CN114907261B - 2-苯氨基喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑苯氨基喹啉衍生物及其制备方法和应用，该2‑苯氨基喹啉衍生物的结构式为该2‑苯氨基喹啉衍生物具有良好抗肿瘤的活性，为2‑苯氨基喹啉衍生物的进一步改造并发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。本发明还提出了上述2‑苯氨基喹啉衍生物的制备方法以及其在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及2-苯氨基喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
2-苯氨基喹啉是一类重要的含氮杂环有机化合物，其通过氢键、π-π堆积、疏水等作用与靶点结合，生成不同的生物活性。2-苯氨基喹啉是抗癌药的特征结构，能够调控与肿瘤增值、分化、迁移、凋亡有关的各种分子靶标。研究发现，将2-苯氨基喹啉与不同的基团连接，例如烷氧基，酰胺基，羰基等，可以提高药物的靶向性，增强细胞毒性。此外，2-苯氨基喹啉一直是激酶抑制剂的重要母核，是设计HCC靶向治疗药物的一种优势结构。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种2-苯氨基喹啉衍生物，其具有如下结构式：
式中，-R选自4-(3-甲氧基-2-乙酰氨基-3-氧代)丙基、4-[3-甲氧基-(S)-2-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(R)-2-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(S)-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(R)-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-(2-氨基-3-氧代)丙基、4-[(S)-2-氨基-3-氧代]丙基、4-[(R)-2-氨基-3-氧代]丙基、4-(1-氨基-3-氧代)丙基、4-[(S)-1-氨基-3-氧代]丙基、4-[(R)-1-氨基-3-氧代]丙基、4-氟-3-氯基、4-溴-2-氟基、2-甲基-4-甲氧基、4-甲基、4-(1-乙氧基)羰基中的一种；-R1选自氢、二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基、吗啉丙基中的一种。
进一步地，所述2-苯氨基喹啉衍生物的结构式选自如下结构式中的一种：
本发明还提出一种上述任一项所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将化合物A1或B1溶解在氢氧化钠溶液，常温下滴加酸酐进行酰化反应，分别得化合物A2或B2；所述化合物A1结构式为所述化合物B1的结构式为/>所述化合物A2结构式为/>所述化合物B2的结构式为/>
S2、将所述化合物A2或B2加入混酸溶液中进行硝化反应，分别得化合物A3或B3，所述化合物A3的结构式为所述化合物B3的结构式为/>
S3、将所述化合物A3或B3溶解在甲醇溶液中，升温至90℃，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，分别得到化合物A4或B4，所述化合物A4的结构式为所述化合物B4的结构式为/>
S4、将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基，分别得到化合物B5，所述化合物A5的结构式为所述化合物B5的结构式为
S5、将化合物C、化合物D以及所述化合物A5或B5发生取代反应得化合物A6，所述化合物A6的结构式为所述化合物C的结构式为/>所述化合物D选自4-氟-3-氯苯胺、4-溴-2-氟苯胺、2-甲基-4-甲氧基苯胺、4-甲基苯胺、4-氨基苯甲酸乙酯中的一种；-R选自4-(3-甲氧基-2-乙酰氨基-3-氧代)丙基、4-[3-甲氧基-(S)-2-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(R)-2-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(S)-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(R)-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-氟-3-氯基、4-溴-2-氟基、2-甲基-4-甲氧基、4-甲基、4-(1-乙氧基)羰基中的一种；
