CN107739316A - 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途。本发明首次提供了通式Ⅰ和通式Ⅱ所示的溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。该溴代酪氨酸生物碱类化合物抗肿瘤活性好，制备方法简单可行，收率较好，具有广阔的应用前景。

Description

一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途
发明领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，目前恶性肿瘤已经超过了心血管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。世界卫生组织报道，预计2030年，将有1200万人死于恶性肿瘤。目前的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但存在选择性差、毒副作用大等缺点，药物治疗期待着新的突破。因此，寻找高效、低毒、广谱及廉价的抗肿瘤药物已经成为当前肿瘤研究的重要内容。
溴代酪氨酸生物碱是一类从海洋生物海棉中分离得到的溴取代含氮有机化合物，具有复杂多样的结构和广泛的生物活性。尽管溴代酪氨酸或溴代酪胺作为生物前体结构单一，但通过结构单元之间的不同连接以及侧链和芳环的结构修饰，可以产生结构上非常丰富的代谢产物。Itampolins A是从Iotrochota属海棉中分离得到的溴代酪氨酸生物碱，与其他来自Verongida属的溴代酪氨酸生物碱一样，都是以溴代酪氨酸为合成单元，经类似组合化学的生物合成得来，已有文献报道itampolinA及其对映异构体具有抑制肿瘤细胞生长的活性，且抑制程度成浓度依赖。但其仍不能达到阳性药水平，同时该类生物碱的构效关系尚未报道，进而以其为先导结构，合成了一系列具有良好抗肿瘤活性的溴代酪氨酸生物碱衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的溴代酪氨酸生物碱类化合物，所制备的衍生物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果。
本发明的另一目的在于提供如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的溴代酪氨酸生物碱类化合物的制备方法和用途。
为了实现上述目的，本发明是这样是实现的：一种溴代酪氨酸生物碱类化合物，该化合物的化学式为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物
其中：
各R独立为H、F、Cl、Br、氨基、硝基、氰基、羟基、1-5个碳的烷基、1-5个碳的醚基、1-5个碳原子的脂肪酰氨基、苯乙酰基氨基、对甲苯磺酰氨基、甲酰基、羧基、甲氧基、乙酰氧基、二乙胺基。
优选的，该化合物为下述任意一种：
(R)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I1)，
(S)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I2)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A1)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-乙氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A2)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-丙氧基苯基)氨基乙酰基)]丙酰胺(A3)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-丁氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A4)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-仲丁氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A5)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-正戊基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A6)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-正戊基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A7)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-异丙基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A8)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(3-氯苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A9)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-氯苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A10)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-溴苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A11)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-氟苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A12)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-氟苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A13)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A14)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-(2-甲基乙基醚))氨基乙酰基]丙酰胺(A15)。
优选的，该化合物为药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一种溴代酪氨酸生物碱类化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
以L-酪氨酸为起始原料，经溴代反应，Boc保护，甲基化，生成关键中间体2–[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸，然后再通过盐酸酪胺溴代反应得到的4-(2-氨基乙基)-2,6-二溴苯酚氢溴酸盐与4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸缩合，脱保护，得到(S)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺，最后经EDCI/HOBt缩合以及三乙胺为缚酸剂的体系反应生成如通式Ⅰ所示的目标化合物。
