CN113788846B - 一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三环噻唑并[5,4‑d]嘧啶酮类衍生物及其用途，该衍生物以氰基乙酸乙酯为初始原料，在亚硝酸钠和磷酸作用下生成羟胺化合物（A），经保险粉还原得2‑氨基氰基乙酸乙酯（B），分别和乙酸酐，劳森试剂反应得5‑氨基‑4‑甲酸酯噻唑类化合物(D)，再经NBS溴代后，在三氯氧磷作用下，得2‑溴‑二氢吡咯[1,2‑a]噻唑并[5,4‑d]嘧啶酮类化合物(F)和2‑溴‑7,8‑二氢‑5H‑吡啶[1,2‑a]噻唑并[5,4‑d]嘧啶‑10(6H)酮类衍生物(G)，最后，经Suzuki偶联反应得到64个不同取代的三环噻唑并[5,4‑d]嘧啶酮类化合物H1‑H32和I1‑I32。并考察了这64个化合物对阿尔兹海默症中的乙(丁)酰胆碱酯酶的抑制活性及白色念珠菌的抗菌活性，结果显示：有46个化合物对乙（丁）酰胆碱酯酶都有很强的抑制活性；27个化合物对白色念珠菌有抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是大脑半球的记忆、语言和推理等处于受损状态而产生的一种神经退行性疾病，1906年由德国神经病理学家Alois Alzheimer首次发现，并以其名字命名。近年来AD患病率逐年上升，并呈年轻化趋势，预计到2050年，全球将有超过1.3亿人患有AD。因为缺乏非常有效的防治方法，其已成为继心脏病、癌症和中风之后人类的第四位死因。基于目前还没有一种有效的药物应用于临床阻止AD发病的进程进而治疗AD，迫切需要寻找一种能有效治疗AD的药物。
近年发现许多中药在治疗AD方面有显著疗效，如淫羊藿苷、芥子碱、丹参和葛根等都对AChE有很强抑制力；这些药物虽然极大的改善了患者的神经认知能力，减轻了AD症状，但在临床表现作用靶点单一、毒副作用大、半衰期短(每日服药次数多)、易出现耐药及不良反应等，
杂环化合物是一类具有良好生物活性的化合物，在药物化学中占据着非常重要的地位。由于氮元素和生命有着极为深刻的联系，绝大部分含氮的杂环化合物具有高效、低毒、环境相容性好的特点，是一类不可替代的生源性医药，已成为药物研发的主流。因此，许多药物分子以含氮杂环作为母体来进行设计与筛选。
含氮原子和硫原子的噻唑类化合物具有许多独特的性能和生物活性。迄今，已有以噻唑为基础的药物应用于临床。噻唑类化合物作为噻唑、咪唑、苯并咪唑、***和四唑的生物电子等排体，受到越来越多的关注，我们期望发现具有广谱、高效、低毒和优良药动学性能的新型噻唑类化合物。
噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用，引起众多工作者的极大关注，相关研究工作包括其合成方法日趋增多。尤其是随着一系列噻唑类化合物成功用于临床和农业生产，噻唑类化合物的研发成为近年来研究的热点领域之一。在医药领域，噻唑类化合物可与生物体内多种酶和受体等靶点结合从而表现出多种生物活性，几乎涵盖了整个医药领域，且已经有众多噻唑类化合物用于临床，如抗生素药物头孢克肟、抗癌药物达沙替尼、抗寄生虫药物硝唑尼特、消炎药物美洛昔康等均为临床首选的一线药物。
因此，从噻唑嘧啶类衍生物活性可以看出，寻找和探索这些化合物的合成及其生物活性的研究，对于寻找新医药等先导化合物具有较大的理论理论意义和应用价值。
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本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物进行全合成，并进行***的改造和修饰，将含不同取代基的苯基引入到三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物分子中，以期提高其成药性，并研究了这些化合物对阿尔茨海默症中乙(丁)酰胆碱酯酶，癌细胞(Hela***细胞、HT-29人结肠癌细胞)的抑制活性及白色念珠菌C.albicans、大肠杆菌E.coli和金黄色葡萄球菌S.aureus抗菌活性，以期发现疗效显著、靶点明确的抗乙酰胆碱酯酶和抗肿瘤活性的候选药物。活性筛选结果表明：有46个化合物对阿尔茨海默病中乙酰胆碱酯酶都有很强的抑制活性；有9个化合物对阿尔茨海默症中丁酰胆碱酯酶有抑制活性；有2个化合物对Hela***细胞有抑制活性；有4个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性；有24个化合物对白色念珠菌有抑制活性；有3个化合物对大肠杆菌有抑制活性；有3个化合物对金黄色葡萄球菌有抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途。该类衍生物以氰基乙酸乙酯为初始原料，在亚硝酸钠和磷酸作用下生成羟胺化合物(A)，经保险粉还原得2-氨基氰基乙酸乙酯(B)，接着，分别和乙酸酐，劳森试剂反应成环得5-氨基-4-甲酸酯噻唑类化合物(D)，然后，经NBS溴代后，在三氯氧磷作用下，分别和吡咯烷酮、戊内酰胺反应成环得2-溴-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物(F)和2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮(G)，最后，经Suzuki反应得到64个不同取代的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物H1-H32和I1-I32。同时，考察了这64个化合物对阿尔兹海默症中的乙(丁)酰胆碱酯酶的抑制活性及白色念珠菌C.albicans抗菌活性，结果显示：有46个化合物对阿尔兹海默症中的乙酰胆碱酯酶都有很强的抑制活性；化合物H7，H8，H10，H11，H20，H27，I11，I15，I19对阿尔茨海默症中丁酰胆碱酯酶有抑制活性；化合物H1，H6-H10，H15，H16，H19，H28-H31，I3，I8，I15，I16，I18-I22，I27-I30对白色念珠菌C.albicans有抑制活性。
本发明所述的一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物，该类衍生物的结构式为：
其中：
化合物H1为2-苯基-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H2为2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H3为2-(3-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H4为2-(4-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H5为2-(4-叔丁基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H6为2-(2-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H7为2-(3-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H8为2-(4-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H9为2-(2-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H10为2-(3-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H11为2-(4-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H12为2-(2-氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H13为2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H14为2-(2-三氟甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H15为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H16为2-(3-三甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H17为2-(4-三甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H18为2-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物H19为3-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物H20为4-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物H21为4-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲醛；
化合物H22为2-(3-乙酰基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H23为2-(3-硝基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H24为2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H25为2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H26为2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H27为2-(3,5-二溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H28为2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H29为2-(3,5-二甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮
化合物H30为2-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮
化合物H31为2-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H32为3-(1,1'-联苯-3-基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物I1为2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I2为2-(2-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I3为2-(3-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I4为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I5为2-(4-叔丁基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I6为2-(2-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I7为2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I8为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I9为2-(2-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I10为2-(3-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I11为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I12为2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I13为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I14为2-(2-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I15为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I16为2-(3-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I17为2-(4-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I18为2-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物I19为3-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物I20为4-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物I21为4-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲醛；
化合物I22为2-(3-乙酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I23为2-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I24为2-(3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I25为2-(3,5-二氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I26为2-(3,4-二氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I27为2-(3,5-二溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I28为2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I29为2-(3,5-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I30为2-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I31为2-(3-氯-4-氟-苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I32为2-(1,1'-联苯-3-基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮。
所述三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物中化合物H3-H5，H7-H8，H10-H12，H15-H16，H19-H25，H27-H28，H30-H31，I1，I3-I8，I10-I11，I13，I15-I17，I19-I23，I25-I31在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。
所述三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物中化合物H1，H6-H10，H15，H16，H19，H28-H31，I3，I8，I15，I16，I18-I22，I27-I30在制备抑制白色念珠菌的药物中的用途。
本发明所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物及其用途，其中三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物A的制备：
在温度-10℃条件下，将亚硝酸钠57.3g，0.83mol和氰基乙酸乙酯100g，0.83mol溶于纯水700ml中，接着缓慢滴加85％浓磷酸36.6ml，0.055mol，滴加时间持续3小时，接着，升温至45℃搅拌1小时，然后加入浓盐酸74ml，0.88mol，在温度0℃条件下继续搅拌过夜，有大量白色固体析出，过滤得白色化合物A，不需要纯化用于下步反应；
化合物B的制备：
在室温条件下，将得到的白色化合物A43g，0.3mol溶于纯水500ml中，在搅拌下缓慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液350ml，接着加入连二亚硫酸钠156g，0.9mol，升温至35℃，反应1小时，接着室温反应3小时，采用二氯甲烷500ml萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，即得化合物B；
化合物C的制备：
在氩气保护下，将乙酸酐6.48g，63.6mmol缓慢滴加到甲酸2.22g，53mmol溶液中，加热到50℃反应5h，接着，在冰浴条件下，将化合物B 3.9g 25mmol缓慢滴加到上述溶液中，室温反应至原料全部消失，采用二氯甲烷500ml萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，即得到化合物C；
化合物D的制备：
在氩气保护下，将得到的化合物C1.56g 10mmol溶解在甲苯20ml中，然后加入劳森试剂4.5g 11mmol，加热回流24小时至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，即得到化合物D；
化合物E的制备：
将得到的化合物D1.72g 10mmol溶解在无水四氢呋喃20mL中，少量多次加入NBS2.2g12mmol，室温反应3h至原料全部消失，水淬灭，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1，即得到化合物E；
化合物F的制备：
将得到的化合物E 2.5g 10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷2.4ml 25mmol，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:2，即得到化合物F；
化合物G的制备：
将得到的化合物E 2.5g 10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷2.4ml 25mmol，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:2，即得到化合物G；
化合物H1-H32的制备：
将得到的化合物F 0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g3mmol，不同取代的苯硼酸1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，分别得到化合物H1-H32；
化合物I1-I32的制备：
将得到的化合物G 0.285g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，不同取代的苯硼酸1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为纯乙酸乙酯，分别得到化合物I1-I32；
本发明所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物，以氰基乙酸乙酯为初始原料，在亚硝酸钠和磷酸作用下生成羟胺化合物(A)，经保险粉还原得2-氨基氰基乙酸乙酯(B)，接着，分别和乙酸酐，劳森试剂反应成环得5-氨基-4-甲酸酯噻唑类化合物(D)，然后，经NBS溴代后，在三氯氧磷作用下，分别和吡咯烷酮、戊内酰胺反应成环得2-溴-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物(F)和2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮(G)，最后，经Suzuki反应得到64个不同取代的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物(H1-H32和I1-I32)，
其合成路线如下：
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
制备化合物A：
在温度-10℃条件下，将亚硝酸钠57.3ml，0.83mol和氰基乙酸乙酯100g，0.83mol溶于纯水700ml中，接着缓慢滴加85％浓磷酸36.6ml，0.055mol，滴加时间持续3小时后，升温至45℃搅拌1小时，然后加入浓盐酸74ml，0.88mol，在温度0℃条件下继续搅拌过夜，有大量白色固体析出，过滤，得白色化合物A为2-氰基-2羟亚胺基乙酸乙酯，不需要纯化用于下步反应；
制备化合物B：
在室温条件下，将得到的白色化合物A为2-氰基-2羟亚胺基乙酸乙酯43g，0.3mol溶于纯水500ml中，在搅拌下缓慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液350ml，再加入连二亚硫酸钠156g，0.9mol，升温至35℃，反应1小时，然后室温反应3小时，采用二氯甲烷500ml萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，即得化合物B为2-氨基-2氰基乙酸乙酯，不需要纯化用于下步反应；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),4.81(s,2H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物C的制备：
在氩气保护下，将乙酸酐6.48g，63.6mmol缓慢滴加到甲酸2.22g，53mmol溶液中，加热到50℃反应5h，接着，在冰浴条件下，将化合物B为2-氨基-2氰基乙酸乙酯3.9g 25mmol缓慢滴加到上述溶液中，室温反应至原料全部消失，采用二氯甲烷(500ml)萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯＝，即得到化合物C为2-甲酰胺基-2-氰基乙酸乙酯；产率：76％,淡黄色固体,熔点：128-130℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.46(s,1H),5.51(d,J＝5.1Hz,1H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D的制备：