S6、将所述化合物A6与氨水发生水解反应，得化合物A7，所述化合物A7的结构式为当R1选自二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种，则包括以下步骤S7：
S7、将所述化合物A7与含有-R1基团的化合物M发生取代反应，得到化合物A8，所述化合物A11的结构式为当R1为氢，步骤S7后还包括以下步骤S8：
S8、将所述化合物A8与盐酸，冰醋酸发生水解反应，得化合物A9，所述化合物A9的结构式为
在一些实施方式中，步骤S1中，所述化合物A1或B1与所述醋酐溶液中醋酐的用量摩尔比为1：1.5～1.8；反应时间为3～4h。
在一些实施方式中，步骤S5中，所述化合物A5或B5与所述化合物C的摩尔比为1：1.2～1.5；取代反应的反应温度为140～160℃；取代反应的反应时间为2～6h。
在一些实施方式中，步骤S4中，采用铁粉、氯化铵、无水乙醇、水和冰醋酸与所述化合物A4或B4进行硝基还原得到化合物A5或B5。优选的，所述化合物A4或B4与铁粉的摩尔比为1：10～11，反应温度为90～95℃；反应时间为4～6h。
在一些实施方式中，步骤S2中，所述混酸溶液为98％硫酸和68％硝酸以体积比为1.2：1混合得到；控温-20℃。
在一些实施方式中，步骤S3中，化合物A3或B3与甲醇摩尔比为1：0.65～0.8；反应温度90～95℃；反应时间7～8h。
在一些实施方式中，步骤S6中，所述化合物C与所述氨水的摩尔比为1：4～7；反应温度为80～85℃；反应时间为6～7h。
在一些实施方式中，步骤S7中，所述化合物D与所述化合物M的摩尔比为1：1.2～1.5；反应温度为90～95℃；反应时间为6～8h。
在一些实施方式中，步骤S8中，化合物A8与冰醋酸的摩尔比为1：30～38；反应温度为110℃；反应时间6～8h。
在一些实施方式中，所述化合物C的制备方法包括以下步骤：
1)将化合物C1溶解在甲醇溶液中，升温，滴加硫酸溶液进行酯化反应，得化合物C2，所述化合物C1的结构式为所述化合物C2的结构式为/>
2)将所述化合物C2与氯化苄、碳酸钾、DMF在75℃进行苄基化反应，得所述化合物C3，所述化合物A3的结构式为
3)将所述化合物C3溶解在冰醋酸溶液中，在25℃下缓慢滴加硝酸，发生硝化反应，得所述化合物C4，所述化合物C4的结构式为
4)将所述化合物C4与铁粉、HCl、冰醋酸、乙醇、H2O在90℃下发生成环反应，得所述化合物C5，所述化合物C5的结构式为
5)将所述化合物C5与HCl、冰醋酸在110℃下进行脱保护反应，得所述化合物A6，所述化合物A6的结构式为
6)将所述化合物C6与吡啶、醋酐在100℃下反应1h后，加入DMAP继续进行乙酰化反应，得所述化合物C7，所述化合物C7的结构式为
7)将所述化合物C7溶解于氯化亚砜中，在80℃下搅拌0.5h后,缓慢滴加DMF，发生氯化反应，得所述化合物C8，所述化合物C8的结构式为
在一些实施方式中，步骤1)中，反应温度为90～95℃；反应时间为7～8h。
在一些实施方式中，步骤2)中，反应温度为70～80℃；反应时间为7～8h。
在一些实施方式中，步骤3)中，在20～30℃下进行硝化反应。
在一些实施方式中，步骤5)中，反应温度为105～120℃。
在一些实施方式中，步骤7)中，反应温度为75～90℃。
此外，本发明还提出了上述所述的2-苯氨基喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述抗癌药物为抗肺癌药物和/或抗肝癌药物。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明提出的2-苯氨基喹啉衍生物以吉非替尼、乐伐替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼以及乐伐替尼相比具有良好的活性，为发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。
本发明还提供了一种2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，采用喹啉骨架，通过在喹唑啉环上引入不同2-苯氨基衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。该方法可高效高品质地得到多种2-苯氨基喹啉衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合规模化生产与应用。
附图说明
图1为实施例8和9中制得的化合物与3WZD靶蛋白对接结果；其中，A图和B图为实施例8制得的化合物与3WZD靶蛋白对接结果；C图和D图为实施例9制得得化合物与3WZD靶蛋白对接结果；
图2为实施例8和9中制得的化合物与2ITY靶蛋白对接结果；其中，A图和B图为实施例8制得的化合物与2ITY靶蛋白对接结果；C图和D图为实施例9制得得化合物与2ITY靶蛋白对接结果.