以D-酪氨酸为起始原料，按照上述相同方法，得到通式II所示的目标化合物。
一种溴代酪氨酸生物碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的通式Ⅰ和通式Ⅱ所示的化合物可通过路线1合成得到：
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
本发明首次提供了通式Ⅰ和通式Ⅱ所示的溴代酪氨酸生物碱类化合物，与itampolinA相比，该化合物具有更好的抗肿瘤活性，具有广阔的医药开发前景。此外，本发明还提供了该类化合物的制备方法，该方法的合成路线简单可行，收率较好，而且操作简单,后处理方便，适合工业化生产。。
附图说明
图1为本发明合成路线图。
具体实施方式
通过下面的实施例详细解释本发明，这些实施例只是举例说明，绝不限制本发明的范围。
实施实例1
(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸的制备
向D-酪氨酸(25.9毫摩尔)的醋酸(30毫升)溶液中缓慢加入液溴(51.8毫摩尔)于70℃反应0.5小时，放冷静置析出固体，抽虑后用冷的乙酸乙酯清洗滤饼的产品D-3,5-溴代酪氨酸溴酸盐，收率92％。
将D-3,5-溴代酪氨酸溴酸盐溶于乙腈/水＝3/1的混合溶剂中，加入NaHCO3和Boc2O，于室温反应过夜，反应完毕减压蒸发掉有机溶剂，放冷静置析出固体，抽虑得到白色片状结晶。
将上诉白色片状结晶溶于乙腈(50mL)中，加入硫酸二甲酯和K2CO3(21.1mmol)并于50℃反应半小时,反应完毕后抽虑，减压蒸发掉滤液中的有机溶剂后，补加NaOH和30mL水，并于70℃反应1.5小时，反应完毕后，将反应液用冰醋酸调至pH＝7，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，抽虑后将滤液中的乙酸乙酯减压蒸发掉，得到浅黄色油状液体(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸，收率83.3％。
实施实例2
(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺的制备
向盐酸酪胺(25.9毫摩尔)的冰醋酸(30毫升)溶液中缓慢加入液溴(51.8毫摩尔)于70℃反应0.5小时，放冷静置析出固体，抽虑后用冷的乙酸乙酯清洗滤饼的产品4-(2-氨基乙基)-2,6-二溴苯酚氢溴酸盐，收率84％。
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸和HOBt溶于干燥无水的DMF(3.5mL)中，于0℃下加入EDCI(3.3mmol)并搅拌半小时，然后加入4-(2-氨基乙基)-2,6-二溴苯酚氢溴酸盐(3.3mmol)和Et3N(6.7mmol)，于室温反应2小时，反应完毕倾入水中析出大量白色固体，抽虑得粗品，粗品通过硅胶柱进行纯化(MeOH,H2O,0.1％TFA)，收率57％。
实施实例3
4-(2-氨基乙基)-2,6-二溴苯酚氢溴酸盐与4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸的制备。
将3-溴丙胺溴酸盐溶于THF/水＝3/1的混合溶剂中，加入NaHCO3和Ac2O，于室温反应1小时，反应完毕减压蒸发掉有机溶剂，水相用二氯甲烷萃取，无水MgSO4干燥，抽虑后将滤液中的二氯甲烷减压蒸发掉，得到浅黄色油状液体N-(3-溴丙基)乙酰胺，收率87％。
将NaH于0℃缓慢加入对羟基苯乙酸甲酯(3.58mmol)的DMF(30mL)溶液中，室温搅拌半小时后，加入上述产品N-(3-溴丙基)乙酰胺(3.58mmol)，室温反应2小时，反应完毕后倾入水中，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，抽虑后将滤液中的乙酸乙酯减压蒸发掉，得到浅黄色油状液体2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸甲酯，收率53％。
将上一步所得产品2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸甲酯加入3.3M NaOH的水溶液中，于60℃反应半小时，反应完毕溶液用5％的稀盐酸调至中性，放冷静置析出固体，抽虑得白色片状结晶(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸，收率64.8％。
实施实例4
通过以下技术方案合成通式Ⅰ和通式Ⅱ所示的化合物
具体方案如下：
(1)(R)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I1)的制备
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸和HOBt溶于干燥无水的DMF(3.5mL)中，于0℃下加入EDCI(3.3mmol)并搅拌半小时，然后加入4-(2-氨基乙基)-2,6-二溴苯酚氢溴酸盐(3.3mmol)和Et3N(6.7mmol)，于室温反应2小时，反应完毕倾入水中析出大量白色固体，抽虑得粗品，粗品通过硅胶柱进行纯化(MeOH,H2O,0.1％TFA)，收率57％。
将上述产品(R)-(1-((3,5-二溴-4-羟基苯乙基)氨基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯溶于二氯甲烷中，加入TFA于室温反应半小时，反应完毕加压蒸发掉溶剂二氯甲烷，水相用碳酸氢钠调pH至中性，乙酸乙酯萃取，放冷后缓慢滴加浓盐酸，静置过夜析出晶体，抽虑得白色针状结晶，收率63％。
将(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸和HOBt溶于干燥无水的DMF(3.5mL)中，于0℃下加入EDCI(3.3mmol)并搅拌半小时，然后加入(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺和Et3N(6.7mmol)，于室温反应2小时，反应完毕倾入水中析出大量白色固体，抽虑得(R)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺粗品，乙酸乙酯重结晶得白色固体粉末，收率52％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.24(1H,d,J＝8.7Hz),8.09(1H,t,J＝5.6Hz),7.88(1H,t,J＝5.1Hz),7.50(2H,s),7.37(2H,s),6.95-7.02(2H,m),6.74-6.80(2H,m),4.31-4.40(1H,m),3.90(2H,t,J＝6.3Hz),3.74(3H,s),3.20-3.27(3H,m),3.12-3.20(3H,m),2.79(1H,dd,J＝4.0and 13.6Hz),2.53-2.66(3H,m),1.76-1.83(5H,m)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):171.1,170.6,169.5,157.4,152.2,149.4,138.0,134.2,133.8,132.8,130.2,128.5,117.2,114.5,112.2,65.5,60.7,54.1,41.6,37.0,35.9,33.7,29.3,23.0.