在氩气保护下，将得到的化合物C为2-甲酰胺基-2-氰基乙酸乙酯1.56g 10mmol溶解在甲苯20ml中，然后加入劳森试剂4.5g 11mmol，加热回流24小时至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，即得到化合物D为5-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯，产率：73％,淡黄色固体,熔点：135-136℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),6.00(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物E的制备：
将得到的化合物D为5-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯1.72g 10mmol溶解在无水四氢呋喃20mL中，少量多次加入NBS 2.2g 12mmol，室温反应3h至原料全部消失，水淬灭，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯，即得到化合物E为2-溴-5-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯，产率：73％,淡黄色固体,mp 151-152℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.03(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物F的制备：
将得到的化合物E为2-溴-5-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯2.5g 10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡咯烷酮1.3g 15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷2.4ml 25mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，即得到化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：73％,淡黄色固体,熔点：208-209℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(t,J＝7.3Hz,2H),3.17(t,J＝8.0Hz,2H),2.66–2.16(m,2H)；
化合物G的制备：
将得到的化合物E为2-溴-5-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯2.5g 10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入戊内酰胺1.5g 15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷2.4ml 25mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的石油醚:乙酸乙酯，即得到化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率：73％,淡黄色固体,熔点:226-227℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(t,J＝7.3Hz,2H),3.17(t,J＝8.0Hz,2H),2.66–2.16(m,2H)。
实施例2
化合物H1的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，苯硼酸0.15g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H1为2-苯基-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：68％,淡黄色固体,熔点：276-277℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝6.8,2.8Hz,2H),7.47(d,J＝2.1Hz,2H),7.45(d,J＝0.9Hz,1H),4.27(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.57–2.18(m,2H)。
实施例3
化合物H2的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-甲基苯硼酸0.16g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H2为2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：61％,淡黄色固体,熔点：178-179℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(ddd,J＝22.2,14.9,8.4Hz,3H),4.44(t,J＝7.3Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.53–2.18(m,2H)。
实施例4
化合物H3的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-甲基苯硼酸0.16g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H3为2-(3-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：72％,淡黄色固体,熔点：213-214℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.41–2.30(m,2H)。
实施例5
化合物H4的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-甲基苯硼酸0.16g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H4为2-(4-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：83％,淡黄色固体,熔点：248-249℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),4.31(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.41–2.30(m,2H)。
实施例6
化合物H5的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g,1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-叔丁基苯硼酸0.22g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H5为2-(4-叔丁基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：81％,淡黄色固体,熔点：241-242℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.61–2.18(m,2H),1.33(s,9H)。
实施例7
化合物H6的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-氯苯硼酸0.19g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H6为2-(2-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：68％,淡黄色固体,熔点：197-198℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.44–7.35(m,2H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.60–2.20(m,2H)。
实施例8
化合物H7的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-氯苯硼酸0.19g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H7为2-(3-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：63％,淡黄色固体,熔点：218-219℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(dt,J＝15.5,7.9Hz,2H),4.28(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.47–2.22(m,2H)。
实施例9
化合物H8的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-氯苯硼酸0.19g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H8为2-(4-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：79％,淡黄色固体,熔点：238-239℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.78–2.08(m,2H).
实施例10
化合物H9的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-溴苯硼酸0.24g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H9为2-(2-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：58％,淡黄色固体,熔点：187-188℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.75–2.27(m,2H)。
实施例11
化合物H10的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-溴苯硼酸0.24g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H10为，2-(3-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：73％,淡黄色固体,熔点：211-212℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),4.32(t,J＝7.3Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.52–2.22(m,2H)。