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本具体实施方式提出2-苯氨基喹啉衍生物，具有如下结构式：
式中，-R选自4-(3-甲氧基-2-乙酰氨基-3-氧代)丙基、4-[3-甲氧基-(S)-2-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(R)-2-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(S)-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-[3-甲氧基-(R)-1-乙酰氨基-3-氧代]丙基、4-(2-氨基-3-氧代)丙基、4-[(S)-2-氨基-3-氧代]丙基、4-[(R)-2-氨基-3-氧代]丙基、4-(1-氨基-3-氧代)丙基、4-[(S)-1-氨基-3-氧代]丙基、4-[(R)-1-氨基-3-氧代]丙基、4-氟-3-氯基、4-溴-2-氟基、2-甲基-4-甲氧基、4-甲基、4-(1-乙氧基)羰基中的一种；-R1选自氢、二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基、吗啉丙基中的一种。2-苯氨基喹啉衍生物的结构式可选取上述结构式中的任意一种，为进一步说明本发明提出的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法和性能，现列举其中的部分结构式的制备方法和性能研究进行详细说明。
本具体实施例方式中的2-氯-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉(即化合物A8)通过以下方法制备：
(1)(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(即化合物A2)的制备
阿魏酸(10g，0.052mol)溶于甲醇(50mL)，90℃搅拌0.5h，缓慢滴加98％浓硫酸(1.8mL)，回流反应6h。TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，减压蒸出甲醇，加乙酸乙酯(100mL)，滴加饱和Na2CO3水溶液调节pH值至7，加水(50mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相4h。过滤，减压浓缩，得淡黄色液体10.2g，收率：95.3％。
(2)(E)-3-((3-甲氧基-4-苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即化合物A3)的制备
(E)-3-((4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯(10.2g，0.049mol)，DMF(27.5mL)，氯化苄(5.3mL，0.046mol)9，K2CO3(8g，0.058mol)，75℃搅拌6h。TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，倒入1000mL冰水中搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得白色固体12.3g，收率：84.2％。
(3)(E)-3-((5-甲氧基-2-硝基-4-苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即化合物A4)的制备
(E)-3-((3-甲氧基-4-苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(12.3g，0.041mol)，冰醋酸(50mL)，60℃搅拌0.5h后，置于25℃下搅拌，分批缓慢滴加HNO3(24.6mL)，反应温度控制在30℃以下。滴加完HNO3后，继续搅拌0.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入1000mL冰水中搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得淡黄色固体14g，收率：98.6％。
(4)6-甲氧基-7-苄氧基-2-喹啉酮(即化合物A5)的制备
(E)-3-((5-甲氧基-2-硝基-4-苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(3.6g，0.010mol)，还原铁粉(17.3g，0.310mol)，冰醋酸(36mL)、无水乙醇(36mL)和浓盐酸HCl(12d)，90℃机械搅拌6h，TLC检测反应完全后，停止反应。趁热抽滤，减压浓缩，加入二氯甲烷(126mL)、水(63mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(50mL×3)洗涤，抽滤，烘干滤饼，得灰白色固体1.6g，收率：55.2％。
(5)7-羟基-6-甲氧基-2-喹啉酮(即化合物A6)的制备
6-甲氧基-7-苄氧基-2-喹啉酮(4.0g,0.014mol)，冰醋酸(10mL)，浓HCl(30mL)，置于110℃搅拌6h，TLC检测反应完全后，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，加甲醇(10mL)搅拌1h后，抽滤，烘干滤饼，得粉红色固体2.3g，收率：85.2％。
(6)6-甲氧基-7-乙酰氧基-2-喹啉酮(即化合物A7)的制备
7-羟基-6-甲氧基-2-喹啉酮(2.5g，0.015mol)，乙酸酐(36mL)，吡啶(7.4mL)置于100℃搅拌1h后，加入4-二甲氨基吡啶(0.15g，0.001mol)，继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。反应液冷却至室温，加入水200mL冰水中搅拌2h后，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体2.1g，收率：70.0％。
(7)2-氯-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉(即化合物A8)的制备
6-甲氧基-7-乙酰氧基-2-喹啉酮(2.3g，0.010mol)溶于氯化亚砜(17.7mL，0.244mol)，80℃搅拌0.5h后，滴加加DMF(23d)。继续反应4h，TLC检测反应完全后，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩后，加冰水800mL，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得黄色固体2.3g，收率：92.0％。
实施例1
2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)2-乙酰氨基-3-苯基丙酸(即一种化合物B2)的制备
将苯丙氨酸(15g,0.091mol，即一种化合物B1)和水(200mL)室温搅拌10min，缓慢滴加饱和NaOH水溶液，调节溶液的pH值至苯丙氨酸全溶，缓慢滴加乙酸酐(15mL,0.159mol)。乙酸酐滴加过程中，由于pH值的改变，苯丙氨酸析出，滴加饱和NaOH水溶液维持反应液的弱碱性环境(pH＝8.0)。室温反应3h，TLC检测反应完全后，滴加盐酸调节反应液的pH值至2，产物完全析出，抽滤，干燥得白色固体16.6g，收率：88.2％。