(2)(S)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I2)的制备。
以L-酪氨酸为起始原料，按照(R)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺的合成方法制得(S)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.66Hz,1H),8.10(t,J＝5.65Hz,1H),7.88(t,J＝5.18Hz,1H),7.51(s,2H),7.38(s,2H),6.96-7.02(m,J＝8.66Hz,2H),6.75-6.80(m,J＝8.66Hz,2H),4.34-4.41(m,1H),3.91(t,J＝6.31Hz,2H),3.75(s,3H),3.29-3.42(m,3H),3.13-3.21(m,3H),2.80(dd,J＝3.95,13.55Hz,1H),2.55-2.68(m,3H),1.76-1.84(m,5H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.1,170.6,169.5,157.4,152.2,149.4,138.0,133.8,132.8,130.2,128.5,117.2,114.5,112.2,65.5,60.7,54.1,41.6,37.0,36.2,35.9,33.7,29.3,23.0.
(3)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A1)的制备。
将对羟基苯乙酸甲酯(1eq)，丙酮溶剂，碳酸钾(1.5eq)，硫酸二甲酯(1.1eq)，分别加入烧瓶中，于60℃反应3h到4h左右，TLC检测法确定反应终点，反应结束后，在烧瓶中加入一定量的水，用乙酸乙酯萃取后，加入一定量的碳酸钠在分液漏斗中多次洗涤有机层中未反应的原料，TLC检测法确定是否除去未反应的原料；然后将有机层用硫酸钠干燥过夜。抽滤旋干后在NaOH(5eq)配成的水溶液80℃中水解反应5h，得到4-甲氧基苯乙酸。
以上述的4-甲氧基苯乙酸为原料，与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率43％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(4)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-乙氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A2)的制备。
以2-溴乙烷为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-乙氧基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率47％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(5)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-丙氧基苯基)氨基乙酰基)]丙酰胺(A3)
以1-溴丙烷为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-丙氧基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率67％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(6)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-丁氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A4)。
以1-溴丁烷为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-丁氧基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率63％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(7)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-仲丁氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A5)
以溴代仲丁烷为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-仲丁氧基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(8)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-正戊基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A6)。
以溴代正戊烷为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-正戊氧基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率57％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(t,J＝5.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.35-7.41(m,2H),6.95-7.01(m,J＝8.5Hz,2H),6.72-6.78(m,J＝8.7Hz,2H),4.33-4.42(m,1H),3.89(t,J＝6.5Hz,2H),3.72-3.78(m,3H),3.30-3.38(m,2H),3.15-3.27(m,2H),2.81(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),2.54-2.67(m,3H),1.68(quin,J＝6.8Hz,2H),1.29-1.41(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(9)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-正戊基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A7)。
以3-氯丙基吗啉为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-(3-吗啉丙氧基)苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率48％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(10)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-异丙基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A8)。
以溴代异丙基为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-异丙基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率63％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(11)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(3-氯苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A9)
3-氯苯乙酸与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率74％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(t,J＝5.6Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.38(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.19(s,1H),6.98-7.09(m,1H),4.37-4.43(m,1H),3.75(s,3H),3.42-3.48(m,1H),3.40(s,1H),3.31-3.37(m,2H),2.81(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),2.55-2.68(m,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(12)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-氯苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A10)。
2-氯苯乙酸与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率77％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.68(br.s.,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.11(t,J＝5.6Hz,1H),7.54(s,2H),7.40(s,2H),7.35(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.11-7.15(m,1H),4.44(ddd,J＝10.5,8.8,4.0Hz,1H),3.72-3.79(m,3H),3.49-3.60(m,2H),3.31-3.41(m,2H),2.63-2.68(m,2H),2.57-2.63(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(13)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-溴苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A11)。
4-溴苯乙酸与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率71％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.68(br.s.,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(t,J＝5.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.37-7.43(m,4H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),4.33-4.46(m,1H),3.75(s,3H),3.42(d,J＝13.9Hz,1H),3.29-3.38(m,2H),3.19(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.81(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.55-2.68(m,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(14)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-氟苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A12)。
4-氟苯乙酸与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率75％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.0,152.2,137.9,133.8,132.8,131.0,131.0,117.2,115.2,115.1,112.2,60.7,54.0,41.5,33.7.