实施例12
化合物H11的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-溴苯硼酸0.24g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H11为2-(4-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：77％,淡黄色固体,熔点：234-235℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),4.36(t,J＝7.3Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.52–2.25(m,2H)。
实施例13
化合物H12的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-氟苯硼酸0.17g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H12为2-(2-氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：59％,淡黄色固体,熔点：261-262℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),7.29(dd,J＝7.9,7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝11.3,8.4Hz,1H),4.31(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.60–2.09(m,2H)。
实施例14
化合物H13的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-氟苯硼酸0.17g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的；酸乙酯:甲醇＝10:1，得到化合物H13为2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：66％,淡黄色固体,熔点：263-264℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.5Hz,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.76–2.11(m,2H)。
实施例15
化合物H14的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-三氟甲基苯硼酸0.23g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H14为2-(2-三氟甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：55％，淡黄色固体,熔点：116-117℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.20(t,J＝7.9Hz,2H),2.75–2.07(m,2H)。
实施例16
化合物H15的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-三氟甲基苯硼酸0.23g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H15为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：64％，淡黄色固体,熔点：215-216℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),4.25(t,J＝7.3Hz,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.52–2.22(m,2H)。
实施例17
化合物H16的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-甲氧基苯硼酸0.18g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H16为2-(3-三甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：67％,淡黄色固体,熔点：192-194℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),4.29(t,J＝7.3Hz,2H),3.90(m 3H),3.22(t,J＝7.9Hz,2H),2.57–2.18(m,2H)。
实施例18
化合物H17的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-甲氧基苯硼酸0.18g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H17为2-(4-三甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：80％,淡黄色固体,熔点：289-290℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.69–2.17(m,2H)。
实施例19
化合物H18的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-氰基苯硼酸0.18g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H18为2-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈，产率：67％,淡黄色固体,熔点：201-202℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(td,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),4.34(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.60–2.18(m,2H)。
实施例20
化合物H19的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-氰基苯硼酸0.18g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H19为3-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈，产率：73％,淡黄色固体,熔点：276-277℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),4.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.76–2.09(m,2H)。
实施例21
化合物H20的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-氰基苯硼酸0.18g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H20为4-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈，产率：62％,淡黄色固体,熔点：171-172℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),4.32(t,J＝7.3Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),2.60–2.18(m,2H)。
实施例22
化合物H21的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-甲醛基苯硼酸0.18g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H21为4-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲醛，产率：69％,淡黄色固体,熔点：197-198℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.75–2.27(m,2H)。
实施例23
化合物H22的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-乙酰基苯硼酸0.20g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H22为2-(3-乙酰基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：71％,淡黄色固体,熔点：257-258℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),4.31(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(t,J＝7.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.60–2.22(m,2H)。
实施例24
化合物H23的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-硝基苯硼酸0.20g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H23为2-(3-硝基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：61％,淡黄色固体,熔点：294-295℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.74–2.24(m,2H)。
实施例25
化合物H24的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二甲基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H24为2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：84％,淡黄色固体,熔点：276-277℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.08(s,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),3.18(t,J＝8.0Hz,2H),2.53–2.14(m,2H),2.35(s,6H)。
实施例26