(2)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(即一种化合物B3)的制备
在250mL烧瓶中缓慢加入98％硫酸(9.6mL)和硝酸(8.0mL)，控温-20℃搅拌0.5h，取出，置于室温冰浴搅拌，分批加2-乙酰氨基-3-苯基丙酸(10g,0.048mol)。搅拌反18h，TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入200mL冰水中，搅拌，产物析出，抽滤，干燥得白色固体6.9g，收率：56.7％。
(3)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(即一种化合物B4)的制备
将2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(6g，0.024mol)溶于甲醇(60mL)85℃搅拌0.5h，缓慢滴加98％浓硫酸(0.843mL)，回流反应7h，停止反应，冷却至室温。减压蒸除甲醇，加乙酸乙酯(100mL)提取，滴加饱和Na2CO3溶液，调节pH值至7，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，加水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相4h。过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体5.8g，收率：91.6％。
(4)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(即一种化合物B5)的制备
将还原铁粉(11.1g，0.199mol)、氯化铵(0.68g，0.013mol)、乙醇(56mL)、水(14mL)和冰醋酸(3.4mL)，依次加入装有干燥管装置的250mL三口瓶中，升温至90℃回流反应，机械搅拌1.5h，加入2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(5.1g，0.019mol)继续反应3h，趁热抽滤，滤液减压浓缩，加二氯甲烷(150mL)提取，加水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相4h。过滤，滤液减压浓缩，得黄白色固体3.4g，收率：75.2％。
(5)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A9)的制备
2-氯-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉(0.8g，0.003mol)以及2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(1.1g，0.005mol)，置于160℃搅拌2h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加二氯甲烷(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得黄色固体0.6g，收率：42.8％。
(6)2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(即一种化合物A10)的制备
2-乙酰氨基-3-(4-((7-乙酰氧基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(0.6g，0.001mol)、甲醇得白色固体(10mL)，置于80℃搅拌0.5h，加入氨水(2mL)，继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，减压浓缩，加50mL冰水搅拌，抽滤，烘干滤饼，得黄色固体0.4g，收率：73.5％。m.p.182.3～183.5℃。
实施例2
2-氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸的制备
将2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯(1.2g,0.003mol)溶于冰醋酸(4mL,0.07mol)，并加入HCl(12mL)，升温至110℃回流反应7h后，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，反应液减压浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.5g，收率：52.5％。m.p.150.5～151.3℃。
实施例3
(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)苯丙氨酸替换为L-苯丙氨酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得白色固体产物，收率：82.3％
(2)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)2-乙酰氨基-3-苯基丙酸替换为(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得白色固体产物，收率：90.6％。
(3)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(3)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸替换为(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(3)相同，得黄色固体，收率：85.7％。
(4)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(4)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯替换为(S)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得黄白色固体，收率：66.7％。
(5)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤
(5)相同，得黄色固体，收率：44.2％。
(6)(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(S)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄色固体，收率：70.2％。m.p.171.2～172.3℃。
实施例4
(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
(1)(R)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)苯丙氨酸替换为D-苯丙氨酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得白色固体产物，收率：80.5％。
(2)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸的制备
将实施例1中步骤(2)2-乙酰氨基-3-苯基丙酸替换为(R)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(2)相同，得白色固体产物，收率：89.8％。
