～208.9℃。
实施例14
2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯
将实施例4中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例4相同，得白色固体，收率:47.3％。m.p.171.7～174.6℃。
实施例15
2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例5中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例5相同，得白色固体，收率:33.7％。m.p.171.0～172.9℃。
实施例16
2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二丁基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例6中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例6相同，得白色固体，收率:51.2％。m.p.184.2～186.6℃。
实施例17
3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)3-乙酰氨基-3-苯基丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)L-苯丙氨酸替换为3-氨基-3-苯基丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得黄色固体产物，收率:79.0％。
(2)3-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸替换为3-乙酰氨基-3-苯基丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得黄色固体产物，收率:60.9％。
(3)3-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(3)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸替换为3-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(3)相同，得黄色固体，收率:90.0％。
(4)3-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(4)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得黄白色固体，收率:77.0％。
(5)3-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(5)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率:74.5％。
(6)3-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(6)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄色固体，收率:89.5％。
(7)3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中(7)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(7)相同，得淡黄色固体，收率:70.5％。
(8)3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中(8)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(8)相同，得白色固体，收率:40.4％。m.p.166.6～168.3℃。
实施例18
3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二己氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例2中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例2相同，得白色固体，收率:48.5％。m.p.191.3～192.9℃。
实施例19
3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二辛基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例2中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例3相同，得白色固体，收率:43.2％。m.p.199.7～201.4℃。
实施例20
3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯
将实施例4中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例4相同，得白色固体，收率:47.3％。m.p.145.7～146.6℃。
实施例21
3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例5中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例5相同，得白色固体，收率:41.6％。m.p.148.5～150.1℃。
实施例22
3-乙酰氨基-3-(4-((6-(3-(二丁基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例6中(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为3-乙酰氨基-3-(4-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，其他反应条件及步骤与实施例6相同，得白色固体，收率:43.3％。m.p.152.6～153.9℃。
将上述实施例合成的终化合物采用核磁共振氢谱测定结构，或高分辨质谱测定结构，结构如表1所示。
表1各个实施例合成的化合物的结构式及其结构测定结果
初步抗肿瘤生物活性评价试验
为进一步验证上述实施例的抗肿瘤生物活性，本试验选取实施例7、17、19制备的化合物，以市售吉非替尼(Gifitinib)作为对比，采用CCK-8检测法进行药理实验，其中，试验所用细胞株和培养基如表2所示。
表2试验所用细胞株和培养基
具体操作方法如下：
将处于对数生长期的A549癌细胞消化种于96孔板中(8×104个·mL-1)，置于37℃，5％CO2条件下的培养箱中贴壁培养24h，弃去原培养基，按照如下组：正常组：不做任何处理；