(15)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-氟苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A13)。
2-氟苯乙酸与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率69％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(16)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A14)。
4-甲基苯乙酸与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率68％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.64(br.s.,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(t,J＝5.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.39(s,2H),7.00-7.04(m,J＝7.9Hz,2H),6.94-6.98(m,J＝7.9Hz,2H),4.32-4.45(m,1H),3.76(s,3H),3.39(d,J＝13.9Hz,1H),3.34(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.27(d,J＝13.9Hz,1H),3.13-3.23(m,1H),2.80(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.54-2.67(m,3H),2.19-2.25(m,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
(17)(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-(2-甲基乙基醚))氨基乙酰基]丙酰胺(A15)。
以1-溴-2-甲基乙基醚为原料与对羟基苯乙酸甲酯烃化再水解，制得4-(2-甲基乙基醚)氧基苯乙酸，后者与(R)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺缩合制得白色固体，收率63％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.45(s,2H),7.39(s,2H),7.20-7.25(m,J＝8.5Hz,2H),6.71-6.85(m,J＝8.5Hz,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.32-4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.26-3.35(m,1H),3.20(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.85(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,155.1,154.4,152.2,137.8,133.8,133.6,132.7,119.8,117.3,114.2,112.3,60.7,55.5,54.2,38.0,33.7.
实施实例5体外抗肿瘤活性测试。
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法。
细胞株：A549，H460
测试方法：待细胞培养至对数生长期后，贴壁细胞用0.25％的胰酶消化液消化约5min，加入10％胎牛血清RMPI1640培养基终止消化，吹打成细胞悬液，移入15mL离心管，1000转，离心5min(悬浮生长细胞无需消化，直接将细胞悬液移入15mL离心管，1000转，离心5min)弃上清，加入10％胎牛血清DMEM培养基，吹打混匀，制备成单细胞悬液，调整细胞悬液浓度为5.0×104个/mL，将上述细胞悬液铺于96孔板中，每孔200uL，每组设3个孔；另留3个孔，各加入10％胎牛血清RMPI1640培养基200uL作为空白对照孔。继续培养24h后，实验组各组加入受试药物2uL，对照组加入RMPI1640 2uL；继续培养24h，结束培养前4h取出培养板，每孔加入5mg/mL的MTT 20uL(避光)，继续培养，结束后，吸弃培养基，每孔加入DMSO 150uL，震荡摇匀，在酶标仪上以570nm的波长测定吸光度值。重复3次。计算IC50值。活性数据见表1。
表1抗肿瘤活性列表
从实验结果可知，本发明的溴代酪氨酸生物碱类化合物的抗肿瘤活性，优于Itampolin A。

Claims (5)

1.一种溴代酪氨酸生物碱类化合物，其特征在于，该化合物的化学式为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物
其中：
各R独立为H、F、Cl、Br、氨基、硝基、氰基、羟基、1-5个碳的烷基、1-5个碳的醚基、1-5个碳原子的脂肪酰氨基、苯乙酰基氨基、对甲苯磺酰氨基、甲酰基、羧基、甲氧基、乙酰氧基、二乙胺基。
2.根据权利要求1所述的溴代酪氨酸生物碱类化合物，其特征在于，该化合物为下述任意一种：
(R)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I1)，
(S)-2-(2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酰氨基)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I2)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A1)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-乙氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A2)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-丙氧基苯基)氨基乙酰基)]丙酰胺(A3)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-丁氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A4)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-仲丁氧基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A5)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-正戊基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A6)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-正戊基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A7)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-异丙基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A8)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(3-氯苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A9)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-氯苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A10)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-溴苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A11)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-氟苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A12)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-氟苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A13)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲基苯基)氨基乙酰基]丙酰胺(A14)，
(R)-N-(3,5-二溴-4-羟基苯)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-(2-甲基乙基醚))氨基乙酰基]丙酰胺(A15)。
3.一种溴代酪氨酸生物碱类化合物，其特征在于，该化合物为药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
4.一种如权利要求1所述的溴代酪氨酸生物碱类化合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
以L-酪氨酸为起始原料，经溴代反应，Boc保护，甲基化，生成关键中间体2–[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酸，然后再通过盐酸酪胺溴代反应得到的4-(2-氨基乙基)-2,6-二溴苯酚氢溴酸盐与4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)乙酸缩合，脱保护，得到(S)-2-氨基-N-(3,5-二溴-4-羟基苯乙基)-3-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)丙酰胺，最后经EDCI/HOBt缩合以及三乙胺为缚酸剂的体系反应生成如通式Ⅰ所示的目标化合物。
以D-酪氨酸为起始原料，按照上述相同方法，得到通式II所示的目标化合物。
5.一种如权利要求1所述的溴代酪氨酸生物碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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