化合物H25的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二氯苯硼酸0.23g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H25为2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：77％,淡黄色固体,熔点：288-289℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝1.7Hz,2H),7.45(s,1H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.52–2.24(m,2H)。
实施例27
化合物H26的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,4-二氯苯硼酸0.23g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H26为2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：67％,淡黄色固体,熔点：220-221℃；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),4.30(t,J＝7.2Hz,2H),3.23(t,J＝7.8Hz,2H),2.78–2.20(m,2H)。
实施例28
化合物H27的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二溴苯硼酸0.33g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H27为2-(3,5-二溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：74％,淡黄色固体,熔点：265-266℃；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,2H),7.75(s,1H),4.30(t,J＝6.9Hz,2H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.27(m,2H)。
实施例29
化合物H28的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二氟苯硼酸0.19g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇＝10:1，得到化合物H28为2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：64％,淡黄色固体,熔点：271-272℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝6.0Hz,2H),6.92(tt,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.36(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.78–2.04(m,2H)。
实施例30
化合物H29的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二甲氧基苯硼酸0.22g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H29为2-(3,5-二甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：61％,淡黄色固体,熔点：255-256℃；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.20(s,2H),6.57(s,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,6H),3.22(t,J＝7.8Hz,2H),2.37(p,J＝7.3Hz,2H)。
实施例31
化合物H30的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,4-二甲氧基苯硼酸0.22g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇＝10:1，得到化合物H30为2-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：58％,淡黄色固体,熔点：227-228℃；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.22(t,J＝7.8Hz,2H),2.39-2.34(m,2H)。
实施例32
化合物H31的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-氯-4-氟苯硼酸0.21g1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H31为2-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：54％,淡黄色固体,熔点：225-226℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.87(ddd,J＝8.5,4.4,2.2Hz,1H),7.21(t,J＝8.6Hz,1H),4.28(t,J＝7.3Hz,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.58–2.14(m,2H)。
实施例33
化合物H32的制备：
将实施例1得到的化合物F为2-溴-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮0.27g 1mmol溶解在20mL的无水甲苯中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，1,1'-联苯-2-基苯硼酸0.24g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的乙酸乙酯:甲醇，得到化合物H32为2-(1,1'-联苯-2-基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮，产率：71％,淡黄色固体,熔点：233-234℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.57–7.44(m,2H),7.40–7.33(m,4H),7.34–7.28(m,2H),4.31(t,J＝7.3Hz,2H),3.13(t,J＝7.9Hz,2H),2.56–2.13(m,2H)。
实施例34
化合物I1的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，苯硼酸0.15g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I1为2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:83％,淡黄色固体,熔点:198-199℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–7.90(m,2H),7.56–7.35(m,3H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.00(dd,J＝9.1,4.2Hz,2H),2.20–1.68(m,4H)。
实施例35
化合物I2的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-甲基苯硼酸0.16g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I2为2-(2-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:69％,淡黄色固体,熔点:180-181℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.65(s,3H),2.10–1.91(m,4H)。
实施例36
化合物I3的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-甲基苯硼酸0.16g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I3为2-(3-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:74％,淡黄色固体,熔点:206-207℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.09–1.87(m,4H)。
实施例37
化合物I4的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-甲基苯硼酸0.16g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I4为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:77％,淡黄色固体,熔点:256-257℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.18–1.82(m,4H)。
实施例38
化合物I5的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-叔丁基苯硼酸0.22g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I5为2-(4-叔丁基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:78％,淡黄色固体,熔点:249-250℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.18–1.70(m,4H),1.35(s,9H)。
实施例39
化合物I6的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-氯苯硼酸0.19g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I6为2-(2-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:65％,淡黄色固体,熔点:179-180℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.37(m,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),4.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.18–1.86(m,4H)。
实施例40
化合物I7的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-氯苯硼酸0.19g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I7为2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:74％,淡黄色固体,熔点:217-218℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,J＝1.7Hz,1H),7.91(dt,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.28–1.76(m,4H)。