(3)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(3)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(3)相同，得黄色固体，收率：83.4％。
(4)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(4)2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(4)相同，得黄白色固体，，收率：63.8％。
(5)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得黄色固体，收率：40.9％。
(6)(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为(R)-2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄色固体，收率：70.2％。m.p.177.2～178.8℃。
实施例5
4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯甲酸乙酯的制备
(1)4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯甲酸乙酯的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为4-氨基苯甲酸乙酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率：45.7％。
(2)4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)氨基)苯甲酸乙酯的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯甲酸乙酯，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得白色固体，收率：67.5％。m.p.252.8～254.1℃。
实施例6
2-(对甲苯氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
(1)2-(对甲苯氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为4-甲基苯胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率：56.3％。
(2)2-(对甲苯氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-(对甲苯氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得白色固体，收率：78.9％。m.p.189.6～191.7℃。
实施例7
2-((2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
(1)2-((2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为2-甲基-4-甲氧基苯胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率：50.8％。
(2)2-((2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-((2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得白色固体，收率：80.8％。m.p.157.6～159.2℃。
实施例8
2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
(1)2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为4-溴-2-氟苯胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得白色固体，收率：40.9％。
(2)2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-((2-氟-4-溴苯基)氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得白色固体，收率：89.2％。m.p.165.2～167.8℃。
实施例9
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
(1)2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(5)2-乙酰氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯替换为3-氯-4-氟苯胺，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(5)相同，得黄白色固体，收率：42.9％。
(2)2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉的制备
将实施例1中步骤(6)2-乙酰氨基-3-(4-((6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯替换为2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-乙酰氧基喹啉，该步骤的其他反应条件与实施例1的步骤(6)相同，得黄白色固体，收率：85.7％。m.p.189.6～191.7℃。
实施例10
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(1g，0.003mol)溶于DMF(5mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(1.3g，0.009mol)、碘化钾(0.02g)和N,N-二甲基-3-氯丙烷(0.46g，0.004mol)。继续反应24h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体1.1g，收率：84.6％。m.p.>260℃。
实施例11
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二乙氨基)丙氧基)喹啉的制备
(1)2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(0.6g，0.002mol)溶于DMF(2.1mL)，置于75℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.54g，0.004mol)、碘化钾(0.02g)和1,3-溴氯丙烷(0.71mL，0.008mol)。继续反应6.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得白色固体0.6g，收率：85.7％。