溶剂对照组(若药物易溶于培养基无需设溶剂对照)：细胞培养基中加入DMSO使其浓度为0.2％；阳性药对照组：吉非替尼(0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM)；
给药组：药物按照浓度梯度0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM(每个药物浓度设6个复孔)，给药100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中；细胞培养48h/72h后，每孔加入CCK-8 10μL培养基置于培养箱中继续培养1h后，用酶标仪在450nm波长下测其OD值，计算存活率。
使用统计学软件SPSS Statistics21处理，用其计算IC50，检测结果如表3所示。
表3本发明的化合物对人A549肺癌细胞的生长抑制作用
由表3可以看出，对于A549细胞系，本发明实施例7、17、19制备的目标化合物的活性明显优于或相当于阳性对照Gefitinib，表明合成的目标化合物可成为抗肿瘤药物候选物。
本发明还对化合物7进行了溶解性测试，结果显示，化合物7易溶于水，且易溶于0.1mol/L HCl。
除此之外，还对化合物进行分子对接测试，分子对接结果显示，本发明的化合物与2ITY靶蛋白有良好的结合力。大部分目标化合物都是与氨基酸残基ASP-855和LYS-745形成氢键，少部分与氨基酸残基ASP-800、LYS-716和LYS-728形成氢键。L构型的目标化合物的最低结合自由能△G(kcal·mol-1)普遍比DL构型和D构型的目标化合物高。例如：目标化合物19能很好地***蛋白的结合口袋并与不同的氨基酸发生相互作用，主要为疏水作用和氢键作用(如图1中的A图和B图)。化合物19中乙酰氨基部分的氮和氧分别与ASP-855和LYS-745形成氢键，碳链和苯环部分与VAL-726、LEU-718和LEU-792形成疏水作用。Ledock软件对接结果与体外抗肿瘤活性实验结果基本符合，推测目标化合物的作用靶点为EGFR蛋白。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
Claims (10)
1.氨基酸衍生物，其特征在于，具有如下结构式中的一种：
式中，-R1选自氢或C1-C6烷烃中的一种；-R2选自二甲氨丙基、N-吗啉丙基、二丁氨丙基、二乙氨丙基、二己氨丙基、二辛氨丙基中的一种；-R3选自氢、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的氨基酸衍生物，其特征在于，所述氨基酸衍生物选自如下结构式中的一种：
3.一种权利要求1-2任一项所述的氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将化合物A1或B1溶解在氢氧化钠溶液中，常温下滴加酸酐进行酰化反应，分别得到化合物A2、B2，所述化合物A1的结构式为
所述化合物B1的结构式为
所述化合物A2的结构式为
所述化合物B2的结构式为
其中，-R3选自乙酰基、丙酰基、丁酰基中的一种；
2)将所述化合物A2、B2分别分批次加入混酸溶液中进行硝化反应，分别得化合物A3、B3，所述化合物A3的结构式为
所述化合物B3的结构式为
3)将所述化合物A3或B3溶解在醇溶液中，升温，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，分别得到化合物A4、B4，所述化合物A4的结构式为
所述化合物B4的结构式为：
其中，-R1选自C1-C6烷烃中的一种；
4)将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基，分别得到化合物A5、B5，所述化合物A5的结构式为
所述B5的结构式为：
5)将化合物C3与所述化合物A5或B5发生取代反应，得化合物A6或B6，所述化合物A6的结构式为
所述B6的结构式为：
所述化合物C3的结构式为
6)将所述化合物A6或B6与氨水发生水解反应，得化合物A7或B7，所述化合物A7的结构式为
所述化合物B7的结构式为：
7)将所述化合物A7或B7与含有-R2的化合物M发生取代反应，分别得到化合物A8、B8，所述化合物A8的结构式为
所述化合物B8的结构式为：
当-R1为氢、-R3为氢时，将所述化合物A8或B8与盐酸和冰醋酸发生水解反应，分别得化合物A9、B9，所述化合物A9的结构式为
所述化合物B9的结构式为
当-R1为氢，-R3为乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一种，将所述化合物A8或B8与盐酸进行反应；
当-R1为C1-C6烷烃中的一种，-R3为氢，将化合物A9或B9按步骤4)的方式发生酯化反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤5)之前，还包括所述化合物C3的制备：将化合物C1与醋酐发生酰化反应，得化合物C2，所述化合物C1的结构式为
所述化合物C2的结构式为
将所述化合物C2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物C3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物C1与醋酐发生酰化反应的反应温度为95～100℃，时间为4～5h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物A1或B1与所述酸酐的用量摩尔比为1:1.5～1.8，反应时间为3～4h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述混酸溶液为98％硫酸和68％硝酸按体积比为1.2：1相混合的酸液；和/或，步骤4)中，采用铁粉、氯化铵、无水乙醇、水和冰醋酸与所述化合物A4或B4进行硝基还原得到所述化合物A5或B5。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述化合物A5或B5与所述化合物C3发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度为90℃～100℃，反应时间为4～6h。
9.权利要求1-2任一项所述的氨基酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗肺癌药物。
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| CN1182421A (zh) * | 1995-04-27 | 1998-05-20 | 曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
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2021
- 2021-10-22 CN CN202111233889.4A patent/CN113845485B/zh active Active
Patent Citations (4)
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