实施例41
化合物I8的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-氯苯硼酸0.19g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I8为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:71％,淡黄色固体,熔点:230-231℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.30–1.78(m,4H)。
实施例42
化合物I9的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-溴苯硼酸0.24g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I9为2-(2-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:60％,淡黄色固体,熔点:167-168℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.41(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.29(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.28–1.82(m,4H)。
实施例43
化合物I10的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-溴苯硼酸0.24g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I10为，2-(3-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:74％,淡黄色固体,熔点:234-235℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(t,J＝1.8Hz,1H),8.03–7.84(m,1H),7.58(ddd,J＝7.9,1.8,0.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.41–1.78(m,4H)。
实施例44
化合物I11的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-溴苯硼酸0.24g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I11为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:72％,淡黄色固体,熔点:226-227℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H),2.17–1.85(m,4H)。
实施例45
化合物I12的制备：
将实施例1得到的化合物G 2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g3mmol，2-氟苯硼酸0.17g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I12为2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:58％,淡黄色固体,熔点:248-249℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(dd,J＝13.1,6.3Hz,1H),7.31(dd,J＝11.6,7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝11.2,8.6Hz,1H),4.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.30–1.80(m,4H)。
实施例46
化合物I13的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-氟苯硼酸0.17g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I13为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:69％,淡黄色固体,熔点:255-256℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(t,J＝6.6Hz,2H),2.15–1.79(m,4H)。
实施例47
化合物I14的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-三氟甲基苯硼酸0.23g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I14为2-(2-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:59％,淡黄色固体,熔点:108-109℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.68–7.58(m,2H),4.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.38–1.83(m,4H)。
实施例48
化合物I15的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-三氟甲基苯硼酸0.23g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I15为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:57％,淡黄色固体,熔点:201-202℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),4.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.21–1.84(m,4H)。
实施例49
化合物I16的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-甲氧基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I16为2-(3-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:66％,淡黄色固体,熔点:202-203℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.39–1.80(m,4H)。
实施例50
化合物I17的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-甲氧基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I17为2-(4-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:76％,淡黄色固体,熔点:196-197℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.46–4.04(m,2H),3.87(s,3H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.06-1.93(m,4H)。
实施例51
化合物I18的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，2-氰基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I18为2-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈，产率:55％,淡黄色固体,熔点:179-180℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),4.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),1.96-2.06(m,4H)。
实施例52
化合物I19的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-氰基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I19为3-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈，产率:67％,淡黄色固体,熔点:231-232℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),2.05-1.96(m4H)。
实施例53
化合物I20的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-氰基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I20为4-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈，产率:68％,淡黄色固体,熔点:169-170℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.25–1.88(m,4H)。
实施例54
化合物I21的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，4-甲醛基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I21为4-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲醛，产率:73％,淡黄色固体,熔点:171-172℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),4.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.32–1.81(m,4H)。
实施例55
化合物I22的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-乙酰基苯硼酸0.20g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I22，2-(3-乙酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:80％,淡黄色固体,熔点:195-196℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.20(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),2.65(s,3H),2.08–1.88(m,4H)。