(2)2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二乙氨基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹啉(0.7g，0.002mol)溶于DMF(4.2mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.31g，0.002mol)、碘化钾(0.02g)和二乙胺(0.37mL，0.004mol)。继续反应23h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.4g，收率：52.6％。m.p.203.2～205.0℃。
在其他实施例中，也可通过将2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉与N,N-二乙基-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二乙氨基)丙氧基)喹啉(即一种化合物A11)。
实施例12
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二丁氨基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(0.6g，0.001mol)溶于DMF(2.7mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.55g，0.004mol)、碘化钾(0.02g)和N-(3-氯丙基)-二丁基胺(0.51mL，0.002mol)。继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.5g，收率：51.4％。m.p.206.8～208.2℃。
实施例13
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二己氨基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(0.8g，0.003mol)溶于DMF(4mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.67g，0.004mol)、碘化钾(0.02g)和二辛胺(0.71mL，0.003mol)。继续反应23h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.8g，收率：72.7％。m.p.209.8～211.4℃。
在其他实施例中，也可通过将2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉与N,N-二己基-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二己氨基)丙氧基)喹啉(即一种化合物A11)。
实施例14
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二辛氨基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(0.5g，0.002mol)溶于DMF(2.3mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.55g，0.002mol)、碘化钾(0.02g)和二辛胺(0.46g，0.002mol)。继续反应23h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.5g，收率：67.6％。m.p.211.8～212.5℃。
在其他实施例中，也可通过将2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉与N,N-二辛基-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(二辛氨基)丙氧基)喹啉(即一种化合物A11)。
实施例15
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(0.6g，0.002mol)溶于DMF(2.1mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.26g，0.002mol)、碘化钾(0.02g)和四氢吡咯(0.25mL，0.003mol)。继续反应23h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.52g，收率：80.0％。m.p.235.6～237.9℃。
在其他实施例中，也可通过将2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉与N-吡咯烷-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(即一种化合物A11)。
实施例16
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(0.6g，0.002mol)溶于DMF(3mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(0.23g，0.002mol)、碘化钾(0.02g)和六氢吡啶(0.21mL，0.002mol)。继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体0.6g，收率：89.6％。m.p.239.2～241.7℃。
在其他实施例中，也可通过将2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉与N-吡啶烷-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉(即一种化合物A11)。
实施例17
2-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉的制备
2-((3-氯-4-氟基)氨基)-7-羟基-6-甲氧基喹啉(1.2g，0.004mol)溶于DMF(5.4mL)，置于95℃搅拌0.5h，加入碳酸钾(1.1g，0.008mol)、碘化钾(0.02g)和N-(3-氯丙基)-吗啉(0.98mL，0.006mol)。继续反应22h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水(50mL)，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼得粗产品。将粗产品溶于甲醇(5mL)，缓慢滴加盐酸，析出白色固体，抽滤，烘干滤饼，得黄白色固体1.2g，收率：71.4％。m.p.233.2～235.5℃。
合成上述目标化合物采用核磁共振氢谱测定结构，或高分辨质谱测定结构，结构如表1所示。
表1各个实施例合成的化合物的结构式及其结构测定结果
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初步抗肿瘤生物活性评价试验
为进一步验证上述实施例的抗肿瘤生物活性，本试验选取实施例7、8、9所制备的目标化合物，以市售吉非替尼(Gifitinib)以及乐伐替尼(Lenvatinib)作为对比，采用CCK-8检测法进行药理实验，其中，试验所用细胞株和培养基如表2所示。
表2试验所用细胞株和培养基
具体操作方法如下：
将处于对数生长期的癌细胞消化种于96孔板中(8×104个·mL-1)，置于37℃，5％CO2条件下的培养箱中贴壁培养24h，弃去原培养基，按照如下组：正常组：不做任何处理；