实施例56
化合物I23的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-硝基苯硼酸0.20g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I23为2-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:63％,淡黄色固体,熔点:261-262℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),4.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.49–1.75(m,4H)。
实施例57
化合物I24的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二甲基苯硼酸0.18g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I24为2-(3,5-二甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:70％,淡黄色固体,熔点:258-259℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,2H),7.10(s,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.6Hz,2H),2.38(s,6H),2.24–1.80(m,4H)。
实施例58
化合物I25的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二氯苯硼酸0.23g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I25为2-(3,5-二氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:72％,淡黄色固体,熔点:271-272℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(s,2H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.32–1.74(m,4H)。
实施例59
化合物I26的制备：
将实施例1得到的化合物G 2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g3mmol，3,4-二氯苯硼酸0.23g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I26为2-(3,4-二氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:77％,淡黄色固体,熔点:218-220℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.6Hz,2H),2.11–1.88(m,4H)。
实施例60
化合物I27的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二溴苯硼酸0.33g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I27为2-(3,5-二溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:79％,淡黄色固体,熔点:261-262℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,2H),7.24(s,1H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.02(t,J＝6.6Hz,2H),2.33–1.76(m,4H)。
实施例61
化合物I28的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二氟苯硼酸0.19g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I28为2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:71％,淡黄色固体,熔点:248-249℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝6.4Hz,2H),6.89(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.30–1.76(m,4H)。
实施例62
化合物I29的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,5-二甲氧基苯硼酸0.22g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I29为2-(3,5-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:58％,淡黄色固体,熔点:223-224℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝1.8Hz,2H),6.56(s,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(s,6H),3.03(t,J＝6.6Hz,2H),2.30–1.83(m,4H)。
实施例63
化合物I30的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3,4-二甲氧基苯硼酸0.22g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I30为2-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:63％,淡黄色固体,熔点:216-217℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.12–1.88(m,4H)。
实施例64
化合物I31的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，3-氯-4-氟苯硼酸0.21g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I31为2-(3-氯-4-氟-苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:57％,淡黄色固体,熔点:257-258℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),8.05–7.63(m,1H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.03(t,J＝6.6Hz,2H),2.53–1.73(m,4H)。
实施例65
化合物I32的制备：
将实施例1得到的化合物G为2-溴-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮0.28g 1mmol溶解在5mL体积比4:1甲苯:水的混合溶液中，分别加入碳酸铯0.98g 3mmol，1,1'-联苯-2-基苯硼酸0.24g 1.2mmol，四三苯基膦钯0.015g 0.01mmol，在氩气保护下，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:2的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物I32为2-(1,1'-联苯-3-基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮，产率:74％,淡黄色固体,熔点:197-198℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝15.1,7.3Hz,2H),7.38-7.29(m,6H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.93(t,J＝6.5Hz,2H),2.21–1.87(m,4H)。
实施例66
本发明所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物的抗肿瘤活性筛选：
噻唑蓝法检测细胞存活率：
实验过程：
将生长在对数生长期的细胞，吸去培养基，磷酸盐缓冲液洗一次，胰酶消化，加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中(100μl/孔)，过夜培养，加化合物(20μl/孔)，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设3复孔，CO2温度37℃培养箱内培养48小时，吸弃旧培养基，加入噻唑蓝100μl，再继续培养2h，温度37℃孵育2小时后，使用MB酶标仪测570nm处的光吸收值(OD)；
计算公式：
细胞活力百分比％＝(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)×100％；
细胞抑制率％＝1-细胞活力百分比％＝[1-(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)]×100％，用Graphpad Prism 7,经公式拟合得IC50；
样品处理：样品用二氯亚砜溶解，低温保存，二氯亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如单体化合物浓度50μM，对样品的活性进行测试，抑制率％大于50％，进一步测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 7，通常情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation，SD)表示见表1和2：
实施例67
本发明所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物的抗菌活性筛选：
融化琼脂培养基，待其温度降至46±0.5℃，加入已培养好的菌液，充分混匀，使试验菌悬液浓度为5×105cfu/mL-5×106cfu/mL，倒入培养皿中，15-20mL/皿，放置20min使其凝固。用琼脂打孔器打孔，直径为5-6mm，4-5孔/皿，均匀分布，各孔中心之间相距25mm以上，与培养皿的周缘相距15mm以上。每孔加入待测液20μL。盖好培养皿，置于37℃培养箱30-60min，使溶液完全被吸收，倒置培养16h-18h，观察结果，用游标卡尺测量抑菌环的直径并记录，每组重复3次，取平均值，结果见表1和2。
实施例68
本发明所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物的抗阿尔兹海默症中乙(丁)酰胆碱酯酶的筛选：
反应总体积为200μL：2μL样品，158μL含乙(丁)酰胆碱酯酶(终浓度0.02U/mL)的Tris-HCl缓冲溶液，酶活对照组为不含酶的Tris-HCl缓冲溶液，室温孵育10min，之后加入20μL的碘化硫代乙(丁)酰胆碱，温度37℃反应10min后，每孔加入20μL DTNB，振荡混匀，测定405nm下的吸收值；以石杉碱甲为阳性对照；抑制率(％)＝[(酶活组-酶活对照组)-(药品组-药品对照组)/(酶活组-酶活对照组)]×100％；结果见表1和2：
实施例67
本发明所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类化合物的抗乙(丁)酰胆碱酯酶的筛选：
反应总体积为200μL：2μL样品，138μL含乙酰胆碱酯酶(终浓度0.03U/mL)的Tris-HCl缓冲溶液，酶活对照组为不含酶的Tris-HCl缓冲溶液，室温孵育10min，之后加入20μL的碘化硫代乙酰胆碱，温度37℃反应10min后，每孔加入20μL 1％SDS和20μL DTNB，振荡混匀，测定405nm下的吸收值；以石杉碱甲为阳性对照；抑制率(％)＝[(酶活组-酶活对照组)-(药品组-药品对照组)/(酶活组-酶活对照组)]×100％，结果见表1和2：
表1 H1-H32类衍生物的生物活性结果
表2 I1-I32类衍生物的生物活性结果
从表中可以看出：本发明所述的64个三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物对阿尔兹海默症中的乙(丁)酰胆碱酯酶，癌细胞(Hela***细胞、HT-29人结肠癌细胞)的抑制活性，白色念珠菌C.albicans、大肠杆菌E.coli和金黄色葡萄球菌S.aureus的抗菌活性，结果显示：化合物H3-H5，H7-H8，H10-H12，H15-H16，H19-H25，H27-H28，H30-H31，I1，I3-I8，I10-I11，I13，I15-I17，I19-I23，I25-I31对阿尔兹海默症中的乙酰胆碱酯酶都有很强的抑制活性；化合物H7，H8，H10，H11，H20，H27，I11，I15，I19对阿尔兹海默症中的丁酰胆碱酯酶有抑制活性；化合物I26，I27对Hela***细胞有抑制活性；化合物I5，I11，I15，I26对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性；化合物H1，H6-H10，H15，H16，H19，H28-H31，I3，I8，I15，I16，I18-I22，I27-I30对白色念珠菌C.albicans有抑制活性；化合物I8，I15，I21对大肠杆菌E.coli和金黄色葡萄球菌S.aureus都有抑制活性。
Claims (3)
1.一种三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物，其特征在于该类衍生物的结构式为：
其中：
化合物H1为2-苯基-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H3为2-(3-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H4为2-(4-甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H5为2-(4-叔丁基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H6为2-(2-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H7为2-(3-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H8为2-(4-氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H9为2-(2-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H10为2-(3-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H11为2-(4-溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H12为2-(2-氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H15为2-(4-三氟甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H16为2-(3-三甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H19为3-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物H20为4-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物H21为4-(9-氧代-5,6,7,9-四氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲醛；
化合物H22为2-(3-乙酰基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H23为2-(3-硝基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H24为2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H25为2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；化合物H27为2-(3,5-二溴苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H28为2-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物H29为2-(3,5-二甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮化合物H30为2-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮化合物H31为2-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢吡咯[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-9(5H)-酮；
化合物I1为2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I3为2-(3-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I4为2-(4-甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I5为2-(4-叔丁基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I6为2-(2-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I7为2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I8为2-(4-氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I10为2-(3-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I11为2-(4-溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I13为2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I15为2-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；化合物I16为2-(3-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；化合物I17为2-(4-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；化合物I18为2-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物I19为3-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物I20为4-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈；
化合物I21为4-(10-氧代-6,7,8,10-四氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯甲醛；
化合物I22为2-(3-乙酰基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I23为2-(3-硝基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I25为2-(3,5-二氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I26为2-(3,4-二氯苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I27为2-(3,5-二溴苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I28为2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；
化合物I29为2-(3,5-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；化合物I30为2-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮；化合物I31为2-(3-氯-4-氟-苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶[1,2-a]噻唑并[5,4-d]嘧啶-10(6H)酮。
2.一种如权利要求1所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物中化合物H3-H5，
H7-H8，H10-H12，H15-H 16，H19-H25，H27-H28，H30-H31，I1，I3-I8，I10-I11，I13，I15-I17，I19-I23，I25-I31在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。
3.一种如权利要求1所述的三环噻唑并[5,4-d]嘧啶酮类衍生物中化合物H1，H6-H10，H15-H16，H19，H28-H31，I3，I8，I15，I16，I18-I22，I27-I30在制备抑制白色念珠菌的药物中的用途。
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