溶剂对照组(若药物易溶于培养基无需设溶剂对照)：细胞培养基中加入DMSO使其浓度为0.2％；阳性药对照组：吉非替尼、乐伐替尼(0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM)；
给药组：药物按照浓度梯度0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM(每个药物浓度设6个复孔)，给药100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中；细胞培养48h/72h后，每孔加入CCK-8 10μL培养基置于培养箱中继续培养1h后，用酶标仪在450nm波长下测其OD值，计算存活率。
使用统计学软件SPSS Statistics21处理，用其计算IC50，检测结果如表3所示。
表3目标化合物对人A549肺癌细胞和人肝癌细胞Hepg-2的生长抑制作用
由表3可以看出，对于A549细胞系以及Hepg-2细胞系，本发明实施例7、8、9制备的目标化合物的活性相当于阳性对照吉非替尼和乐伐替尼，表明合成的目标化合物可成为抗肿瘤药物候选物。
另外，分子对接结果显示，目标化合物8与3WZDE的氨基酸残基CYS-919形成氢键，结合自由能△G(kcal·mol-1)为-5.52，与2ITY的氨基酸残基MET-793和PRO-794形成氢键，结合自由能△G(kcal·mol-1)为-5.59；目标化合物9与3WZD的氨基酸残基PHE-918、ARG-863和THR-864形成氢键，结合自由能△G(kcal·mol-1)为-6.05，与2ITY的氨基酸残基GLU-865和ARG-836形成氢键，结合自由能△G(kcal·mol-1)为-6.15。目标化合物8和9的结合能都小于最低结合自由能-5，因此符合对接要求。
图1和图2分别为目标化合物8、9与VEGFR蛋白分子(PDB编号：3WZD)、EGFR蛋白分子(PDB编号：2ITY)的结合模式图，目标化合物8、9能很好地***靶蛋白的结合口袋并与靶蛋白周围的氨基酸残基发生相互作用，主要为疏水作用和氢键作用。与3WZD对接结果显示：目标化合物8、9结构中喹啉环上的羟基分别与CYS-919和PHE-918、ARG-863、THR-864形成氢键。苯环部分分别与ASP-1046、VAL-899、GLU-885和GLU-850、LYS-838、PHE-918形成疏水作用。与2ITY对接结果显示：目标化合物8、9结构中喹啉环上的羟基分别与MET-793和GLU-865、ARG-836形成氢键，且目标化合物8喹啉环的N与PRO-794形成氢键。目标化合物9结构中的2-苯氨基环与LEU-862和THR-892形成疏水作用。Autodock软件对接结果与体外抗肿瘤活性实验结果基本符合，推测目标化合物的作用靶点为VEGFR和EGFR蛋白。
目标化合物的分子对接
利用Autodock软件对目标化合物和VEGFR蛋白的X-衍射晶体结构(PDB编号为3WZD)进行分子对接。具体操作方法如下：
(1)使用Chemdraw 3D软件对8，9进行能量优化，并保存为mol2格式。
(2)使用Pymol软件对3WZD蛋白去除水分子以及其他小分子，并保存pdbqt格式。
(3)通过Autodock软件进行分子对接，得出8，9与VEGFR蛋白分子的结合自由能。
(4)通过Pymol软件展示和分析8，9与VEGFR蛋白分子对接的具体情况。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
Claims (9)
1.2-苯氨基喹啉衍生物，其特征在于，具有如下结构式：；式中，-R选自4-氟-3-氯基、4-溴-2-氟基、2-甲基-4-甲氧基中的一种；-R1选自氢。
2.根据权利要求1所述的2-苯氨基喹啉衍生物，其特征在于，所述2-苯氨基喹啉衍生物的选自如下结构式中的一种：、/>、/>。
3.权利要求1或2所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将化合物A1或B1溶解在氢氧化钠溶液中，滴加醋酐溶液进行酰化反应，分别得化合物A2或B2，所述化合物A1的结构式为，所述化合物B1的结构式为；所述化合物A2的结构式为/>，所述化合物B2的结构式为；S2、将所述化合物A2或B2加入混酸溶液中进行硝化反应，分别得化合物A3或B3，所述化合物A3的结构式为/>，所述化合物B3的结构式为；S3、将所述化合物A3或B3溶解在甲醇溶液中，升温，滴加硫酸溶液进行酯化反应，得到化合物A4或B4，所述化合物A4的结构式为/>，所述化合物B4的结构式为/>；S4、将所述化合物A4或B4苯环上的硝基还原成氨基，得到化合物A5或B5，所述化合物A5的结构式为/>，所述化合物B5的结构式为/>；S5、将化合物C、化合物D以及所述化合物A5或B5发生取代反应得化合物A6，所述化合物A6的结构式为/>，所述化合物C的结构式为；所述化合物D选自2-甲基-4-甲氧基苯胺、4-溴-2-氟苯胺、3-氯-4-氟苯胺中的一种；
S6、将所述化合物A6与氨水发生水解反应，得化合物A7，所述化合物A7的结构式为。
4.根据权利要求3所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物A1或B1与所述醋酐溶液中醋酐的用量摩尔比为1：1.5~1.8；和/或，反应时间为3~4h。
5.根据权利要求3所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述化合物A5或B5与所述化合物C的摩尔比为1：1.2~1.5；和/或，取代反应的反应温度为140~160℃；和/或，取代反应的反应时间为2~6h。
6.根据权利要求3所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，采用铁粉、氯化铵、无水乙醇、水和冰醋酸与所述化合物A4或B4进行硝基还原得到化合物A5或B5。
7.根据权利要求3所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述混酸溶液为98%硫酸和68%硝酸以体积比为1.2：1混合得到。
8.根据权利要求3-7任一项所述的2-苯氨基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物C的制备包括以下步骤：
1）将化合物C1溶解在甲醇溶液中，升温，滴加硫酸溶液进行酯化反应，得化合物C2，所述化合物C1的结构式为，所述化合物C2的结构式为/>；2）将所述化合物C2与氯化苄、碳酸钾、DMF进行苄基化反应，得所述化合物C3，所述化合物C3的结构式为；3）将所述化合物C3溶解在冰醋酸溶液中，滴加硝酸，发生硝化反应，得所述化合物C4，所述化合物C4的结构式为/>；4）将所述化合物C4与铁粉、HCl、冰醋酸、乙醇、H2O发生成环反应，得所述化合物C5，所述化合物C5的结构式为/>；5）将所述化合物C5与HCl、冰醋酸进行脱保护反应，得所述化合物C6，所述化合物C6的结构式为/>；6）将所述化合物C6与吡啶、醋酐在100℃下反应1 h后，加入DMAP继续进行乙酰化反应，得所述化合物C7，所述化合物C7的结构式为/>；7）将所述化合物C7溶解于氯化亚砜中，滴加DMF，发生氯化反应，得所述化合物C，所述化合物C的结构式为。
9.权利要求1或2所述的2-苯氨基喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用；所述抗癌药物为抗肺癌药物和/或抗肝癌药物。
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